給藥的作用時間太短，意味著即使按時服用，仍可能發(fā)生妊娠，因?yàn)樾越?后精子可在子宮頸內(nèi)存活最長達(dá)5天 4。此外，所需的激素劑量非常高，意味著如果多次服 用該制劑（能夠滿足"按需"的情況時），則激素負(fù)荷可至少導(dǎo)致使用者的月經(jīng)周期紊亂。
[0024] 因此，本發(fā)明的目的是提供"按需"避孕的方法，與性交后激素法相比，所述方法確 保更高的避孕可靠性，由婦女控制并在計(jì)劃性交前（最多提前24小時）即采取。此外，應(yīng) 通過使用僅僅降低的激素劑量來實(shí)現(xiàn)相比于用于緊急避孕的激素產(chǎn)品的情況下的更高耐 受性。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明，通過使用包含左炔諾孕酮和COX抑制劑的制劑實(shí)現(xiàn)所述目的，所述 COX抑制劑選自吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、吡羅昔康、美洛昔 康。
[0026] 本發(fā)明基于這樣的令人驚訝的發(fā)現(xiàn)：如EP 2445491A1中所公開的，性交前給予藥 物組合物可實(shí)現(xiàn)高的避孕可靠性，此外，本發(fā)明還基于活性成分的水平，更重要的是，僅在 非常短的時間后就對卵巢發(fā)生作用。這通過臨床數(shù)據(jù)如下所示。
[0027] 因此，本發(fā)明涉及女性可控"按需"避孕的方法，其中將包含左炔諾孕酮和COX抑 制劑的藥物制劑在預(yù)期性交前的0-24小時的時間段內(nèi)按需給藥，所述COX抑制劑選自吲哚 美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、美洛昔康、吡羅昔康。
[0028] 本發(fā)明還提供了包含左炔諾孕酮和COX抑制劑的藥物組合物用于"按需"激素 避孕（"按需避孕"或縮寫為CoD)的用途，所述COX抑制劑選自吲哚美辛、雙氯芬酸、 萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、吡羅昔康、美洛昔康。在具體的COX抑制劑中，優(yōu) 選吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬或吡羅昔康。特別優(yōu)選吲哚 ； 美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬或吡 4 Weinherg CR, Wilcox AJ, Biometrics 1995, 51: 405-412. 羅昔康。
[0029] 本發(fā)明還提供了用于"按需"避孕的施用方法，其中在性交前0-24小時（優(yōu) 選6-12小時）的時間段內(nèi)服用包含COX抑制劑和劑量為50-500 μ g的左炔諾孕酮（優(yōu) 選IOOIOOyg的LNG)的口服藥物組合物，然后在性交后最晚達(dá)48小時內(nèi)再服用包含 500-1500 μ g的LNG和任選的COX抑制劑的口服藥物組合物。
[0030] 此施用方法基于以下發(fā)現(xiàn)：如臨床數(shù)據(jù)所證明的，COX抑制劑在服用后立即對排 卵發(fā)生作用。相比之下，所述左炔諾孕酮基本上僅在LH(黃體生成素）峰值之前發(fā)揮作用 5 O
[0031] 通過相應(yīng)的施用方法，可在血漿中實(shí)現(xiàn)足夠長時間的足夠高的（激素）水平以阻 止不期望的妊娠。因此，如已在上文中所解釋的，精子在女性生殖道中可存活大約5天。
[0032] 因此，可通過相應(yīng)的施用方法實(shí)現(xiàn)所述制劑的甚至更好的功效。在沒有導(dǎo)致預(yù)期 性交的情況下，還可不服用包含更高激素劑量的第二種片劑來進(jìn)一步降低激素負(fù)荷。
[0033] 因此，本發(fā)明還提供了用于"按需"避孕的試劑盒，其包含2種待口服給藥的藥物 制劑，其中第一種制劑包含COX抑制劑和劑量為50-500 μ g的低劑量LNG (優(yōu)選100-200 μ g 的LNG)，第二種制劑包含劑量為500-1500 μ g (優(yōu)選500-1000 μ g)的"高劑量"LNG，其中所 述第二種制劑可任選額外同樣包含COX抑制劑。合適的COX抑制劑是吲哚美辛、雙氯芬酸、 萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、吡羅昔康、美洛昔康，優(yōu)選吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、 布洛芬和吡羅昔康。
[0034] 如果是用于按需激素避孕的單次劑量的制劑，優(yōu)選在計(jì)劃性交前0_24(優(yōu)選 6-12)小時的時間段內(nèi)使用該制劑。此外，優(yōu)選在O-Ih的時間段內(nèi)服用所述單次劑量的制 劑。
[0035] 在一個替代的實(shí)施方案中，也可以在性交后最長達(dá)2小時時服用所述單次劑量的 制劑。
[0036] "按需"制劑的施用頻率應(yīng)限于每個月經(jīng)周期六次，因?yàn)楦l繁 的施用可能會導(dǎo)致副作用增加，即特別是月經(jīng)周期紊亂。相比之下，對于 , "按需"情況發(fā)生更頻繁的使用者，例如 5 Baird DT; RBMOnline - Vol. 18 Suppl. 1. 2009 32-36. 推薦使用常規(guī)的激素類避孕藥。在這一點(diǎn)上，大量用于避孕的含激素的"丸劑"或其他含激 素的給藥形式（如陰道環(huán)（例如Nuvaring? )或激素環(huán)（例如Mirena? ))都是可用 的。
[0037] 如上文所解釋的，本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案是所述制劑以一種或兩種片劑給藥。也 可以以其他口服給藥形式給予所述制劑，例如硬膠囊、口腔分散片、泡騰片或顆粒。但是， 其他給藥形式同樣適合"按需"施用。這里提到的第一個實(shí)例是陰道環(huán)。這種環(huán)已經(jīng)是被 廣泛確定的避孕中"正常丸劑"的替代物。這里提到的第一個實(shí)例是記載于歐洲專利EP 00876815 Bl中的廣泛使用的商品Nuvaring?· Nuvaring?^吏用時間為3周，從而在 整個月經(jīng)周期為使用者提供避孕保護(hù)。然而，這種環(huán)不適于"按需"施用，因?yàn)檫@種環(huán)的釋 放動力學(xué)被設(shè)置為長期釋放。不能使用這種環(huán)來實(shí)現(xiàn)"按需"情況所需要的活性成分的迅 速短期釋放。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明，在插入后僅在短時間內(nèi)保證安全避孕的用于"按需"施用的環(huán)，也包 含激素（左炔諾孕酮），和作為其他活性成分的COX抑制劑。如在口服施用的情況中，這里 可以通過相應(yīng)的環(huán)設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)非常不同的釋放動力學(xué)，例如通過將不同的活性成分納入環(huán)的 不同隔室內(nèi)（2-相環(huán)）。本發(fā)明優(yōu)選相應(yīng)設(shè)計(jì)的2-相環(huán)。
[0039] 所述環(huán)由使用者在計(jì)劃性交前0-24小時插入，然后在性交后在陰道內(nèi)保持最多 達(dá)148小時，優(yōu)選72小時。
[0040] 通過陰道環(huán)給予活性成分相比如片劑的制劑具有這樣的優(yōu)勢：如果計(jì)劃的性交沒 有發(fā)生，所述環(huán)可由使用者取出。所述使用者的激素負(fù)荷因而進(jìn)一步減少，特別是在2-相 環(huán)的情況下，因?yàn)檫@種環(huán)在插入后的頭24小時內(nèi)主要僅釋放COX抑制劑。另一個優(yōu)勢在于 使用陰道環(huán)能夠長期實(shí)現(xiàn)更恒定的活性成分水平，同時避免如口服劑量后很快上升的非常 高峰值的血漿濃度。與通過片劑給藥相比，這總體上導(dǎo)致降低了活性成分的全身負(fù)荷，以及 因此減少了不需要的作用（"副作用"）。
[0041] 在本發(fā)明的該方法和本發(fā)明的用途中，"按需"并不意指任選。相反，為了不妊娠， 婦女必須在她能預(yù)期的不期望的妊娠的每種情況下都使用本發(fā)明的方法。
[0042] 在女性可控"按需"避孕的方法中使用的口服藥物制劑，包含（如果其為單次 劑量制劑）50-1500 μ g、優(yōu)選250-1500 μ g的左炔諾孕酮。此外，優(yōu)選左炔諾孕酮的量為 250-500 μ g〇
[0043] 合適的COX抑制劑是吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、吡 羅昔康、美洛昔康，優(yōu)選吡羅昔康、萘普生、布洛芬、雙氯芬酸和吲哚美辛。
[0044] 藥物制劑中存在的COX抑制劑的量隨著所選擇的抑制劑而變化。根據(jù)本發(fā)明，下 列劑量范圍適合于"按需"施用：
[0045] 吲咪美辛：50-400 mg/天6 雙氯芬酸：50-400 mg/天 茶普生: 500-3000 mg/天 布洛芬: 500-5000 mg/天 尼美舒利:100-500 mg/天 路洛芬： 100-500 mg/天 111 比羅昔康：10-80 mg/天 美洛昔康：5-60 mg/天
[0046] 如果用于女性可控"按需"避孕方法中的口服藥物制劑由2種片劑組成，則第一種 片劑包含除所規(guī)定劑量范圍的上述COX抑制劑之一外還包含劑量為50-500 μ g的低劑量 LNG (優(yōu)選100-200 μ g LNG)，并且第二種片劑包含劑量為500-1500 μ g的"高劑量"L