匹多莫德治療特應(yīng)性皮炎的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及匹多莫德或其生理學(xué)上可接受的鹽治療特應(yīng)性皮炎的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis)是一種非傳染性皮膚疾病，其特征在于慢性濕 瘆皮膚和有時(shí)無(wú)法忍受的瘙癢。雖然特應(yīng)性皮炎可出現(xiàn)于任何年齡，但最常見(jiàn)于兒童和青 少年。癥狀通常在25歲之前減輕，并且不影響患者的一般健康狀況。約十分之一的嬰兒發(fā) 展成一種被稱為嬰兒濕瘆的特應(yīng)性皮炎形式。其特征在于皮膚滲出和變硬，嬰兒濕瘆最常 發(fā)生在面部和頭皮。病情通常會(huì)在孩子的第二個(gè)生日之前改善，并且醫(yī)療護(hù)理可維持檢查 的癥狀直至那個(gè)時(shí)候。當(dāng)嬰兒期之后發(fā)展特應(yīng)性皮炎時(shí)，紅腫、起泡、滲出、和結(jié)痂并不太明 顯?；颊叩寞彲冏兊酶稍?，從紅色變?yōu)樽鼗疑つw可能會(huì)增厚并成鱗狀。在深膚色個(gè)體 中，這種病況可能會(huì)導(dǎo)致膚色變亮或變暗。與這種病況相關(guān)的瘙癢通常在夜間最差。瘙癢 可以是如此強(qiáng)烈以至于患者抓撓直至他們的瘡瘍出血，有時(shí)會(huì)造成疤痕和感染。特應(yīng)性皮 炎影響約3 %的美國(guó)人口，并且約80 %具有所述病況的人也有一個(gè)或多個(gè)親屬具有相同的 或相似的病況。在女性中癥狀往往是最嚴(yán)重的。特應(yīng)性皮炎可爆發(fā)在皮膚的任何部位，并 且在手指、手掌上或者腳底板的結(jié)痂、增厚的斑塊將持續(xù)數(shù)年。過(guò)敏性反應(yīng)經(jīng)常觸發(fā)特應(yīng)性 皮炎，該病況被認(rèn)為是遺傳性過(guò)度活躍的免疫系統(tǒng)或基因缺陷引起皮膚異常失去大量水分 的結(jié)果。
[0003] 特應(yīng)性皮炎的治療包括皮質(zhì)類固醇軟膏、局部免疫抑制劑包括他克莫司或吡美莫 司和潤(rùn)膚劑。在沒(méi)有響應(yīng)其它治療的嚴(yán)重情況下，有時(shí)使用口服免疫抑制劑藥物，如環(huán)孢 素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤。然而，這些治療要求患者定期進(jìn)行血液檢查，因?yàn)樗鼈兛赡軐?duì)腎 和肝有明顯的副作用。
[0004] 匹多莫德（Pidotimod)，其化學(xué)名稱為（4R)-3-(5-氧代-L-脯氨酰基）-1，3-噻唑 烷-4-羧酸，是一種合成藥物，已知其能夠增加在動(dòng)物模型中和在人類中的免疫反應(yīng)；其首 次在IT1231723中公開(kāi)。動(dòng)物和人類樣本的體外研宄已經(jīng)表明對(duì)先天和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的 良好活性，并且已經(jīng)在體內(nèi)臨床研宄中被證實(shí)，體內(nèi)臨床研宄證明了匹多莫德減少兒童中 上呼吸道和泌尿道中的反復(fù)感染的速率的功效。在成人反復(fù)呼吸道感染中得到了相同的結(jié) 果。更重要的是，這些效果在一系列免疫缺陷中更加明顯，例如衰老、唐氏綜合征、手術(shù)和癌 癥（Riboldi 等人，Int J Immunopathol Pharmacol. 2009 ;22(2) :255-62)。由于它刺激免 疫系統(tǒng)的能力，匹多莫德被認(rèn)為惡化了那些特征為增加的免疫活性的病狀，并且在這樣的 疾病中不推薦使用匹多莫德。
[0005] 與任何預(yù)期的相反，現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，匹多莫德，除了對(duì)免疫缺陷疾病具有活 性，還可能通過(guò)減弱特應(yīng)性皮炎的典型皮膚損傷而有利于患有這種皮膚疾病的患者。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的為匹多莫德或其生理學(xué)上可接受的鹽用于治療特應(yīng)性皮炎的用途。
[0007] 對(duì)于本發(fā)明的治療，優(yōu)選局部施用匹多莫德或其生理學(xué)上可接受的鹽。
[0008] 當(dāng)局部施用時(shí)，匹多莫德或其生理學(xué)上可接受的鹽可以是半固體或液體制劑的形 式，所述制劑包含匹多莫德或其生理學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形 劑和/或佐劑；所述制劑可以是溶液劑、乳劑或混懸劑、霜?jiǎng)⒛z和軟膏的形式。
[0009] 所述半固體或液體制劑可以具有以w/w計(jì)0. 1至20 %，更優(yōu)選1 %至15%，最優(yōu) 選5%至10%的匹多莫德濃度。它們特別適合于通過(guò)直接應(yīng)用于皮膚損傷來(lái)治療特應(yīng)性皮 炎。
[0010] 可以根據(jù)常規(guī)技術(shù)制備這些藥物組合物，所述藥物組合物可以含有藥學(xué)上可接受 的賦形劑、佐劑和/或載體，并且還可以含有（聯(lián)合）一種或多種活性成分，所述活性成分 具有補(bǔ)充的或無(wú)論如何是有用的活性。
[0011] 所述可以在本發(fā)明的治療中與匹多莫德聯(lián)合使用的活性劑包括，但不限于，免疫 抑制劑、維生素 D及其類似物、維生素 A相關(guān)的化合物、皮質(zhì)類固醇類、生物制品；這樣的活 性成分可以與匹多莫德一起施用（即例如它們可以包含在匹多莫德的同一組合物中），或 者它們可以與匹多莫德分別施用或在接近的時(shí)間內(nèi)施用，它們或者通過(guò)全身（口服、靜脈 內(nèi)、肌肉內(nèi)）途徑施用或者通過(guò)局部途徑直接在皮膚或指甲病變處施用。
[0012] 免疫抑制劑的例子包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、富馬酸、他克莫司或吡 美莫司和皮質(zhì)類固醇類；維生素 D類似物的例子包括骨化三醇、鈣泊三醇和他卡西醇；維 生素 A相關(guān)化合物的例子包括類視黃醇（retinoids)、維甲酸（tretinoine)、異維甲酸 (isotretinoine)、依曲替醋（etretinate)、阿西曲?。╝citretine)、他扎羅汀、貝沙羅汀 和阿達(dá)帕林；生物制品的例子包括阿來(lái)塞普、依那西普、和單克隆抗體阿達(dá)木單抗、英夫利 昔單抗、優(yōu)特克單抗（ustekinumab)。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明制備的組合物的例子包括：用于局部應(yīng)用的霜?jiǎng)?、凝膠、軟膏、溶液劑、 乳劑和混懸劑。
[0014] 現(xiàn)在通過(guò)以下實(shí)施例將更充分地描述本發(fā)明的藥物組合物和用途。然而，應(yīng)當(dāng)注 意這些實(shí)施例是以說(shuō)明的方式給出而非限制。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 實(shí)施例1
[0016] 制備具有以下w/w%組分的水包油霜?jiǎng)?br>[0017] 1. 匹多莫德 10.00% 2. 三(羥甲基)甲基胺* 5.20% 3. 乳酸 0.20% 4. EDTA 二鈉 0.10% 5. 甘油 5.00% 6. 黃原膠 0.25% 7. 羥丙基殼聚糖 0.50% 8. 乳化劑 15.50%
[0018] 9. 中鏈甘油三酯 3.00% 10. 2-辛基十二醇 2.00% 11. 二乙二醇單乙基醚 5.00% 12. DL-α醋酸生育酚 0.50% 13. 十甲基環(huán)戊硅氧烷 3.00% 14. 防腐劑 1.00% 15. 純化水 適量至100.00%
[0019] *氨丁三醇
[0020] 制備
[0021] 在主容器中，溶解組分1、2、3、4、5于部分水中。加入黃原膠并徹底分散直至均質(zhì) 化。另外溶解組分7于部分水中，然后將其在攪拌下加入到主容器中。于70 - 75°C加熱該 相。在另一容器中合并組分8