%的乳糖。
[0037] 在進一步優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包括：相對于所述藥物組合物 的重量，含量為30-60wt %的拉帕替尼或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或溶劑化鹽；相 對于所述藥物組合物的重量，含量為l_20wt %的選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚 乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及其組合的粘合劑；相對于所述藥物組合物的重 量，含量為〇.5-8wt%的選自羧基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮及其組合 的崩解劑；相對于所述藥物組合物的重量，含量為〇.〇l_3wt%的選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、 硬脂酰富馬酸鈉、山崳酸鎂、山崳酸鈣、花生酸鎂、花生酸鈣及其組合的潤滑劑；以及至少一 種填料，其包括：相對于所述藥物組合物的重量，含量為10_30wt%的微晶纖維素。
[0038] 在進一步優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包括：相對于所述藥物組合物 的重量，含量為30-60wt %的拉帕替尼或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或溶劑化鹽；相 對于所述藥物組合物的重量，含量為l_20wt %的選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚 乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及其組合的粘合劑；相對于所述藥物組合物的重 量，含量為〇.5-8wt%的選自羧基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮及其組合 的崩解劑；相對于所述藥物組合物的重量，含量為〇.〇l_3wt%的選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、 硬脂酰富馬酸鈉、山崳酸鎂、山崳酸鈣、花生酸鎂、花生酸鈣及其組合的潤滑劑；以及至少一 種填料，其包括：其量相對于所述藥物組合物的重量為10_30wt%的微晶纖維素，以及其量 相對于所述藥物組合物的重量為10_20wt%的至少一種選自甘露醇、磷酸氫鈣、乳糖和淀粉 的其他化合物。
[0039] 在進一步優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包括：相對于所述藥物組合物 的重量，含量為30-60wt %的拉帕替尼或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或溶劑化鹽；相 對于所述藥物組合物的重量，含量為l_20wt %的選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚 乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及其組合的粘合劑；相對于所述藥物組合物的重 量，含量為〇.5-8wt%的選自羧基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮及其組合 的崩解劑；相對于所述藥物組合物的重量，含量為〇.〇l_3wt%的選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、 硬脂酰富馬酸鈉、山崳酸鎂、山崳酸鈣、花生酸鎂、花生酸鈣及其組合的潤滑劑；以及至少一 種填料，其包括：其量相對于所述藥物組合物的重量為10_30wt%的微晶纖維素，以及其量 相對于所述藥物組合物的重量為10_20wt%的乳糖。
[0040] 在進一步優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包括：相對于所述藥物組合 物的重量，含量為30-60wt %的拉帕替尼或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或溶劑化鹽； 相對于所述藥物組合物的重量，含量為l_20wt%的選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖 維素及其組合的粘合劑；相對于所述藥物組合物的重量，含量為〇. 5-8wt %的選自羧基乙 酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及其組合的崩解劑；相對于所述藥物組合物的重量，含量 為0.01-3wt%的選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉、山崳酸鎂、山崳酸鈣、花生酸 鎂、花生酸鈣及其組合的潤滑劑；以及填料，其包括：其量相對于所述藥物組合物的重量為 10-30wt%的微晶纖維素，以及其量相對于所述藥物組合物的重量為10-20wt%的乳糖。
[0041] 在進一步優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包括：相對于所述藥物組合物 的重量，含量為40-60wt %的拉帕替尼二甲苯磺酸鹽一水合物；相對于所述藥物組合物的 重量，含量為5-lOwt%的選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素及其組合的粘合劑；相 對于所述藥物組合物的重量，含量為4-6wt %的選自羧基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 及其組合的崩解劑；相對于所述藥物組合物的重量，含量為0. 5-2wt%的選自硬脂酸鎂、硬 脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉、山崳酸鎂、山崳酸鈣、花生酸鎂、花生酸鈣及其組合的潤滑劑；填 料，其包括：其量相對于所述藥物組合物的重量為10_30wt%的微晶纖維素，以及其量相對 于所述藥物組合物的重量為10_20wt%的乳糖。
[0042] 本發(fā)明的藥物組合物可以進一步包括助流劑，例如膠態(tài)二氧化硅。
[0043] 本發(fā)明的藥物組合物可以進一步包括著色劑，例如氧化鐵。
[0044] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選為片劑或包衣片劑。更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物 組合物是包衣片劑。
[0045] 包衣例如可以包括：纖維素，比如羥丙基甲基纖維素；聚乙二醇，比如 PEG_400(Macrogol 400);脫水山梨糖醇脂肪酸醋，比如吐溫_80(Polysorbate 80);和/ 或二氧化鈦。可選擇地，包衣可以包括著色劑，例如氧化鐵或鋁色淀（例如日落黃鋁色淀 EllO)。可以使用市售的包衣組合物，例如歐巴代（Opadry)包衣組合物（比如Opadry? YS-1-13065-A)〇
[0046] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以通過包括濕法制粒步驟的方法來制備。濕法制粒的 例子包括在搖擺式制粒機中濕法制粒、高剪切濕法制粒以及流化床制粒。優(yōu)選高剪切濕法 制粒。
[0047] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以通過包括以下步驟的方法來制造：
[0048] (a)使用所述粘合劑的水溶液作為制粒液體，將包括拉帕替尼或其藥學上可接受 的鹽或溶劑化物或溶劑化鹽、填料和可選擇的崩解劑的混合物制粒；
[0049] (b)將步驟（a)中得到的顆粒干燥；
[0050] (C)將干燥的顆粒與所述潤滑劑和可選擇的崩解劑混合，
[0051] 條件是在步驟（a)和/或步驟（c)中加入所述崩解劑。
[0052] 如果根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是片劑或包衣片劑，該方法可以包括將步驟（C)中 得到的混合物壓縮成片劑的附加步驟。
[0053] 優(yōu)選地，在上述步驟（b)中，將顆粒干燥至含水量不大于3wt%，更優(yōu)選為 0. 5-3wt%。含水量可以依照歐洲藥典7. 0 (Ph. Eur. 7. 0)中所述通過測量干燥失重來測定 (以Ig顆粒在烘箱中105°C條件下干燥3小時來測定）。
[0054] 優(yōu)選的制備根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的方法包括以下步驟：
[0055] 將拉帕替尼或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或溶劑化鹽、填料和部分崩解劑 (可選的全部崩解劑是之前通過Frewitt LOmm篩篩分的）的干燥混料裝入濕法制粒機例 如Glatt VG 25制粒機中。將粘合劑溶解在適量的純凈水中，然后在持續(xù)攪拌下加入到所述 干燥混料中。濕法制粒優(yōu)選在20-30°C的溫度下進行。然后將濕顆粒在流化床干燥機例如 Glatt GPCG 3/5干燥機中干燥，干燥溫度優(yōu)選為30-40°C。將顆粒篩分，例如通過Frewitt 1. Omm篩篩分，并與剩余部分的崩解劑在管式混合器中以25rpm混合5-10min。所述潤滑 劑優(yōu)選在通過0. 5_篩篩分之后加入至生成的混料中，并將最終的混料在管式混合器中以 25rpm混合1-5分鐘。將最終的混料例如在Kilian RTS 24壓片機中壓縮成片劑?？蛇x擇 地，使用合適的薄膜包衣制劑例如Opadry? YS-1-13065-A，在如Glatt Mini包衣機（0. 81 drum)中對片劑進行包衣。
[0056] 另一優(yōu)選的制備根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的方法包括以下步驟：
[0057] 將拉帕替尼或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或溶劑化鹽、填料和部分崩解劑 (可選的全部崩解劑是之前通過Frewitt LOmm篩篩分的）的干燥混料裝入流化床制粒機 例如Glatt GPCG 3/5制粒機中。將粘合劑溶解在適量的純凈水中。啟動流化床制粒機，并 將粘合劑溶液優(yōu)選在20-30°C的溫度下噴灑到所述干燥混料的頂部（例如，通過1.0 mm噴 嘴）。然后將濕顆粒在流化床制粒機中優(yōu)選在30-40°C的溫度下干燥。將顆粒篩分，例如 通過FrewittI.Omm篩篩分，并與剩余部分的崩解劑（可選的崩解劑是之前通過Frewitt I.Omm篩篩分的）在管式混合器中以25rpm混合5-10min。所述潤滑劑優(yōu)選在通過0? 5mm篩 篩分之后加入至所生成的混料中，并且將最終的混料在管式混合器中以25rpm混合1-5分 鐘。將最終的混料例如在KilianRTS24壓片機中壓縮成片劑。可選擇地，使用合適的薄 膜包衣制劑例如〇padry?YS-l-13065-A，在如GlattMini包衣機（0. 81drum)