團(tuán)的組合。
19. 如權(quán)利要求18所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述含有活性氨的單體包含 至少一種選自于由如下物質(zhì)所組成的組中的物質(zhì)：聚（己二醇）、聚（乳酸-共-己醇酸） (PLGA)、聚（1，5-二氧雜環(huán)庚燒-2-酬）（PDOO)、聚（己酸甘油醋）（PGAc)、聚（哲基了酸 醋）、聚（磯酸甘油醋）、氨基酸聚合物（如聚賴氨酸、聚谷氨酸等）、氨基酸寡聚物、低分子 量二醇（例如C2-C4二醇，如己二醇、丙二醇、了二醇等）、低分子量S醇（例如甘油等）、低 分子量多元醇（例如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇等）、氨基酸（賴氨酸、谷氨酸等）、乳酸、 己醇酸、哲基酸（例如哲基了酸等）、1，5-二氧雜環(huán)庚-2-酬、己酸甘油醋、磯酸甘油醋、或 上述物質(zhì)的組合、或上述物質(zhì)的共聚物。
20. 如權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述綴合物包含多 個式（I)的基團(tuán)。
21. 如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，D為式（III)的鏈 燒酸NSAID的酸殘基；
其中： E表示任選取代的環(huán)系； J選自于由鍵或官能團(tuán)所組成的組； R4和R5各自獨(dú)立地選自于由鍵和任選取代的脂肪姪基所組成的組。
22. 如權(quán)利要求21所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，E選自于由如下基團(tuán)所組成的 組；任選取代的脂環(huán)族環(huán)系和任選取代的芳基環(huán)系。
23. 如權(quán)利要求21或22所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，E選自于由如下環(huán)系所組 成的組：任選取代的5-16元環(huán)系、任選取代的5-12元環(huán)系、任選取代的5-6元環(huán)系。
24. 如權(quán)利要求21-23中任一項(xiàng)所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述式（III)的 NSAID具有式（Ilia)的結(jié)構(gòu)；
其中： 各自出現(xiàn)的G獨(dú)立地選自于由碳原子和雜原子所組成的組； ----表示任選的鍵； R6為取代基團(tuán)； P表示取代基團(tuán)的數(shù)量，且P為0-5范圍內(nèi)的整數(shù)； m為0或1擬及 R4、R5和J如權(quán)利要求18所定義。
25. 如權(quán)利要求24所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，R4為任選取代的C1-C2姪基，J 和R3各自表示鍵。
26. 如權(quán)利要求2-20中任一項(xiàng)所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，D為鏈燒酸NSAID 的酸殘基，所述鏈燒酸NSAID選自于由如下藥物所組成的組：醋氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、 卡洛芬、雙氯芬酸、苯己氨茵酸、依托度酸、氣芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、巧氣滅酸、托 芬那酸、節(jié)達(dá)酸、苯惡洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、布替布芬、桂美辛、環(huán)氯巧酸、氯化酸、右旋布 洛芬、右酬洛芬、聯(lián)苯己酸、芬布芬、芬克洛酸、非諾洛芬、芬替酸、氣諾洛芬、氣巧辛、氣比洛 芬、布洛芬、嘲噪美辛、S苯挫酸、伊索克酸、酬洛芬、利克飛龍、氯那挫酸、洛索洛芬、羅美昔 布、甲嗦酸、莫苯挫酸、蒙普生、奧沙普秦、化拉挫酸、化洛芬、普拉洛芬、丙替嗦酸、舒林酸、 舒洛芬、唾洛芬酸、托美了、柏莫洛芬、布氯酸、伊索克酸、酬洛芬、洛索洛芬、扎托洛芬、己柳 氮、芬度柳、奧沙拉秦、希莫洛芬、美沙拉明、柳氮橫胺化晚、己酷水楊酷基水楊酸、阿氯芬 酸、阿司匹林、苯惡洛芬、5-漠代水楊酸己酸醋、辛可芬、雙醋瑞因、地匹己醋、磯柳酸、異了 芬酸、嘲噪布洛芬、氯美辛、酬咯酸、佐美酸、阿克他利、氯巧辛、鄰氨甲酯基苯氧己酸、二氣 巧柳、龍膽酸、和雙水楊酸醋。
27. 如權(quán)利要求2-26中任一項(xiàng)所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，D為鏈燒酸NSAID的 酸殘基，所述鏈燒酸NSAID選自于由如下藥物所組成的組；雙氯芬酸、酬咯酸和嘲噪美辛。
28. -種聚合物-NSAID綴合物，所述聚合物-NSAID綴合物包含生物可降解的聚合物主 鏈和綴合至所述聚合物主鏈的非醬體抗炎藥（NSAID)，其中，所述聚合物-NSAID綴合物通 過將式（IV)的NSAID-單體綴合物與包含相容的化學(xué)官能團(tuán)的至少一種單體進(jìn)行聚合而獲 得： 其中： Y哺Y2各自獨(dú)立地表示反應(yīng)性官能團(tuán)，或者Y嘴Y2共同形成可開環(huán)的環(huán)狀基團(tuán)的一 部分； R包含任選取代的脂肪姪基或任選取代的芳基； X為鍵或連接基團(tuán)； Ar為任選取代的芳基； D為由取代鏈燒酸NSAID形成的醋的駿酸殘基；W及 n為選自于0和1的整數(shù)；條件在于，當(dāng)R包含任選取代的脂肪姪基時n為1，當(dāng)R包含 任選取代的芳基時n為0或1。
29. 如權(quán)利要求28的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述式（IV)的NSAID-單體綴合物 為式（IVb);
30. 如權(quán)利要求28或29所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，Y1和Y2為獨(dú)立地選自于 由如下基團(tuán)所組成的組中的官能團(tuán)：哲基、異氯酸醋、硫醇、酸酢、駿酸、駿酸醋、駿酸酷面和 胺。
31. 如權(quán)利要求28-30中任一項(xiàng)所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，Y嘴Y2各自為哲 基。
32. 如權(quán)利要求30或31所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述單體包含選自于由如 下官能團(tuán)所組成的組中的相容的化學(xué)官能團(tuán)；多異氯酸醋、多元醇、多元酸、多元醋、多元酸 酢和多元胺。
33. 如權(quán)利要求28-32中任一項(xiàng)所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，通過使所述 NSAID-單體綴合物與包含相容的化學(xué)官能團(tuán)的至少一種單體在至少一種共聚單體的存在 下發(fā)生聚合，制備所述聚合物-NSAID綴合物。
34. 如權(quán)利要求33所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述共聚單體包含至少一個活 性氨基團(tuán)。
35. 如權(quán)利要求33或34所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述共聚單體包含選自于 由如下部分所組成的組中的聚合部分或寡聚部分：聚（己二醇）、聚（乳酸-共-己醇酸） (PLGA)、聚（1，5-二氧雜環(huán)庚燒-2-酬）（PDOO)、聚（己酸甘油醋）（PGAc)、聚（哲基了酸 醋）、聚（磯酸甘油醋）、氨基酸聚合物W及氨基酸寡聚物。
36. 如權(quán)利要求28-35中任一項(xiàng)所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，D為式（III)的鏈 燒酸NSAID的酸殘基；
其中： E表示任選取代的環(huán)系； J選自于由鍵或官能團(tuán)所組成的組； R4和R5各自獨(dú)立地選自于由鍵和任選取代的脂肪姪基所組成的組。
37. 如權(quán)利要求28-36中任一項(xiàng)所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，D為鏈燒酸NSAID 的酸殘基，所述鏈燒酸NSAID選自于由如下藥物所組成的組：雙氯芬酸、布洛芬和嘲噪美 辛。
38. 如權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)所述的水溶性聚合物-NSAID綴合物。
39. 包含如權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)所述的聚合物-NSAID綴合物的NSAID遞送系統(tǒng)。
40. 如權(quán)利要求37所述的NSAID遞送系統(tǒng)，其中，所述NSAID遞送系統(tǒng)包含親水組分。
41. 如權(quán)利要求40所述的NSAID遞送系統(tǒng)，其中，通過如下方式所組成的組中的至少一 種提供所述親水組分；（i)將親水基團(tuán)納入至所述聚合物-NSAID綴合物中；W及（ii)將至 少一種親水分子滲入所述聚合物-NSAID綴合物。
42. 如權(quán)利要求41所述的NSAID遞送系統(tǒng)，其中，所述系統(tǒng)包含滲入至所述聚合 物-NSAID綴合物的親水聚合物，所述親水聚合物選自于由如下聚合物所組成的組：聚（己 二醇）、聚（乳酸-共-己醇酸）（PLGA)、聚（1，5-二氧雜環(huán)庚燒-2-酬）（PDOO)、聚（己酸 甘油醋）（PGAc)、聚（哲基了酸醋）、聚（磯酸甘油醋）、W及氨基酸聚合物。
43. 如權(quán)利要求41所述的NSAID遞送系統(tǒng)，其中，所述系統(tǒng)包含滲入至所述聚合 物-NSAID綴合物的親水分子，所述親水分子選自于由如下分子所組成的組；低分子量二醇 (例如C2-C4二醇，如己二醇、丙二醇、T二醇等）、低分子量立醇（例如甘油等）、低分子量 多元醇（例如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇等）、氨基醇（例如己醇胺、膽堿等）、氨基酸（賴 氨酸、谷氨酸等）、乳酸、己醇酸、哲基酸（例如哲基了酸等）、1，5-二氧雜環(huán)庚-2-酬、己酸 甘油醋、磯酸甘油醋、或上述分子的組合。
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于遞送取代鏈烷酸非甾體抗炎藥(NSAID)的聚合物-藥物綴合物。本發(fā)明還涉及包含聚合物-NSAID綴合物的藥物遞送系統(tǒng)。聚合物-NSAID綴合物包含經(jīng)由酯連接綴合至生物可降解的聚合物主鏈的取代鏈烷酸非甾體抗炎藥(NSAID)。
【IPC分類】A61P29-02, A61K31-416, A61K31-5383, A61K31-4745
【公開號】CN104797257
【申請?zhí)枴緾N201380044620
【發(fā)明人】阿莎·瑪麗娜·狄索莎, 安德魯·克雷格·多諾霍, 羅素·約翰·泰特, 佛羅萊恩·漢斯·馬克西米蘭·格瑞申, 莎拉·曼·易·恩格, 阿德里安·蘇里斯提歐
【申請人】波利艾克蒂瓦有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2013年6月26日
【公告號】CA2876728A1, EP2863921A1, US20150150999, WO2014000033A1