聚合物-nsaid綴合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明總體而言涉及聚合物-藥物綴合物（conjugate)。特別而言，本發(fā)明涉及： 聚合物-藥物綴合物，其中所述綴合的藥物為非留體抗炎藥（NSAID);將NSAID遞送至受試 者的方法；包含所述聚合物-NSAID綴合物的藥物遞送系統(tǒng)；制備所述聚合物-NSAID綴合 物的方法；以及包含所述聚合物-NSAID綴合物的醫(yī)藥裝置。
【背景技術(shù)】
[0002] 靶向且受控的藥物遞送目前是人們非常感興趣的領(lǐng)域。對于許多不同病癥的治療 而言，將藥物以位點(diǎn)特異性的方式遞送至受試者是高度期望的特征。將包含藥物的裝置植 入受試者（人類或動物）體內(nèi)可以合乎期望地改善藥物的效力和安全性。受試者體內(nèi)特定 的位點(diǎn)可能需要精細(xì)的遞送裝置，以克服有效藥物遞送的障礙。例如，對于給予裝置而言有 些位點(diǎn)的容量是有限的，需要具有高劑量負(fù)載的裝置，以確保將裝置體積保持在最小限度。 此外，在理想情況下，此類裝置應(yīng)具有在置入植入物后確保受試者不感覺到任何不適的材 料性質(zhì)。例如，在承重關(guān)節(jié)的滑膜內(nèi)給予固體植入物可能損傷關(guān)節(jié)軟骨。將藥物遞送至受 試者的一種模式包括使用聚合物來將所述藥物運(yùn)送至/保留在特定位置。
[0003] 此類聚合物/藥物遞送系統(tǒng)的實(shí)例使用聚合物和藥物的摻和物（admixture)，其 中，所述藥物共混于聚合物基質(zhì)內(nèi)部。然而，此類單純的摻和物通常導(dǎo)致對于藥物釋放的控 制拙劣，在給藥之后經(jīng)常即刻發(fā)生藥物釋放的"突釋效應(yīng)"（burst effect)。這會導(dǎo)致全部 劑量的迅速放出，以及摻和物的物理性質(zhì)隨著藥物的釋放發(fā)生顯著改變的問題。另外，此類 摻和物具有有限的劑量負(fù)載能力，導(dǎo)致產(chǎn)生無法向受試者體內(nèi)的某些位點(diǎn)進(jìn)行方便給藥的 大裝置。
[0004] 聚合物/藥物遞送系統(tǒng)的進(jìn)一步的實(shí)例基于藥物與其它單體（或所述藥物本 身）的聚合，從而作為聚合物主鏈的一部分引入所述藥物。此類系統(tǒng)由Uhlrich在US 6, 613, 807、TO 2008/128193、TO 94/04593 和 US 7, 122, 615 中描述。然而，由于藥物釋放 經(jīng)由非活性中間體進(jìn)行，因此此類"聚合化"的藥物也通常導(dǎo)致所述藥物釋放的不足。此外， 所產(chǎn)生的聚合物材料通常具有相當(dāng)差的物理性質(zhì)。
[0005] 聚合物/藥物遞送系統(tǒng)的又一實(shí)例利用與聚合物共價結(jié)合的藥物，從而形成所謂 的聚合物 -藥物綴合物（參見 Ruth Duncan Nature Reviews :Drug Discovery 2003:2， 347-360)。此類聚合物-藥物綴合物典型地由藥物共價連接至預(yù)先形成的聚合物主鏈而形 成。然而，此類共價結(jié)合體系的合成可能有問題。特別而言，空間約束和熱力學(xué)約束會影響 可共價連接的藥物的量，從而會降低對藥物釋放的控制。此外，對于對所產(chǎn)生的聚合物-藥 物綴合物材料的物理性質(zhì)進(jìn)行改進(jìn)，使其能在給藥后有助于產(chǎn)生舒適感這一點(diǎn)而言，改進(jìn) 范圍是有限的。
[0006] 非留體抗炎藥（NSAID)用于對炎癥進(jìn)行治療。對許多疾?。ɡ绻顷P(guān)節(jié)炎）而 言，NSAID的位點(diǎn)特異性遞送在克服現(xiàn)有療法的副作用限制（例如與長期口服NSAID相關(guān) 的胃腸道和心血管疾病的風(fēng)險）或效力限制（例如NSAID的局部使用）方面均是合乎期望 的（Segal，L，等，Priority Settings in Osteoarthritis，Centre for Health Economics R印ort，2004 年 11 月）〇
[0007] 因此，仍存在開發(fā)新型聚合物或藥物遞送系統(tǒng)的機(jī)會，所述遞送系統(tǒng)克服或改善 與現(xiàn)有系統(tǒng)和/或其制造方法相關(guān)的一個或多個劣勢或缺點(diǎn)，或至少為此類系統(tǒng)及其制造 方法提供有用的替代物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供了聚合物-NSAID綴合物，所述聚合物-NSAID綴合物包含生物可降解 的聚合物主鏈和經(jīng)由芳基醋基團(tuán)綴合至并懸垂（pendant)于所述聚合物主鏈的非留體抗 炎藥（NSAID)。
[0009] -方面，本發(fā)明提供了聚合物-NSAID綴合物，所述聚合物-NSAID綴合物包含生物 可降解的聚合物主鏈和綴合至所述聚合物主鏈的非留體抗炎藥（NSAID)，其中，所述綴合物 包含式（I)的酯連接部分作為其聚合物主鏈的一部分：
[0010]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種聚合物-NSAID綴合物，所述聚合物-NSAID綴合物包含生物可降解的聚合物主 鏈和經(jīng)由芳基醋綴合至并懸垂于所述聚合物主鏈的非醬體抗炎藥（NSAID)。
2. -種聚合物-NSAID綴合物，所述聚合物-NSAID綴合物包含生物可降解的聚合物主 鏈和綴合至所述聚合物主鏈的非醬體抗炎藥（NSAID)，其中，所述綴合物包含式（I)的醋連 接部分作為其聚合物主鏈的一部分：
其中： R包含任選取代的脂肪姪基或任選取代的芳基； X為鍵或連接基團(tuán)； Ar為任選取代的芳基； D為由取代鏈燒酸NSAID形成的醋的駿酸殘基；W及n為選自于0和1的整數(shù)， 條件在于，當(dāng)R包含任選取代的脂肪姪基時n為1，當(dāng)R包含任選取代的芳基時n為0或1。
3. 如權(quán)利要求2所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，R包含任選取代的脂肪姪基或任 選取代的芳基，且n為1。
4. 如權(quán)利要求2或3所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述式（I)的部分具有式 (la)的結(jié)構(gòu)；
其中： Ri包含任選取代的脂肪姪基； X為鍵或連接基團(tuán)； Ar為任選取代的芳基； D為由取代鏈燒酸NSAID形成的醋的駿酸殘基；W及n為1。
5. 如權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述Ar包含5-12個 環(huán)成員。
6. 如權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述Ar為任選取代的 C5-C12芳基。
7. 如權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述X為任選取代 的連接基團(tuán)，所述連接基團(tuán)包含選自于由如下官能團(tuán)所組成的組中的官能團(tuán) 0- ;-0C(0)-;-C(0)-;-0C(0)NH-;-NHC(0)0-;-〇CeH4〇-;-0C(0)[邸2]。-，其中n= 1- 5;-C(0)NRa-W及-NlfC做-，其中Ra為H或C1-C4烷基。
8. 如權(quán)利要求2-7中任一項(xiàng)所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述基團(tuán)-X-(Ar) n-〇-是-〇C(0) -Cs_i2芳基-〇-。
9. 如權(quán)利要求2-8中任一項(xiàng)所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，式（I)的部分為；
10. 如權(quán)利要求2-8中任一項(xiàng)所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，式（I)的部分為；
11. 如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述聚合物主鏈包 含選自于由如下聚合物所組成的組中的聚合物；聚醋聚合物、聚酸酢聚合物、聚碳酸醋聚合 物、聚酷胺聚合物、聚酷亞胺聚合物、聚氨醋聚合物、聚脈聚合物、多糖、多膚、上述聚合物的 共聚物、或上述聚合物的組合。
12. 如權(quán)利要求1或2所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述綴合物包含式（n)的 部分作為其聚合物主鏈的一部分：
其中： A和B可W相同或不同，各自表示生物可降解的聚合物主鏈，并且（i)經(jīng)由生物可降解 部分連接至式（II)中示出的-Y-R狂-(Ar)n-〇-D)-Y-部分，W及（ii)任選地，A和B的至 少一個包含親水基團(tuán)； R包含任選取代的姪或任選取代的芳基； 各自出現(xiàn)的Y為獨(dú)立選自于由如下基團(tuán)所組成的組中的基團(tuán)；-0-、-"0)-和-NR3-，其 中Ra為H或C1-C4烷基； X為鍵或連接基團(tuán)； Ar為任選取代的芳基； D為由取代鏈燒酸NSAID形成的醋的駿酸殘基；W及n為選自于0和1的整數(shù)， 條件在于，當(dāng)R包含任選取代的脂肪姪基時n為1，當(dāng)R包含任選取代的芳基時n為0或1。
13. 如權(quán)利要求12所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述式（II)的部分具有式 (He)的結(jié)構(gòu)；
14. 如權(quán)利要求12或13所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，A和B獨(dú)立地包含選自于 由如下聚合物所組成的組中的聚合物；聚氨醋、聚醋、聚（尿燒-離）、聚（醋-離）、聚（尿 燒-醋）、W及聚（醋-尿燒）。
15. 如權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述綴合物包含親 水基團(tuán)。
16. 如權(quán)利要求15所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，可通過如下方式將所述親水基 團(tuán)納入綴合物；（i)作為所述綴合物的聚合物主鏈的一部分納入；（ii)納入至懸垂基團(tuán)，所 述懸垂基團(tuán)共價連接至并懸垂于所述聚合物主鏈；或（iii)上述方式的組合。
17. 如權(quán)利要求16所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述親水基團(tuán)包含親水聚合物 或寡聚物。
18. 如權(quán)利要求17所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述親水聚合物或寡聚物可衍 生自含有活性氨基團(tuán)的一種或多種單體，其中，所述活性氨基團(tuán)選自于由如下基團(tuán)所組成 的組；哲基、胺、駿酸W及上述基