se)、泡沫劑、溶液、注射劑、混懸劑、膠質(zhì)系統(tǒng)或噴霧劑（推進(jìn)劑 或泵），在包含水性成分（如可以充當(dāng)氨基酸的溶劑的水性成分）的載體中，或在包含能夠 溶解或混入氨基酸的有機(jī)賦形劑的載體中。備選地或另外地，所述形式可以包括一種或多 種用于局部施用的藥物，并且可以進(jìn)一步包含任何另外的物質(zhì)，如膜形成劑、抗菌劑、抗氧 化劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、ster 1 ilants、增稠劑和著色劑。
[0054] 所述施用形式可以包括一種本發(fā)明的氨基酸，或者可以包含兩種以上本發(fā)明的氨 基酸。無(wú)論如何，施用形式可以進(jìn)一步包含本領(lǐng)域中教導(dǎo)的一種或多種另外的保濕劑成分， 并且可以包含其他氨基酸，如天然的吸濕性氨基酸，或不如本發(fā)明的氨基酸那樣吸濕的天 然的和非天然的氨基酸。優(yōu)選的天然存在的氨基酸是L-高絲氨酸。
[0055] 在一個(gè)方面中，優(yōu)選的是，通過優(yōu)選地以近似于在NMF中發(fā)現(xiàn)的量和/或比率使用 NMF的一種或多種氨基酸成分來模仿NMF。NMF中的氨基酸的量和比例是如上文詳細(xì)描述 的。
[0056] 進(jìn)一步優(yōu)選的是，通過優(yōu)選地以近似于在NMF中發(fā)現(xiàn)的量和/或比率包括NMF的 一種或多種非氨基酸成分來模仿NMF。這些優(yōu)選地包括一種或多種鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。 [0057] 優(yōu)選地，任意施用形式的所有成分都是藥用的。
[0058] 本發(fā)明優(yōu)選的氨基酸具有至少為1的0/C比。更優(yōu)選的比率是至少1. 5:1，并且 2:1以及高于2:1的比率是優(yōu)選的。
[0059] 下述化合物是本發(fā)明優(yōu)選的化合物：
[0060]
[0061] 應(yīng)該理解，包含本發(fā)明的氨基酸的組合物可以防護(hù)性或預(yù)防性能力施用，特別是 在寒冷的天氣，諸如冬季。
[0062] 本發(fā)明的組合物還可以用于治療或預(yù)防諸如炎性皮膚病、特應(yīng)性皮炎、濕 瘆、魚鱗癬（干性皮膚?。?、冬季干燥?。╳inter xeroses)、局部苔蘚化（localised lichenifications)和濕疼發(fā)作（eczematous episodes) 〇
[0063] 本發(fā)明的組合物可用于治療傷口，特別是局部膜，優(yōu)選是皮膚。
[0064] 應(yīng)該理解，本發(fā)明的組合物尤其可用作化妝品制劑。所述制劑可以用于增強(qiáng)皮膚 外觀（如通過使皮膚膨脹的皺紋治療）和皮膚彈性，其中氨基酸可以與例如膠原治療聯(lián)合 使用。用在指甲上，化妝品治療可以用于軟化要剪掉的指甲，或者水化指甲以有助于防止破 裂。在毛發(fā)治療中，水化可以用于增加毛發(fā)的柔度，以幫助防止分裂。
[0065] 應(yīng)該理解，本發(fā)明的氨基酸還可以用于其他得益于其皮膚增濕性質(zhì)的應(yīng)用。因此， 本發(fā)明預(yù)期本發(fā)明的氨基酸作為局部制劑中的賦形劑的用途。這可以抵消其他賦形劑（如 乙醇）的脫水作用，或者僅作為潤(rùn)膚劑，或抗脫水劑，或者能夠增強(qiáng)藥物吸收。
[0066] 提供本發(fā)明的氨基酸作為抗炎劑的用途，特別是在所述炎癥中起作用的因子是 GM-CSF的情形下。對(duì)所述用途特別優(yōu)選的氨基酸是N-羥基絲氨酸、L-高絲氨酸、N-羥基 甘氨酸以及包含它們中一種或多種的組合。
[0067] 提供本發(fā)明的氨基酸作為抗刺激劑的用途。對(duì)所述用途特別優(yōu)選的氨基酸是 N-羥基絲氨酸、L-高絲氨酸、N-羥基甘氨酸以及包含它們中一種或多種的組合。
[0068] 本發(fā)明的氨基酸可以用作或用于潤(rùn)膚劑。
[0069] 本發(fā)明的氨基酸可以用在用于治療干眼的滴眼液或其他眼用制劑中。
[0070] 本發(fā)明的氨基酸還可以用于濕潤(rùn)增厚的皮膚，以例如促使老繭去除。
[0071] 本發(fā)明的氨基酸可以用于輔助指甲和/或蹄軟化。
[0072] 本發(fā)明的氨基酸還可以與脫毛技術(shù)聯(lián)合使用。
[0073] 給定本發(fā)明的組合物的水化性質(zhì)，其還用在面膜中。
[0074] 本發(fā)明的氨基酸還可以在皮膚病癥（包括銀肩病、琉（warts)和瘊（verrucae)) 的治療中用于水化皮膚，由此允許更有效地向靶部位遞送藥物。
[0075] 應(yīng)該理解，本發(fā)明的氨基酸可以在施用隔離劑前施用于皮膚，特別是在目的是防 止皮膚脫水（如干燥）的情況下。
[0076] 通常，本發(fā)明的氨基酸用在化妝品制劑中，特別是可以引起皮膚變干的那些妝品 制劑中，以及用于增強(qiáng)皮膚健康和外觀的那些妝品制劑中，如皮膚保濕劑和抗皺霜?jiǎng)Ｗo(hù)發(fā) 產(chǎn)品，諸如護(hù)發(fā)素（hair conditioner)，也是有益的。
[0077] 下述合成途徑示例可以怎樣綴合本發(fā)明的氨基酸。除了熟練的醫(yī)師另有決定的 情況或其中綴合物較不優(yōu)選（如例如出于到角質(zhì)層中的攝取速度的原因），在本文所示的 任何應(yīng)用中，此類綴合物可以任選地作為本發(fā)明的氨基酸的附加或替代本發(fā)明的氨基酸使 用。
[0079] 現(xiàn)在將參考附圖進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明，其中：
[0080] 圖1顯示用于測(cè)量飽和溶液的RH的實(shí)驗(yàn)設(shè)置；
[0081] 圖2顯示在40% RH 24小時(shí)后同一化合物的相對(duì)于DRH(潮解相對(duì)濕度）的與水 相比的平均百分比重量增加；
[0082] 圖3顯示對(duì)于每種檢測(cè)的氨基酸，在用1. 33M氨基酸溶液處理24小時(shí)后40% RH 24小時(shí)后的平均百分比重量增加；
[0083] 圖4顯示雙氯芬酸在48小時(shí)的實(shí)驗(yàn)期間通過表皮膜的累積滲透；每個(gè)條棒（bar) 表示平均滲透+SEM，n = 5-6 ;
[0084] 圖5顯示48小時(shí)后雙氯芬酸通過表皮膜的累積滲透；每個(gè)條棒表示平均滲透 +SEM，n = 5-6 ;
[0085] 圖6顯示在48小時(shí)的實(shí)驗(yàn)期間甲硝唑通過表皮膜的累積滲透；每個(gè)條棒表示平均 滲透 +SEM，n = 5-6 ;
[0086] 圖7顯示48小時(shí)后甲硝唑通過表皮膜的累積滲透；每個(gè)條棒表示平均滲透+SEM， n = 5-6 ;
[0087] 圖8顯示在48小時(shí)的實(shí)驗(yàn)期間阿昔洛韋通過表皮膜的累積滲透；每個(gè)條棒表示平 均滲透 +SEM，n = 5-6 ;
[0088] 圖9顯示48小時(shí)后阿昔洛韋通過表皮膜的累積滲透；每個(gè)條棒表示平均滲透 +SEM，n = 5-6 ;
[0089] 圖10顯示對(duì)于每種檢測(cè)的氨基酸，在用1. 33M氨基酸溶液處理24小時(shí)后75% RH 24小時(shí)后的平均百分比重量增加；
[0090] 圖11顯示3種藥物的藥物吸收增強(qiáng)因子（enhancement factor)的圖；
[0091] 圖12顯示RHE組織在42分鐘暴露和42暴露后溫育后的生存力；每個(gè)點(diǎn)表示平均 組織生存力，誤差條表示范圍；n = 4 ;
[0092] 圖13顯示RHE組織在24小時(shí)暴露后的生存力；每個(gè)點(diǎn)表示平均組織生存力，誤差 條表示范圍；n = 3 ;
[0093] 圖 14 顯不在暴露于 10% w/v N-H-G，1 % w/v N-H-G，10% w/v L-絲氨酸和 10% w/v甘氨酸的溶液后在t = 2、6和24h的組織生存力和陽(yáng)性對(duì)照（l%w/v Triton? X-100， t = 3和7h);每個(gè)時(shí)間點(diǎn)表示平均組織生存力，并且誤差條表示范圍，n = 3 ;
[0094] 圖15顯示GM-CSF從銀肩病組織的釋放；每個(gè)點(diǎn)表示6天內(nèi)GM-CSF的平均累積釋 放，測(cè)量在2、4和6天進(jìn)行，誤差條表示范圍n = 2-3 ;并且
[0095] 圖16顯示總的GM-CSF釋放。每個(gè)條棒表示6天內(nèi)從銀肩病模型和對(duì)照RHE組織 的總的GM-CSF釋放；誤差條表示范圍，n = 2-3。
[0096] 現(xiàn)在將通過下述非限制性的實(shí)施例來舉例說明本發(fā)明。
[0097] 實(shí)施例1
[0098] 實(shí)駘
[0099] 5-Bromopental:
[0100]
[0101] 在_78 °C在氮?dú)夥障聰嚢柙跓o(wú)水DCM(lOOmL)中的5-溴戊酸乙酯 (3. 9295g, 18mmol)的溶液，向其中加入 DIBAL-H(31mL, 31mmol, 1. 7 當(dāng)量，1M，在己烷中）。 將得到的橙色溶液在_78°C在氮?dú)夥障吕^續(xù)攪拌，同時(shí)通過TLC追蹤反應(yīng)。攪拌8小時(shí)后， 加入HCl(lM，50mL)和水（100mL)猝滅反應(yīng)。從氮?dú)夥罩腥〕鰺o(wú)色混合物，并攪拌過夜以逐 漸恢復(fù)到室溫?；旌衔镉肈CM(2x50mL)萃取，用MgS0 4干燥，過濾并且真空濃縮，以提供作為 淡黃色油的粗標(biāo)題產(chǎn)物（2. 766g，80%，21mmol)，其在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下使用。Rf =0? 30 二乙醚 / 己烷（2/5)。
[0102] 屮 NMR (400MHz, CDC13) 1.76-1. 83 (2H，m，J = 12.0Hz, H-3), 1.87-1. 94 (2H，m，J =12. 0Hz, H-2) , 2. 48-2. 52 (2H, t, J = 8. 0Hz, H-4) , 3. 41-3. 44 (2H, t, J = 8. 0Hz, H-l), 9. 79 (1H, t, J = 4. 0Hz, H-5) ppm〇
[0103] 13C 匪R(400MHz, CDC13)20. 6(C-3), 31. 9(C-2), 33. 0(C-4), 42. 9(C-1), 201. 8 (C_5)ppm〇
[0104] v^JFTIR，CCCl3，KBr platesVcnT1 2938(C-H)，2725(C-H醛），1721(C = 0)，14 37(C-H)，1390(N-0)，1253, 1042, 913, 743。
[0105] (E) -7-溴庚-2-烯酸乙酯：
[0106]
[0107] 向在 DCM(lOOmL)中的粗 5-bromopental (2. 766g, 16mmol)的攬拌的懸浮液中一次 性加入（乙氧甲?；鶃喖谆┤交鶆伲?carbethoxymethylene)triphenylphosphorane) (8. 098g，23mmol，1.4當(dāng)量）。在用飽和氯化銨（50mL)猝滅之前，將混合物在室溫?cái)?拌22h。用DCM (2x 50mL)萃取所述混合物，并且用水（50mL)洗滌合并的有機(jī)提取 物。有機(jī)層用MgS04干燥，過濾，并且真空濃縮，以提供粗的黃色液體（10. 320g)。然后， 純化粗產(chǎn)物，通過在硅膠上的柱色譜，用二乙醚/己烷（1/3)洗脫，從而提供標(biāo)題產(chǎn)物 (2. 723g，72%，11. 5mmol) ;Rf= 0? 39 二乙醚 / 己烷（1/3);
[0108] Sh(400MHz，CDC13) 1. 27-. 132 (3H，t，J = 8. 0Hz H-7)，1. 55-1. 60 (2H，m，J =8. 0Hz, H-3),2. 02-1. 06 (2H, m, J = 16. 0Hz, H-2),2. 27-2. 29 (2H, t, J = 16. 0Hz, H-4),4. 16-4. 22 (2H, q, J = 32. 0Hz, H-l),4. 38-4. 42 (2H, t, J = 16. 0Hz, H-6) ppm〇
[0109] S c(400MHz, CDC13) 14. 28(C-9), 26. 52(C-3), 31. 20(C-2), 32. 02(C-4), 33. 26(C-8 )，60. 25(C-l)，121. 90(C-6)，148. 14(C-5)，166. 55(C-7)ppm。
[0110] v-x (FT IR，CCCl3，KBr plates)/cnf1 2938 (C-H)，1714 (C = 0)，1654 (C = C)，144 5, 1367(N-0)，1266, 1185, 1134(C-0)，1095, 1039, 979(C-H)，913(C-H)，848, 742。
[0111] (E) -7-硝基庚-2-烯酸乙酯：
[0112]
[0113] 在0°C攪拌在DMF(13mL)中的7-溴庚-2-烯酸乙酯（2. 6486g，11.3mmol)的溶 液，向其中一次性加入亞硝酸鈉（1. 1657g，16.9mmol，1.5當(dāng)量）。得到的溶液在0°C攪 拌，同時(shí)通過TLC追蹤反應(yīng)。8h后，TLC顯示大部分的起始材料的消耗。將反應(yīng)加入到 冰冷的水（20mL)中，并且用二乙醚（25mL)萃取。然后用鹽水（飽和的，25mL)洗滌有 機(jī)層。將有機(jī)萃取物用MgS0 4干燥，過濾并且真空濃縮，以給出黃色液體（1.9390g)。然 后，純化粗產(chǎn)物，通過在硅膠上的柱色譜，用二乙醚/己烷（1/4)洗脫，從而提供標(biāo)題產(chǎn)物 (0. 5283g, 23% ,2. 6mmol)；
[0114] Rf= 0? 29 二乙醚 / 己烷（1/4);
[0115] Sh(400MHz，CDC13)1. 27-. 131 (3H，t，J= 8.0HzH-9), 1.54-1. 62 (2H,quin,J =16. 0Hz,H-3),2. 00-2. 08 (2H,quin,J= 16. 0Hz,H-2),2. 25-2. 30 (2H,q,J =16.0Hz,H-4), 4. 16-4. 22(2H，q，J= 16.0Hz,H-8), 4. 38-4. 42 (2H，t，J= 8.0Hz，H-l)，5.83-5.85(lH，d，J= 12.0Hz，H-6)，6.88-6.95(lH，dt，J= 8.0Hz，J' = 16.0Hz)ppm〇
[0116] S c(400MHz，CDC13) 14. 28(09)，26. 52(03)，31. 20(02)，32. 02(04)，33. 26(C-8 )，60. 25(C-l)，121. 90(C-6)，148. 14(C-5)，166. 55(C-7)ppm。
[0117] v腸x (FTIR，CCCl3，KBr plates)/cnT12936 (C-H)，2865, 1716 (C=0)，1644( N02)，1445 (C-H，1415, 1388, 1288 (C = C)，1229, 1170(00)，1134, 1096, 1033, 912 (= C-H)，823, 734, 649。
[0118] (2-氯-2-氧乙基）氨基甲酸叔丁酯
[0119]
[0120] 在室溫在氮?dú)夥障聦oc-Gly(2. 833g，16. 2mmol)溶解在無(wú)水DCM(30mL)中。將該 Boc-Gly溶液轉(zhuǎn)移至在無(wú)水DMF中的草酰氯（3. 10mL，2. 2當(dāng)量，35. 6mmol)溶液中（3滴）。 將得到的溶液在室溫在氮?dú)夥障聰嚢?，同時(shí)通過TLC追蹤反應(yīng)。3. 5h后，TLC顯示起始材料 耗盡。將混合物真空濃縮以產(chǎn)生?；龋?. 4634g, 111%，18mmol)。
[0121] Rf= 0? 15 二乙醚/己烷（4/1);
[0122] 屮匪R(400MHz，CDC13) 1. 49(9H，s，H-6)，3. 69(2H，s，H-2)，5. 95(1H，br s，H-3) ppm〇
[0123]13C NMR (400MHz，CDC13) 39. 77 (C-6)，66. 77 (C-2)，106. 35 (C-5)，138. 34 (C-4)，183 ? 29 (C_l)ppm。
[0124]v(FT IR，CCC13, KBr plates)/2989(C-H)，1766(C =0)，1742(C =0)，1375, 13 14, 1264, 1189, 1158, 1009(C-N)，919, 852, 747CHT1。
[0125] (2- ((4R，5S) -4-甲基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-基）-2-氧代乙基）氨基甲酸 叔丁醋：
[0126]
[0127] 在-78°C 將 LiHMDS(2.5474g, 15mmol, 1.2 當(dāng)量）加入到在無(wú)水 THF(lOmL)中的 (4R，5S)-(+)-4-甲基-5-苯基-2-嚷唑烷酮（2. 2104g，12mmol)的冷卻的溶液中。將混合 物攪拌30分鐘，然后加入在無(wú)水THF (10mL)中的Boc-Gly-Cl (2. 4634g，1. 5當(dāng)量，18mmol)， 然后加溫至室溫。在室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，當(dāng)TLC顯示酰基氯耗盡時(shí)，加入NH4C1 (飽和的， 30mL)猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯（50mL)萃取混合物。有機(jī)層用碳酸氫鈉（飽和的，50mL)進(jìn)一 步萃取。將有機(jī)層用MgS0 4干燥，過濾，并且真空濃縮以提供深血紅色液體（2. 2964g)。將 粗產(chǎn)物在室溫放置過夜，產(chǎn)生棕色/紅色固體。向所述固體加入二乙醚/己烷（4/1)的溶 液，并且過濾，產(chǎn)生純的棕色固體的標(biāo)題產(chǎn)物（1. 2702g，32%，3. 8mmol)。
[0128] Rf= 0? 43 二乙醚 / 己烷（4/1);
[0129] Mpt = 106-111〇C .
[0130] :H NMR (400MHz, CDC13)0. 00 (9H, s, H-10), 0. 82 (3H, d, J = 6Hz,H-5),1.5 5(2H，s，H-6)，4.20(lH，quin，J = 8Hz，H-4), 4.92 (lH，br s，H