用于治療局部晚期乳腺癌的方法
【專利說明】用于治療局部晚期乳腺癌的方法
[0001] 本發(fā)明申請主張2012年9月10日提交的美國臨時專利申請No. 61/699170的優(yōu) 先權(quán)，該專利申請的全部內(nèi)容作為參考并入本文。 1.技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本文提供了治療、預(yù)防和/或控制局部晚期乳腺癌（包括炎性乳腺癌）的方法，其 包括向患者施用一種或多種免疫調(diào)節(jié)化合物或其對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物，或其 可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、共晶體、籠形物或多晶形物。
[0003] 2.發(fā)明背景
[0004] 2. 1癌癥的病理學(xué)
[0005] 癌癥的主要特征為來自特定正常組織中的異常細(xì)胞數(shù)量上升，這些異常細(xì)胞入侵 鄰近組織，或?qū)盒约?xì)胞通過淋巴或血源傳播至局部的淋巴結(jié)和遠(yuǎn)端位點（轉(zhuǎn)移）。臨床 數(shù)據(jù)和分子生物學(xué)研宄顯示癌癥是一個多步過程，它起始于微小的癌前變化，并可能在特 定條件下發(fā)展至瘤形成。腫瘤性病變可克隆演化并發(fā)展出提高的入侵、生長、轉(zhuǎn)移和異質(zhì) 性的能力，特別是在腫瘤性細(xì)胞脫離了宿主免疫監(jiān)視的情況下。Roitt, I.，Brostoff, J. and Kale, D.，Immunology, 17. 1-17. 12 (第 3 版，Mosby, St. Louis, Mo.，1993) 〇
[0006] 癌癥種類繁多，其具體信息可見于醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。實例包括乳腺、肺、結(jié)腸、直腸、前列 腺、腦和腸的癌癥。隨著整體人群的老齡化，新型癌癥的產(chǎn)生，以及易感人群（例如，感染 AIDS的人或是過度暴露在陽光中的人）的增長，癌癥的發(fā)病率持續(xù)攀升。因此，仍非常需要 可以用于治療癌癥患者的新方法和組合物。
[0007] 許多類型的癌癥均與新血管的形成（一種稱為血管生成的過程）有關(guān)。人們已 經(jīng)闡明了幾種涉及腫瘤誘導(dǎo)血管生成的機制。其中最直接的機制是由腫瘤細(xì)胞分泌具有 血管生成性質(zhì)的細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子的實例包括酸性和堿性成纖維細(xì)胞生長因子 (a, b-FGF)、血管生成素、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)和腫瘤壞死因子a (TNF-α )。作為另外 一種選擇，腫瘤細(xì)胞可以通過蛋白酶生成以及儲存某些細(xì)胞因子（例如，b-FGF)的胞外基 質(zhì)的后續(xù)分解釋放血管生成肽。血管生成還可通過炎性細(xì)胞（特別是巨噬細(xì)胞）的募集及 其后續(xù)釋放血管生成細(xì)胞因子（例如，TNF-a，b-FGF)而被間接誘導(dǎo)。
[0008] 腫瘤的病理學(xué)
[0009] 實體瘤是異常組織塊，它可以但通常不含囊腫或液體區(qū)域。實體瘤可以是良性的 (非癌癥）或惡性的（癌癥）。不同類型的實體瘤通過形成它們的細(xì)胞類型來命名。實體 瘤的類型的實例包括（但不限于）惡性黑色素瘤、腎上腺癌、乳腺癌、腎細(xì)胞癌、胰腺癌、非 小細(xì)胞肺癌（NSCLC)和未知的原發(fā)性癌。
[0010] 另外，已經(jīng)明確確定了癌癥和改變的細(xì)胞代謝之間的聯(lián)系。參見Cairns，R. A.，等 人，Nature Rev. ,2011，11:85-95。對腫瘤細(xì)胞代謝及其相關(guān)遺傳變化的了解可以導(dǎo)致鑒 別改善的癌癥治療方法。同上。例如，已經(jīng)將通過提高的葡萄糖代謝的腫瘤細(xì)胞存活和增 殖與PIK3途徑相聯(lián)系，借此腫瘤抑制基因（如PTEN)中的突變激活腫瘤細(xì)胞代謝。同上。 AKTl (也稱為PKB)通過與PFKFB3、ENTro5、mT0R和TSC2 (也稱為馬鈴薯球蛋白）的多種相 互作用來刺激與腫瘤細(xì)胞生長有關(guān)的葡萄糖代謝。同上。
[0011] 轉(zhuǎn)錄因子HIFl和HIF2主要負(fù)責(zé)細(xì)胞對通常與腫瘤有關(guān)的低氧條件的反應(yīng)。同上。 一旦激活，HIFl促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行糖酵解的能力。同上。因此，HIFl的抑制可以減緩或逆 轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞代謝。HIFl的激活已與PI3K、腫瘤抑制蛋白質(zhì)（如VHL)、琥珀酸脫氫酶（SDH) 和延胡索酸水化酶相聯(lián)系。同上。HIFl還受多種炎癥介質(zhì)，包括多種乳腺癌細(xì)胞系中的 TNF-α的調(diào)節(jié)。Kuo, Η.-P. BBRC 2009,389,640。致癌轉(zhuǎn)錄因子MYC也與腫瘤細(xì)胞代謝，具 體地糖酵解相聯(lián)系。Cairns。MYC還通過谷氨酰胺代謝途徑促進(jìn)細(xì)胞增殖。同上。
[0012] AMP-激活的蛋白激酶（AMPK)起代謝檢查點的作用，為了增殖腫瘤細(xì)胞必須 克服該代謝檢查點。同上。已鑒別了幾種抑制腫瘤細(xì)胞中AMPK信號的突變。參見， Shackelford, D. B. &Shaw, R. J.，Nature Rev. Cancer, 2009, 9:563-575。已將 STKll 鑒別為與 AMPK 作用有關(guān)的腫瘤抑制基因。參見，Cairns, R.A.，et al. Nature Rev. ,2011，11:85-95。
[0013] 作為腫瘤抑制劑的轉(zhuǎn)錄因子p53在細(xì)胞代謝調(diào)控中還具有重要作用。同上。腫瘤 細(xì)胞中P53的喪失可以是腫瘤細(xì)胞代謝中向糖酵解途徑改變的重要原因。同上。作為化療 的另一個可能目標(biāo)的OCTl轉(zhuǎn)錄因子可以在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞代謝中與p53配合。同上。
[0014] 丙酮酸激酶M2 (PKM2)促進(jìn)細(xì)胞代謝改變，這通過支持細(xì)胞增殖賦予癌細(xì)胞代謝 優(yōu)勢。同上。例如，已發(fā)現(xiàn)表達(dá)PKM2超過PKMl的肺癌細(xì)胞具有這種優(yōu)勢。同上。臨床上， 已在多種癌癥類型中將PKM2鑒別為過表達(dá)。同上。因此，PKM2可以是腫瘤早期檢測的有 用的生物標(biāo)志物。
[0015] 具體地，在成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和急性髓細(xì)胞性白血病中，已將異檸檬酸脫氫 酶IDHl和IDH2中的突變與腫瘤發(fā)生相聯(lián)系。參見Mardis，E. R.等人，』叩1· J. Med.，2009, 361:1058-1066 ;Parsons, D. W.等人，Science, 2008, 321:1807-1812。
[0016] 隨著整體人群的老齡化，新型癌癥的產(chǎn)生，以及易感人群（例如，感染AIDS的人、 老年人或是過度暴露在陽光中的人）的增長，癌癥的發(fā)病率持續(xù)攀升。因此，仍非常需要可 以用于治療癌癥（包括乳腺癌）患者的新方法、治療和組合物。
[0017] 乳腺癌
[0018] 乳腺癌包括（但不限于）腺癌、小葉（小細(xì)胞）癌、管內(nèi)癌、髓樣乳腺癌、乳腺粘液 腺癌、乳腺小管癌、乳頭狀乳腺癌、原發(fā)癌、佩吉特病和炎性乳腺癌，它是全世界婦女最?；?的癌癥類型，占婦女所患癌癥的約23%，并且占所有婦女癌癥相關(guān)死亡的約14%。（World cancer report-2008)乳腺癌最常見的形式發(fā)生在乳腺管中，其它形式發(fā)生在小葉或其它 乳腺組織中?；诙喾N因素，不同形式的乳腺癌顯示出不同的腫瘤生長速率，并且具有不同 的存活率。
[0019] 局部晚期乳腺癌占所有確診的乳腺癌的約10%。參見Brito, L.G.O.，Clinical Science 2011,66, 1313。與大多數(shù)乳腺癌相比，這種形式的乳腺癌具有更大的轉(zhuǎn)移風(fēng)險，并 且具有較差的長期預(yù)后。盡管少見，但是局部晚期乳腺癌的轉(zhuǎn)移性變化形式，炎性乳腺癌 (IBC)具有多種獨特的治療困難。IBC是乳腺癌的侵襲性形式，由于通常不以在體檢或乳 房X線照片期間可檢測的塊狀存在，以及由于可能導(dǎo)致誤診的不明確的癥狀，因此它難以 診斷。另外，較小的患者群體與快速發(fā)展的癌癥的雙重因素可以導(dǎo)致診斷時患者已處于疾 病晚期階段。這些問題反映在乳腺癌患者的5-年相對存活率；確診為IBC的婦女的5-年 存活率為34%，相比之下其它階段的侵襲性乳腺癌患者的5-年存活率為87%。參見國 家癌癥學(xué)會炎性乳腺癌情況說明書（http://www. cancer, gov/cancertopics/factsheet/ Sites-Types/IBC)。
[0020] 局部晚期乳腺癌和炎性乳腺癌的治療通常采用多模式方法，其包括I)通過化療 以降低腫瘤的物理尺寸，然后2)通過手術(shù)除去腫瘤，然后3)放射療法。治療的化療部分 通常包括在選擇手術(shù)除去腫瘤的任何嘗試前，在幾個月內(nèi)抗腫瘤藥物的多次循環(huán)?？梢酝?過目標(biāo)療法確定治療劑的選擇，研宄表明該目標(biāo)療法導(dǎo)致對治療更好的反應(yīng)和更好的存活 率。參見 Li, B.D.等人.Oncology 2010,79,3)
[0021] 隨著一般群體年齡的增大以及易感人群（例如，未產(chǎn)婦女和肥胖婦女）數(shù)目的增 加，乳腺癌發(fā)病率持續(xù)升高，因此，仍十分需要可以用于治療局部晚期乳腺癌，包括炎性乳 腺癌患者的新方法、治療和組合物。
[0022] 因此，可以控制和/或抑制不