用于鞏膜的醫(yī)學(xué)治療的裝置的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明總體上涉及用于治療眼睛的鞏膜組織的物質(zhì)施用和輻射系統(tǒng)（SARS)(也 稱為"物質(zhì)施用和照射系統(tǒng)"（SAIS))。因此，本發(fā)明涉及在對患者的眼科外科手術(shù)過程中 用于物質(zhì)施用（和/或輻射）的醫(yī)療裝置。特別地，本發(fā)明涉及用于醫(yī)學(xué)治療鞏膜的裝置。
【背景技術(shù)】
[0002] 在過去的幾年中，在患有角膜（眼睛前部的外膜的半透明部分）浸漬 (maceration)疾病的患者的眼科治療中一直使用膠原交聯(lián)（通過施用核黃素和UV-A光輻 射）（Wollensak et al. ,American Journal of Ophthalmology 2003, 135:620-627)。在眼 睛的前部施用物質(zhì)和光是顯著更容易的，因?yàn)樵摬糠挚芍苯拥竭_(dá)而無需外科手術(shù)。
[0003] 用于治療進(jìn)行性近視的鞏膜的膠原交聯(lián)（鞏膜交聯(lián)）是新的并且到目前為止只 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中測試（Iseli et al·，Journal of Refractive Surgery 2008,24:752-755; Wollensak et al.,Acta Ophthalmologica Scandinavica 2005, 83:477-482)〇
[0004] 在這個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，還沒有用于眼睛的外部部分（特別是鞏膜的后部和赤道區(qū)域） 的針對治療鞏膜的病理變形的廣泛治療用的用于物質(zhì)施用或輻射的系統(tǒng)。一方面，這種用 于治療進(jìn)行性近視的這種治療方法（通過核黃素和藍(lán)色光療法的鞏膜交聯(lián)）完全是新的， 而另一方面，卻沒有對于在眼科中需要大型物質(zhì)施用-/輻射系統(tǒng)的其他疾病的治療方法。
[0005] 在發(fā)明人的實(shí)驗(yàn)研宄中，將光敏物質(zhì)（核黃素）滴入到特農(nóng)氏間隙（眼球筋膜隙， Tenon's space)中并且隨后使用設(shè)計(jì)用于牙科的光施用系統(tǒng)（Bluephase 16i, Ivoclar Vivadent GmbH, Ellwangen-Jagst, Germany)進(jìn)行福射。對于在我們的領(lǐng)域中的應(yīng)用，發(fā)明 人進(jìn)行了若干修改（如用來調(diào)節(jié)光能量的量的某些附件）。使用這種輔助系統(tǒng)不可能對特 別是鞏膜后方區(qū)域進(jìn)行廣泛且均勻的輻射。物質(zhì)必須獨(dú)立施用并交替輻射，并且在整個(gè)特 農(nóng)氏間隙會(huì)分布不均。這種系統(tǒng)完全不適合用于人眼手術(shù)，尤其是，因?yàn)槠洳荒軐⒃诮馄蕦W(xué) (人眼的大小和形狀、肌肉和神經(jīng)末梢、血管解剖等）考慮進(jìn)來。
[0006] 用于物質(zhì)施用的已知的儀器是設(shè)計(jì)用于直接局部施用在鞏膜的纖維結(jié)締組織 (鞏膜外層，特農(nóng)氏間隙下（sub-Tenon's space))上的。已知的專利描述了一種在鞏膜外 層 / 特農(nóng)氏間隙下之下物質(zhì)施用（W0 01/28473A1、US2010/0114039A、W0 03/009784A1)或 者它們打算用于在結(jié)膜上的局部施用（W0 2010/105130A2)。這些施用旨在以小規(guī)模、相當(dāng) (rather)選擇性的治療視網(wǎng)膜；即，在眼睛的最內(nèi)部分的鞏膜下（sub-scleral)組織（也 參見圖1)。因此，物質(zhì)需要首先穿透眼睛的外部組織如鞏膜和脈絡(luò)膜以達(dá)到其靶位置視網(wǎng) 膜。已知的系統(tǒng)僅對鞏膜使用外部施用以避免直接進(jìn)入眼睛在視網(wǎng)膜的表面上的手術(shù)的應(yīng) 用。這些方法仍然承擔(dān)有手術(shù)后炎癥和損傷眼睛的外膜的風(fēng)險(xiǎn)，并且也不是設(shè)計(jì)用于鞏膜 組織的治療。因此這些治療方法的治療目的是完全不同的。根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)施用和輻射 系統(tǒng)（SARS)被直接應(yīng)用于特農(nóng)氏間隙（眼和眶腔之間的空間）中的待治療的鞏膜部位（參 見圖6)。本發(fā)明要求保護(hù)的系統(tǒng)被確切地定位在治療部位的位置；即，外部鞏膜組織。相 對于（vis-0-vis)已經(jīng)建立的手術(shù)方法，我們的方法在術(shù)間和術(shù)后不涉及并發(fā)癥的任何風(fēng) 險(xiǎn)增加。
[0007] 到目前為止已經(jīng)描述的施用器用來形成或釋放藥物的儲(chǔ)藏物（cbpot) (WO 01/28473A1、US 2010/0114039A)，并且不是設(shè)計(jì)用來在手術(shù)治療期間釋放藥物/藥劑并且 之后在手術(shù)后再次被除去。
[0008] WO 03/009784A1建議將藥物儲(chǔ)藏物永久植入到特農(nóng)間隙下之內(nèi)，因此在手術(shù)結(jié)束 后不會(huì)將其除去。正如已經(jīng)提到的，所有這些施用器將視網(wǎng)膜作為主要靶組織。本申請針 對的是鞏膜的治療。所有這些施用器均不能充分地覆蓋鞏膜用于治療。所有現(xiàn)有的施用器 均應(yīng)當(dāng)被理解為局部小規(guī)模的施用器，它們對完全不同的靶組織起作用并且對不同的疾病 具有不同的治療方法。此外，所有的施用器均不能真正地調(diào)節(jié)物質(zhì)的施用/遞送。另外，所 有這些施用器均不能確保物質(zhì)的不期望的擴(kuò)散并且不能確保鄰近組織不受治療的影響。
[0009] WO 2012/058 382A2描述了一種用于將活性劑遞送至部位處的靶組織（包括體 液）的裝置。該裝置包括具有第一外表面的主體，該第一外表面包括第一區(qū)段，該第一區(qū)段 具有在主體中形成的用于保存活性劑的局部的不連續(xù)的凹陷區(qū)域。該主體包括在主體中形 成的并且相對于外表面凹陷的、溝渠形式的表面流動(dòng)特征。該表面流動(dòng)特征與第一區(qū)段和 局部凹陷區(qū)域接合并且被配置以引導(dǎo)或修改體液相對于主體的流動(dòng)，使得在體液和局部凹 陷區(qū)域之間提供流體連通。局部凹陷區(qū)域相對于溝渠的至少一部分是凹進(jìn)的。裝置也可以 是具有在規(guī)定時(shí)間內(nèi)釋放活性劑的可侵蝕構(gòu)件（erodible member)的裝置的形式。
[0010] WO 2006/058 189A2提供了一種具有用于溫度測量的熱敏電阻、用于液體交換和 施用治療方法（therapeutic modality)的沖洗/抽吸口、用于壓力測量的壓力計(jì)和用于控 制溫度、壓力和流速的外部系統(tǒng)的醫(yī)療裝置。當(dāng)施用到眼和眼眶時(shí)，這種裝置可以在低溫或 高溫（hypothermia or hyperthermia)應(yīng)用、眼內(nèi)壓（IOP)的控制以及治療方法的施用中 使用。描述了使用這種裝置來治療患有視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞、前視神經(jīng)病變、脈絡(luò)膜和視網(wǎng) 膜（包括黃斑）的病理、眼睛（包括玻璃體和眼前段）的炎癥、青光眼、眼睛的前段和/或 后段的炎癥和/或感染的患者的方法，眼睛的手術(shù)前/中/后的治療的方法，以及通過半透 膜施用治療方法的方法。
[0011] 在WO 2008/011 125A2中，描述了用于將藥物遞送至眼組織的裝置、系統(tǒng)和技術(shù)。 在至少一些實(shí)施方式中，將終端部件（例如，針或?qū)Ч艿拈_口端）植入到眼組織中并有用于 遞送一種或多種藥物。所遞送的藥物可以來自于也被植入的源或者可以由外部源（例如， 經(jīng)過孔口（port))導(dǎo)入。固體和液體藥物制劑均可以使用。眼植入物可以可選地包括將藥 物釋放到眼組織中的薄膜包衣。
[0012] US 5 725 493A公開了一種玻璃體內(nèi)（intravitreal)藥物遞送裝置和方法，包括 一個(gè)植入物裝置，通過該植入物裝置，可以僅用單個(gè)初次手術(shù)來植入裝置，即可在延長的一 段時(shí)間內(nèi)將各種有益藥品（包括藥物或其他藥物劑）導(dǎo)入到玻璃體腔內(nèi)。該裝置和方法使 用于植入所需要的手術(shù)切口最小化并且避免了未來或反復(fù)的侵入性手術(shù)或程序?？扇菀椎?導(dǎo)入另外量的初始藥物，或者根據(jù)需要可以變化或改變藥物。另外，該裝置和方法允許對遞 送到玻璃體腔內(nèi)的劑量進(jìn)行控制，并且該裝置被構(gòu)造成對遞送到腔內(nèi)的藥物進(jìn)行過濾，并 且在植入或使用過程期間避免了對眼的其他部分的損傷或干擾。
[0013] WO 02/074 196A1描述了用于以受控和持續(xù)的方式將治療劑遞送到眼睛的眼植入 裝置。示出并描述了雙模式和單模藥物遞送裝置。描述了適合于結(jié)膜下放置的植入物。還 描述了適合于玻璃體內(nèi)放置的植入物。本發(fā)明還包括與本文所呈現(xiàn)的獨(dú)特的眼植入裝置相 關(guān)聯(lián)的制造和實(shí)施技術(shù)。
[0014] 已有的現(xiàn)有技術(shù)均未描述將獨(dú)立的系統(tǒng)導(dǎo)入到同一施用系統(tǒng)中（例如，藥劑/物 質(zhì)和電磁波或施用不同的獨(dú)立藥劑），它們對于膠原交聯(lián)的方法是可能是必不可少的?，F(xiàn)有 技術(shù)均不允許控制微調(diào)的局部藥物釋放或同時(shí)定量給予（dosing)的輻射。對于在這些施 用器中，也沒有提供用于多余（superfluous)物質(zhì)/藥劑的吸入系統(tǒng)。
[0015] 到目前為止，還沒有適合于用根據(jù)本發(fā)明的新的治療方法在鞏膜上使用的施用系 統(tǒng)?，F(xiàn)有的物質(zhì)施用器被設(shè)計(jì)成在治療所靶向的組織不是鞏膜而是其下方組織（大多為眼 睛的內(nèi)部部分中的視網(wǎng)膜）的情況下用于局部施用物質(zhì)。本發(fā)明要求保護(hù)的施用器可以廣 泛地并且以受控的方式將物質(zhì)施用到鞏膜的所有部位，這到目前為止還是不可能的。
[0016] 迄今使用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的系統(tǒng)的缺點(diǎn)是在有限的空間中輻射單元的尺寸，這導(dǎo)致對 眼睛的嚴(yán)重或危險(xiǎn)的操作。使用這種輔助系統(tǒng)也不可能對鞏膜的背面部分進(jìn)行廣泛且均勻 的輻射。另外，輻射系統(tǒng)僅以某些預(yù)定的時(shí)間間隔輻射。不能夠自由地控制輻射的能量水 平。由于我們所采用的輻射器中的唯一的光功率設(shè)置為50%或100%，必須開發(fā)輔助塑料 附屬裝置，其使得能夠使用漸變的光功率水平。僅能夠通過將它們滴加到組織上來施用物 質(zhì)，這導(dǎo)致所述物質(zhì)的不均勻分布。因此，物質(zhì)也到達(dá)不應(yīng)當(dāng)進(jìn)行治療的組織區(qū)域。另外， 物質(zhì)施用器和并行系統(tǒng)（例如，光）不能同時(shí)使用。沒有特別形成的吸入系統(tǒng)（suction system)。到目前為止，還不能廣泛地治療眼睛/鞏膜的中部和后部。
[0017] 本發(fā)明分別解決了來自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的輔助系統(tǒng)以及其他系統(tǒng)和治療方法的缺點(diǎn)。這 些缺點(diǎn)是：
[0018] -鑒于治療眼睛的解剖結(jié)構(gòu)，解剖學(xué)上不適合于鞏膜的廣泛/綜合治療
[0019] -到目前為止，僅能夠進(jìn)行小面積的、隔離的且串行的治療/物質(zhì)施用（例如，通過 專門形成的針-WO 01/28473)，因此不能進(jìn)行或僅能夠通過長時(shí)間的手術(shù)來進(jìn)行鞏膜的大 面積治療（W0 01/28473、US 2010/114039)
[0020] -不能局部地或暫時(shí)地平行施用不同的物質(zhì)
[0021] -不能暫時(shí)且局部組合物質(zhì)施用和電磁輻射（例如光）；物質(zhì)施用和光之間的必要 交替導(dǎo)致手術(shù)/治療的持續(xù)時(shí)間的顯著增加
[0022] -由于物質(zhì)和光施用器必須定期交替地連接和拆卸，由此醫(yī)生要不斷重新安排一 切，使得治療變得不均勻；此外，連接和拆卸使得破壞周圍組織的危險(xiǎn)性增加
[0023] -到目前為止已知的照明元件均不能產(chǎn)生對待治療組織的均勻照明
[0024] -對于多余物質(zhì)沒有回收/吸入系統(tǒng)，不欲治療的組織經(jīng)常被影響/共治療
[0025] -直至輻射已抵達(dá)施用/治療位點(diǎn)，不能保護(hù)輻射敏感性物質(zhì)免于輻射的影響（不 存在對進(jìn)料物質(zhì)的防護(hù)）
[0026] -已知的施用系統(tǒng)不能在可視化控制（視頻