防粘連的水凝膠膜的制作方法
【專利說明】防粘連的水凝膠膜
[0001]本發(fā)明的實施方案在由美國國家科學(xué)基金會(Nat1nal Science Foundat1n,NSF)資助的資助號DMR-0805298下，由美國政府支持進行。政府享有在本發(fā)明中的一定權(quán)利。
[0002]本發(fā)明實施方案的領(lǐng)域
本發(fā)明的實施方案主要涉及醫(yī)療裝置領(lǐng)域，并且更具體而言涉及抑制、減少且預(yù)防結(jié)瘢(scarring)的裝置。本發(fā)明的實施方案包括生物可吸收的膜，其可以插入體內(nèi)，在組織和器官之間，以阻止不希望的瘢痕組織附著。
[0003]背景
瘢痕組織附著，也稱為粘連(adhes1ns)，是外科手術(shù)的常見并發(fā)癥。在外科手術(shù)期間，機體的組織和器官可能有意或不注意地受到損傷。這些損傷促使導(dǎo)致結(jié)瘢的傷口愈合應(yīng)口 ο
[0004]當在應(yīng)保持獨立的鄰近組織和器官之間產(chǎn)生瘢痕組織附著時，結(jié)瘢是有問題的。粘連能夠在任何解剖位置中形成，包括在眼、腱、心臟、脊髓、外周神經(jīng)、竇周圍，以及在腹腔和盆腔的器官之間。例如，在腹腔內(nèi)的腸切除可以導(dǎo)致在腸和腹壁之間的瘢痕組織附著。這些附著可以對于患者產(chǎn)生疼痛和不適，損害受累器官的功能，并且妨礙相同解剖區(qū)域中的后續(xù)手術(shù)。
[0005]防粘連屏障是由外科醫(yī)生用于抑制、降低或阻止瘢痕組織附著的醫(yī)療裝置。這些裝置作為膜、凝膠和溶液商購可得。在外科手術(shù)期間，外科醫(yī)生可以選擇在受損組織和器官之間插入防粘連屏障。此類裝置通過在傷口愈合的關(guān)鍵期過程中物理上分開受損器官而起作用，在所述關(guān)鍵期過程中患者發(fā)生粘連的風險是最高的。在所述關(guān)鍵期過去后，裝置被機體再吸收。一般地，膜屏障優(yōu)于被機體太快再吸收的凝膠和溶液。然而，即使是最成功的膜也僅是部分有效的，且可能受到脆性和再吸收性差的不利影響。
[0006]附圖簡沐
本發(fā)明的實施方案的特點和優(yōu)點由所附權(quán)利要求書、下述一個或多個示例實施方案的詳述和相應(yīng)的附圖將變得顯而易見，在所述圖中:
圖1包括在本發(fā)明的一個實施方案中的水凝膠的照片。
[0007]圖2包括關(guān)于在本發(fā)明的一個實施方案中的水凝膠膨脹的圖表。
[0008]圖3包括圖解說明本發(fā)明的實施方案的粘膜粘附性的一系列照片。
[0009]圖4示出在本發(fā)明的一個實施方案中的雙層水凝膠。
[0010]圖5包括用于制備本發(fā)明的實施方案中的雙層水凝膠的過程。
[0011]圖6包括在本發(fā)明的一個實施方案中的方法600。
[0012]詳沭
在下述詳述中，闡述了眾多具體細節(jié)，但可以實施本發(fā)明的實施方案而無需這些具體細節(jié)。未詳細顯示眾所周知的線路、結(jié)構(gòu)和技術(shù)，以避免模糊本說明書的理解?！耙粋€實施方案”、“多個實施方案”等指示如此描述的一個或多個實施方案可以包括特定特點、結(jié)構(gòu)或特征，但每一個實施方案不一定包括所述特定特點、結(jié)構(gòu)或特征。一些實施方案可以具有一些、全部或不具有對于其他實施方案描述的特點?！暗谝弧薄ⅰ暗诙?、“第三”等描述共同對象，并且指示被提及的相似對象的不同情況。此類形容詞不暗示如此描述的對象在時間上、空間上、排序上或任何其他方式必須處于給定順序?！敖佑|的”可以指示元件彼此處于直接的物理或電接觸，并且“偶聯(lián)的”可以指示元件彼此協(xié)同合作或相互作用，但它們可以處于或不處于直接的物理或電接觸中。
[0013]臨床醫(yī)生尋求具有改善的處理特性和更大功效的防粘連膜。如下所述，本發(fā)明的多個實施方案提供了水合、可再吸收和有效的膜。
[0014]一個實施方案包括一種膜，其包含兩種多糖:海藻酸鹽和透明質(zhì)酸鹽。一個實施方案可以包括一種膜，其僅包含海藻酸鹽和透明質(zhì)酸鹽并且?guī)缀鯖]有別的成分。在膜內(nèi)的每種聚合物的比例可以隨著不同的實施方式而改變。例如，在一個實施方案中，海藻酸鹽組分可以構(gòu)成高達95%，且不小于10%的干質(zhì)量(而透明質(zhì)酸鹽構(gòu)成薄膜的剩余部分)。在另一個實施方案中，膜包含按干重計不超過75%且不小于50%的海藻酸鹽(而透明質(zhì)酸鹽構(gòu)成薄膜的剩余部分)。在一個實施方案中，膜包含60% - 70%之間的海藻酸鹽(而透明質(zhì)酸鹽構(gòu)成薄膜的剩余部分)。
[0015]在一個實施方案中，海藻酸鹽組分可以是甘露糖醛酸鹽(M)單元和古洛糖醛酸鹽(G)化學(xué)單元的共聚物。海藻酸鹽主鏈可以由以重復(fù)塊和交替塊排列的這兩個單元組成(例如MMMMMM、GGGGGG和MGMGMG模式)。具體海藻酸鹽中的M和G單元的比例取決于，例如在一些實施方案中收獲海藻酸鹽的植物來源。海藻酸鹽可以在于M和G單元的比例表征。在一個實施方案中，海藻酸鹽組分可以是任何類型的海藻酸鹽，包括具有高比例的M單元的海藻酸鹽(即高M海藻酸鹽)，具有高比例的G單元的海藻酸鹽(即高G海藻酸鹽)，以及高M和高G海藻酸鹽的摻和物。在一個實施方案中，“高比例”的單元占超過50%，但在其他實施方案中，所述值可以是60%、70%、80%、90%或更高。
[0016]海藻酸鹽可以以多種鹽形式獲得。堿金屬(例如鈉和鉀)和鎂的海藻酸鹽是水溶性的。堿土金屬(例如鈣、鍶、鋇)的海藻酸鹽是水不溶性的。海藻酸鹽可以與過渡金屬(例如鐵和銅)形成不溶性鹽。海藻酸鹽的水不溶性可能是由于通過海藻酸鹽主鏈中的G單元的多價陽離子的離子交聯(lián)。在一個實施方案中，水溶性海藻酸鹽用于制備用于薄膜鑄塑(film casting)的溶液。在鑄塑后，海藻酸鹽通過離子交換而轉(zhuǎn)換為不溶性鹽形式，以獲得最終的膜。在一個實施方案中，海藻酸鈉用于薄膜鑄塑，并且隨后在已獲得膜后轉(zhuǎn)換為海藻酸鈣。鈣，在機體各處發(fā)現(xiàn)的元素，可以充當交聯(lián)劑，并且從生物相容性觀點看來，是合適的選項。
[0017]透明質(zhì)酸鹽是N-乙酰葡糖胺和葡糖醛酸化學(xué)單元的交替多糖。在多個實施方案中，s所述聚合物可以得自動物和細菌來源兩者且以多種分子量獲得?？梢垣@得酸形式，透明質(zhì)酸(HA)，但其具有有限的水溶性。用于研宄和臨床用途的透明質(zhì)酸鹽原料主要是鹽，特別是鈉鹽。在一個實施方案中，由于例如其商業(yè)可用性，使用透明質(zhì)酸鈉鹽用于膜制備。其他鹽也可以獲得，但與海藻酸鹽不同，這些鹽是水溶性的。
[0018]透明質(zhì)酸鹽在機體的結(jié)締組織各處發(fā)現(xiàn)，特別是在皮膚、軟骨和眼的玻璃體液中。它是非常大的大分子，其可以達到高達幾百萬的分子量。它能夠與專門的蛋白質(zhì)結(jié)合，以形成大分子復(fù)合物，其是組織發(fā)育和傷口愈合的結(jié)構(gòu)框架。由于羧基官能團的大量存在，透明質(zhì)酸鹽的主鏈是高度帶負電的。由于高分子量和高電荷密度的組合，透明質(zhì)酸鹽在機體中是獨特的。這些特性可以使得透明質(zhì)酸鹽能夠與很多水分子結(jié)合，從而幫助組織維持水合和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。
[0019]透明質(zhì)酸鹽是生物相容性的。透明質(zhì)酸鹽在機體組織各處是幾乎遍在的；因此，免疫系統(tǒng)不將其識別為外源的。另外，透明質(zhì)酸鹽與傷口愈合且特別是無瘢痕的傷口愈合和胎兒組織發(fā)育強烈相關(guān)。
[0020]HA可以是交聯(lián)的。甲基丙烯酸酯基團與可用的羧酸基團結(jié)合，并且這些基團隨后經(jīng)由光固化而結(jié)合在一起。然而，單獨的光交聯(lián)HA制成的薄膜可能并不結(jié)實，可以很容易地撕裂，并且可能難以處理。為了獲得具有更多結(jié)構(gòu)和強度的薄膜，一個實施方案添加海藻酸鹽。鈣用作交聯(lián)劑，因為它是生物相容性的，并且機體具有用于調(diào)節(jié)鈣水平的系統(tǒng)。
[0021]更具體而言，一個實施方案包括一種膜，其包含透明質(zhì)酸鹽和海藻酸鹽兩者。除這些聚合物之外，所述膜還可以含有顯著比例的水，并且可以分類為水凝膠。水凝膠是當暴露于過量水時膨脹的材料。在分子水平，水凝膠由分散在水性介質(zhì)內(nèi)的聚合物鏈的網(wǎng)絡(luò)組成。一個實施方案的水凝膠膜的特點在于將單個聚合物鏈栓系在一起的交聯(lián)。這些交聯(lián)允許水凝膠在水中膨脹，但阻止其完全溶解。水凝膠趨向于是生物相容性的，因為水自身是生物相容性的。水凝膠因此對于臨床應(yīng)用是有吸引力的，在所述臨床應(yīng)用中，材料將與活組織緊密接觸。
[0022]在一個實施方案中，由于其在鈣的存在下產(chǎn)生交聯(lián)凝膠的能力，海藻酸鹽形成膜的框架。這個交聯(lián)框架對膜提供了機械穩(wěn)定性和形狀。透明質(zhì)酸鹽組分被俘獲在海藻酸鹽凝膠內(nèi)，并且它的釋放受到其與海藻酸鹽凝膠的孔相比較的大尺寸限制。透明質(zhì)酸鹽比海藻酸鹽更親水，并且因此具有更大比例的透明質(zhì)酸鹽的水凝膠組合物顯示出更大的水膨脹。當透明質(zhì)酸鹽與海藻酸鹽的比例低時，透明質(zhì)酸鹽組分完全或部分被俘獲在交聯(lián)的海藻酸鹽基質(zhì)內(nèi)，并且浸出是有限的；但當透明質(zhì)酸鹽與海藻酸鹽的比例高時，交聯(lián)的海藻酸鹽可能無法保留可浸出的透明質(zhì)酸鹽組分。透明質(zhì)酸鹽組分可以通過在水中清洗膜而浸出，透明質(zhì)酸鹽對于水具有強親和力。當透明質(zhì)酸鹽浸出時，它在膜內(nèi)留下空孔，這提供了水擴散的互聯(lián)途徑。通過改變孔，并且因此改變膜的含水量，膜的物理特性例如柔性和彈性也被改變。在制造期間透明質(zhì)酸鹽從膜中浸出可以用作有利地修改膜的物理特性的手段。透明質(zhì)酸鹽的浸出還可以在體內(nèi)作為將透明質(zhì)酸鹽遞送至傷口部位的手段而發(fā)生，以利用透明質(zhì)酸鹽的促再生的傷口愈合特性。
[0023]圖2顯示了作為組成的函數(shù)的海藻酸鹽/透明質(zhì)酸鹽膜的水膨脹比。膜是親水的且吸收水。增加膜內(nèi)的透明質(zhì)酸鹽比例致使其更親水，并且增加其水膨脹能力。
[0024]在一個實施方案中，膜通過溶液鑄塑進行制備。這要求在水性混合物中溶解水溶性鹽形式的海藻酸鹽和透明質(zhì)酸鹽。隨后，可以將一定體積的溶液分配到模子內(nèi)。合適的模子可以具有任何形狀或尺寸?？梢允顾畯娜芤赫舭l(fā)，以獲得干燥薄膜，其可以通過在鈣鹽的水溶液中浸泡進行交聯(lián)。交聯(lián)產(chǎn)生在水中膨脹但不溶解的水凝膠膜。用于獲得鑄塑薄膜的相似技術(shù)例如旋轉(zhuǎn)鑄塑、使用鑄刀的刮涂、擠壓等可以產(chǎn)生薄膜而無需水蒸發(fā)步驟。這些薄膜可以與鈣交聯(lián)而無需干燥。
[0025]刮刀是用于制備具有限定厚度的濕薄膜的工具。為了使用刮刀，在一個實施方案中，將一定體積的海藻酸鹽/透明質(zhì)酸鹽溶液分配到基底上。隨后在溶液上拉動刮刀，以使其鋪展成限定厚度的平坦薄膜。刮刀去除過量溶液，從而產(chǎn)生涂覆基底的具有預(yù)定厚度的濕薄膜。
[0026]組織錨
現(xiàn)在更具體而言轉(zhuǎn)向討論關(guān)于液體組織銷和多價螯合溶液(sequestering solut1n)的實施方案。下文描述的組織錨的實施方案可以與上文討論的實施方案一起使用，或可以獨立于那些實施方案而使用。
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