血糖值升高、并且發(fā)揮心血管事件發(fā)病預(yù)防作用、特別是對 HMG-CoA RI單獨(dú)給藥時無法預(yù)防的心血管事件發(fā)病的預(yù)防效果、血清T-Cho濃度和血清 TG降低作用等效果的手段。
[0079] 附圖簡單說明
[圖1]圖1是表示他汀、EPA對培養(yǎng)人橫紋肌肉瘤細(xì)胞糖攝取的影響的圖。
[0080] 實(shí)施發(fā)明的具體方式 以下詳細(xì)說明本發(fā)明。
[0081] 1.藥物組合物 (1)有效成分 本發(fā)明的藥物組合物含有選自二十碳五烯酸、其可藥用鹽和酯中的至少一種作為有效 成分。
[0082] 上述可藥用鹽可以列舉例如鈉鹽、鉀鹽等無機(jī)鹽，芐胺鹽、二乙基胺鹽等與有機(jī)堿 形成的鹽、以及精氨酸鹽、賴氨酸鹽等與堿性氨基酸形成的鹽。
[0083] 上述可藥用酯可以列舉例如乙酯等烷基酯、和甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯等甘 油酯。
[0084] 上述EPA優(yōu)選二十碳五烯酸乙酯（以下有時也稱為"EPA-E")、二十碳五烯酸(游離 酸）或二十碳五烯酸鈉（以下有時也稱為"EPA-Na")，更優(yōu)選EPA-E。
[0085] 上述EPA的純度沒有特別限定，以在本發(fā)明藥物組合物所含有的全部脂肪酸中的 含量計(jì)，為25質(zhì)量％以上、優(yōu)選40質(zhì)量％以上、更優(yōu)選50質(zhì)量％以上、進(jìn)一步優(yōu)選70質(zhì) 量％以上、更進(jìn)一步優(yōu)選85質(zhì)量％以上、更進(jìn)一步優(yōu)選96. 5質(zhì)量％以上、特別優(yōu)選實(shí)質(zhì)上 不含有EPA以外的其它脂肪酸的實(shí)施方式。
[0086] 上述選自二十碳五烯酸、其可藥用鹽和酯中的至少一種是EPA-E時，飽和脂肪酸 或花生四烯酸等對心血管事件不好的雜質(zhì)少，也不存在營養(yǎng)過多或維生素 A攝取過量的問 題，可以發(fā)揮所需的作用效果。另外，由于EPA-E是酯，與主要是甘油三酯化合物的魚油等 相比氧化穩(wěn)定性高，通過添加通常的抗氧化劑就能得到足夠穩(wěn)定的組合物。作為抗氧化劑， 可以含有有效量的例如選自丁羥甲苯、丁羥苯甲醚、沒食子酸丙酯、沒食子酸、可藥用的醌 和α-生育酚中的一種以上抗氧化劑。
[0087] 上述選自二十碳五烯酸、其可藥用鹽和酯中的至少一種是EPA (游離酸）時，飽和 脂肪酸或花生四烯酸等對心血管事件不好的雜質(zhì)少，也不存在營養(yǎng)過多或維生素 A攝取過 量的問題，可以發(fā)揮所需的作用效果。另外，由于EPA是游離酸，在腸道吸收時不需要用酯 酶來切斷酯鍵，特別是在空腹給藥時，吸收性有可能比EPA-E或甘油三酯化合物高。作為抗 氧化劑，可以含有有效量的例如選自丁羥甲苯、丁羥苯甲醚、沒食子酸丙酯、沒食子酸、可藥 用的醌和α-生育酚中的一種以上抗氧化劑。
[0088] 作為制劑的劑型，是以片劑、膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、口服液體制 劑、乳劑、自乳化型制劑、糖漿劑、膠狀制劑的形式給患者口服給藥，特別優(yōu)選封入膠囊例如 軟膠囊或微囊進(jìn)行口服給藥。所述EPA-E例如在日本可以使用作為動脈硬化閉塞癥或高甘 油三酯血癥的治療藥可以購得的含有高純度EPA-E (96. 5質(zhì)量％以上)的軟膠囊劑(商品名 工A r -;1/、持田制藥公司生產(chǎn))。在美國，可以使用被認(rèn)可作為重度高TG血癥治療劑的含 高純度EPA-E的軟膠囊劑(商品名Vacepa，Amarin Pharma公司生產(chǎn)）或全部脂肪酸中含 有EPA-E約46質(zhì)量％和DHA-E約38質(zhì)量％的軟膠囊劑（Lovaza、GlaxoSmithKline公司生 產(chǎn)和Omacor，Pronova公司生產(chǎn))、全部脂肪酸中含有EPA (游離酸）50~60質(zhì)量％和DHA (游離酸）15~25質(zhì)量％的軟膠囊劑（Epanova，Omthera公司生產(chǎn)）。
[0089] 本發(fā)明的藥物組合物在口服給藥時，按EPA-E計(jì)，優(yōu)選以0. 1~IOg/天、更優(yōu)選 0· 3~6g/天、進(jìn)一步優(yōu)選0· 6~4g/天、更進(jìn)一步優(yōu)選0· 9~2. 7g/天的量分1~3次給 藥，但也可以根據(jù)需要或期望將總給藥量分為1次~數(shù)次給藥。給藥時間優(yōu)選是吃飯時或 飯后，更優(yōu)選飯后不久（30分鐘以內(nèi)）。自乳化型制劑（例如參照國際公開第2010/134614 號）由于在空腹時吸收性也優(yōu)異，因此也可以在除吃飯時、飯后或飯后不久之外的時間給 藥。另外，本發(fā)明的藥物組合物還可以與食療法(例如限制一天熱量攝取、每頓規(guī)律飲食、不 偏食、攝取平衡良好的營養(yǎng)元素(碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、礦物質(zhì)、維生素、食物纖維等） 等）并用，這種情況下也可以任意調(diào)整上述一天給藥量、一天給藥次數(shù)和/或給藥時間。本 發(fā)明的藥物組合物含有EPA (游離酸）時，EPA (游離酸）的1天給藥量和給藥時間可以按照 上述含有EPA-E的藥物組合物的情形確定。
[0090] 口服給藥上述給藥量時，給藥期間優(yōu)選選在給藥他汀的期間中。例如，給藥期間為 1年以上、優(yōu)選2年以上、進(jìn)一步優(yōu)選3年以上、特別優(yōu)選5年以上，在因服用他汀導(dǎo)致的新 發(fā)糖尿病率和/或血糖值升高的危險度高的狀態(tài)持續(xù)的期間優(yōu)選持續(xù)給藥。根據(jù)情況也可 以設(shè)計(jì)1天~3個月左右、優(yōu)選1周~1個月左右的停藥期間。
[0091] 另外，給藥期間可以根據(jù)對象疾病和癥狀的程度來任意設(shè)定。例如，對象疾病是脂 質(zhì)異常癥時，只要是對脂質(zhì)異常癥相關(guān)的生化指標(biāo)或病態(tài)有改善或治療效果或抑制向代謝 綜合征或心、腦血管事件或四肢末梢潰瘍或壞疽等發(fā)展，就對給藥期間沒有特別限定。例 如，可以列舉血漿中的脂質(zhì)指標(biāo)(總膽固醇（以下計(jì)為Cho)、TG、飯后TG、低密度脂蛋白Cho、 高密度脂蛋白Cho、超低密度脂蛋白Cho、非高密度脂蛋白Cho、中密度脂蛋白Cho、超高密度 脂蛋白Cho、游尚脂肪酸、憐脂、乳糜微粒、ΑροΒ、脂蛋白（a)、殘粒樣蛋白（U A> 卜様?shù)?白）Cho、小型高密度低比重脂蛋白Cho等）的濃度改善、可以通過溫度圖儀（寸一?夕7 7 4 一）等測定的四肢末梢皮膚溫度的上升、步行距離的延長、血清肌酐磷酸激酶升高等檢查 值，或改善麻木、冷覺、疼痛、靜息痛、發(fā)癢、發(fā)紺、發(fā)紅、凍傷、肩酸、貧血、血色不良、瘙癢和 蟻?zhàn)吒械戎T多癥狀的改善，可以在監(jiān)測這些改善或治療效果的同時給藥。也可以通過其它 與脂質(zhì)異常癥或外周循環(huán)障礙相關(guān)的生化學(xué)、病理學(xué)或病態(tài)參數(shù)來監(jiān)測改善或治療效果并 給藥。在血脂濃度等生化指標(biāo)的異常值或病態(tài)的異常持續(xù)的期間優(yōu)選持續(xù)給藥。
[0092] (2)可以含有的EPA以外的脂肪酸 其它可以含有的脂肪酸(不限于游離脂肪酸，包括可藥用鹽、酯和其它衍生物，在本項(xiàng) 目中以下相同。）可以優(yōu)選列舉選自ω 3系長鏈不飽和脂肪酸、更優(yōu)選二十二碳六烯酸、 二十二碳五烯酸、和它們的可藥用鹽和酯中的至少一種(有時簡稱為"DHA"，沒有特別說 明時以下相同。）、進(jìn)一步優(yōu)選DHA、更進(jìn)一步優(yōu)選二十二碳六烯酸乙酯（以下有時也稱為 "DHA-E"。)〇
[0093] 本發(fā)明的藥物組合物含有EPA-E和DHA-E時，本發(fā)明的藥物組合物所包含的全部 脂肪酸中EPA-E和DHA-E的合計(jì)比例沒有特別限定，但優(yōu)選40質(zhì)量％以上、更優(yōu)選60質(zhì) 量％以上、進(jìn)一步優(yōu)選80質(zhì)量％以上、更進(jìn)一步優(yōu)選90質(zhì)量％以上、更進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)質(zhì)上 不含有ω3系長鏈不飽和脂肪酸以外的脂肪酸的實(shí)施方式。即，優(yōu)選全部脂肪酸中ω3系 長鏈不飽和脂肪酸的純度高，更優(yōu)選是ω 3系長鏈不飽和脂肪酸的EPA + DHA的純度高，更 優(yōu)選EPA的純度高。例如，本發(fā)明的藥物組合物含有EPA-E和DHA-E時，本發(fā)明的藥物組合 物所含有的全部脂肪酸中，EPA-E與DHA-E的含量比（EPA-E/DHA-E)沒有特別限定，但優(yōu)選 0. 8以上、更優(yōu)選I. 0以上、進(jìn)一步優(yōu)選1. 2以上。本發(fā)明的藥物組合物含有EPA (游離酸） 和DHA (游離酸）時，本發(fā)明的藥物組合物所含有的全部脂肪酸中，EPA (游離酸)和DHA (游 離酸）的合計(jì)比例和本發(fā)明的藥物組合物所含有的全部脂肪酸中EPA (游離酸）與DHA (游 離酸）的含量比（EPA/DHA)可以按照上述含有EPA-E和DHA-E的藥物組合物的情形確定。
[0094] 本發(fā)明的藥物組合物含有EPA-E和DHA-E時，對EPA-E和DHA-E的1天給藥量沒有 特別限定，EPA-E和DHA-E總計(jì)優(yōu)選為0. 3~IOg/天、更優(yōu)選為0. 5~6g/天、進(jìn)一步優(yōu)選 為1~4g/天?？梢愿鶕?jù)需要或期望將總量分成1次~數(shù)次給藥。給藥時間優(yōu)選吃飯時或 飯后，更優(yōu)選飯后不久（30分鐘以內(nèi)）。自乳化型制劑（參照例如國際公開第2010/134614 號）在空腹時吸收性也優(yōu)異，因此也可以在除吃飯時、飯后或飯后不久之外的時間給藥。另 外，本發(fā)明的藥物組合物還可以與食療法并用，這種情況下上述一天給藥量、一天給藥次數(shù) 和/或給藥時間也可以任意調(diào)整。本發(fā)明的藥物組合物含有EPA (游離酸）和DHA (游離 酸）時，EPA (游離酸）和DHA (游離酸）的1天給藥量和給藥時間可以按照上述含有EPA-E 和DHA-E的藥物組合物的情形確定。
[0095] 口服給藥上述給藥量時，給藥期間優(yōu)選選在給藥他汀的期間中。例如，給藥期間為 1年以上、優(yōu)選2年以上、進(jìn)一步優(yōu)選3年以上、特別優(yōu)選5年以上，在因服用他汀導(dǎo)致的新 發(fā)糖尿病率和/或血糖值升高的危險度高的狀態(tài)持續(xù)的期間優(yōu)選持續(xù)給藥。根據(jù)情況也可 以設(shè)計(jì)1天~3個月左右、優(yōu)選1周~1個月左右的停藥期間。
[0096] 另外，給藥期間可以根據(jù)對象疾病和癥狀的程度來任意設(shè)定。例如，對象疾病是脂 質(zhì)異常癥時，只要是對脂質(zhì)異常癥相關(guān)的生化指標(biāo)或病態(tài)有改善或治療效果或抑制向代謝 綜合征或心、腦血管事件或四肢末梢潰瘍或壞疽等發(fā)展，就對給藥期間沒有特別限定。例 如