一種治療消化系統(tǒng)疾病的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療消化系統(tǒng)疾病的藥物蘭索拉唑組合物凍 干粉針劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 蘭索拉唑于1991年12月由日本武田公司開發(fā)的具有抗酸作用的苯并咪唑類衍 生物，它作用于胃壁細胞的H+-K+-ATP酶，使壁細胞的H+不能轉(zhuǎn)運到胃中去，以致胃液中 胃酸量大為減少，用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍和反流性食管炎，并用來根除幽門螺旋桿 菌。
[0003] 蘭索拉唑是新型質(zhì)子栗抑制劑，是奧美拉唑的升級換代產(chǎn)品，蘭索拉唑因在吡啶 環(huán)4位側(cè)鏈導入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度較奧美拉唑提高30%以上， 親脂性也強于奧美拉唑，因此本品在酸性條件下可迅速地透過壁細胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛?磺酰衍生物而發(fā)揮藥效，對HP的抑菌活性提高為奧美拉唑的四倍。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)中公開了蘭索拉唑的很多晶型，如CN1355798A中公開了蘭索拉唑的無 水晶型（I型）及蘭索拉唑的1.5水晶型（II型）。US2009/0018339A1中描述了蘭索拉唑A 晶型及B晶型，事實上，B晶型是不穩(wěn)定的，為亞穩(wěn)態(tài)晶型，在一定條件下會經(jīng)歷固-固相轉(zhuǎn) 變，形成A晶型。
[0005] CN102558154A公開了一種蘭索拉唑結(jié)晶化合物，以2 Θ ±0. 2°衍射角表示的 X 射線粉末衍射圖譜在 5.8°、7.5。、9.1。、11.8°、12.1。、12.8°、13.3。、15.6°、 16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和 3L5° 處顯示出特征衍射峰。
[0006] CN102180866A公開了蘭索拉唑的M晶型和N晶型，其中M晶型的X射線粉末衍射 在衍射角度 2 Θ 為：6· 519、9· 373、9· 989、10. 548、13. 123、14. 298、14. 914、15. 642、18. 104、 18. 720、19. 672、20. 231、24. 205、25. 492、27. 899時具有特征峰；N晶型的X射線粉末衍射 在衍射角度 2 Θ 為：5· 438、7· 062、8· 230、9· 216、11· 022、11· 789、12· 610、13· 541、20· 603、 21.862、26. 242時具有特征峰。
[0007] CN1681802A公開了蘭索拉唑的三種固體晶型，分別命名為D、E和F型，同時也公 開了蘭索拉唑的這些固體晶型的制備方法。
[0008] CN103664889A也公開了一種蘭索拉唑晶型化合物。
[0009] 蘭索拉唑具有一個手性中心硫原子，因此具有兩個光學異構(gòu)體。研究表明（R)-構(gòu) 型的蘭索拉唑藥效明顯優(yōu)于蘭索拉唑消旋體，且光學活性的蘭索拉唑毒副作用比消旋體要 低。
[0010] 然而，根據(jù)蘭索拉唑的化學結(jié)構(gòu)特點，蘭索拉唑在生產(chǎn)、存放過程中易產(chǎn)生如下雜 質(zhì)A、雜質(zhì)B和雜質(zhì)E，這些微量雜質(zhì)會影響藥物質(zhì)量。雖然上述蘭索拉唑的某些晶型在一 定程度上改善了其吸濕性、溶解性或穩(wěn)定性，但是本發(fā)明人在對上述某些晶型的雜質(zhì)進行 考察后其結(jié)果并不理想。
[0011] 本發(fā)明人從蘭索拉唑固體化學物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗制備出了 一種新的蘭索拉唑化合物晶體。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療消化系統(tǒng)疾病的藥物蘭索拉唑組合物凍干 粉針劑。
[0014] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種治療消化系統(tǒng)疾病的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑，包括蘭索拉唑和賦形劑， 所述的蘭索拉唑為晶體，使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0015] 作為優(yōu)選，以重量份計，所述組合物由1重量份的蘭索拉唑、6-8重量份的賦形劑 組成。
[0016] 作為優(yōu)選，以重量份計，所述組合物由1重量份的蘭索拉唑、7重量份的賦形劑組 成。
[0017] 作為優(yōu)選，所述的組合物的制備方法包括以下步驟： 取本發(fā)明蘭索拉唑化合物，用注射用水攪拌溶解，加入處方量的賦形劑，調(diào)節(jié)PH值，然 后攪拌至PH不變后，補加注射用水至溶液體積為蘭索拉唑重量的120倍，然后用活性炭粗 濾，依次經(jīng)1. 〇 μ m，0. 45 μ m，0. 22 μ m的微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定pH及含量合 格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至_45°C的凍干箱中，低溫冷凍干燥，壓塞出箱，乳蓋。
[0018] 作為優(yōu)選，所述賦形劑為海藻糖。
[0019] 作為優(yōu)選，所述的冷凍干燥為： 預凍：將分裝好的藥液于_45°C保溫凍干5小時； 升華：將預凍好的藥液進行抽真空，-30°C保溫凍干15小時； 干燥：將升華結(jié)束后的樣品升溫至30°C，保溫干燥4小時。
[0020] 作為優(yōu)選，所述調(diào)節(jié)pH為8. 0-9. 0。
[0021] 所述組合物中的蘭索拉唑晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將蘭索拉唑溶解于甲醇、二甲基亞砜的混合溶劑中，每克蘭索拉唑的需要溶劑用量 為100ml，甲醇、二甲基亞砜的體積比為4:1. 5 ; (2) 加熱到30°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為_15°C，過濾，干燥，收集結(jié)晶物即得蘭索 拉唑晶體。
[0022] 下面對本發(fā)明的技術(shù)方案做進一步的解釋和說明： 本發(fā)明通過對結(jié)晶條件的精細控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的蘭索拉唑新晶 型，該蘭索拉唑晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時由于該晶型的特有性質(zhì)， 經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的蘭索拉唑晶型化合物不含雜質(zhì)E，且雜質(zhì)A和雜質(zhì)B的含量顯著 降低，并且隨著貯存時間的延長其含量變化較小，具有優(yōu)良的流動性和顯著改善的溶出度， 利用該新晶型化合物制得的凍干粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含 量極低，非常適于臨床應用。
【附圖說明】
[0023] 圖1為本發(fā)明實施例1制備的蘭索拉唑晶體使用Cu-K α射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0024] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0025] 實施例1:蘭索拉唑晶體的制備 (1) 將蘭索拉唑溶解于甲醇、二甲基亞砜的混合溶劑中，每克蘭索拉唑的需要溶劑用量 為100ml，甲醇、二甲基亞砜的體積比為4:1. 5 ; (2) 加熱到30°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為_15°C，過濾，干燥，收集結(jié)晶物即得蘭索 拉唑晶體。
[0026] 制備得到的蘭索拉唑晶體使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。
[0027] 實施例2:蘭索拉唑凍干粉針劑的制備： 處方：以重量份計如表1 表1蘭索拉唑組合物處方
取本發(fā)明蘭索拉唑化合物，用注射用水攪拌溶解，加入處方量的海藻糖，調(diào)節(jié)PH值為 8. 0-9. 0,然后攪拌至pH不變后，補加注射用水至溶液體積為蘭索拉唑重量的100倍，然后 用活性炭粗濾，依次經(jīng)1. 〇 μ m，0. 45 μ m，0. 22 μ m的微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定 PH及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至_45°C的凍干箱中，低溫冷凍干燥，壓塞出 箱，乳蓋。
[0028] 所述