的冷凍干燥為： 預(yù)凍：將分裝好的藥液于_45°C保溫凍干5小時(shí)； 升華：將預(yù)凍好的藥液進(jìn)行抽真空，-30°C保溫凍干15小時(shí)； 干燥：將升華結(jié)束后的樣品升溫至30°C，保溫干燥4小時(shí)。
[0029] 實(shí)施例3:蘭索拉唑凍干粉針劑的制備： 處方：以重量份計(jì)如表2 表2蘭索拉唑組合物處方
取本發(fā)明蘭索拉唑化合物，用注射用水?dāng)嚢枞芙?，加入處方量的海藻糖，調(diào)節(jié)PH值為 8. 0-9. 0,然后攪拌至pH不變后，補(bǔ)加注射用水至溶液體積為蘭索拉唑重量的100倍，然后 用活性炭粗濾，依次經(jīng)1. 〇 μ m，0. 45 μ m，0. 22 μ m的微孔濾膜除菌過濾，濾進(jìn)無菌室，測定 PH及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至_45°C的凍干箱中，低溫冷凍干燥，壓塞出 箱，乳蓋。
[0030] 所述的冷凍干燥為： 預(yù)凍：將分裝好的藥液于-45°c保溫凍干5小時(shí)； 升華：將預(yù)凍好的藥液進(jìn)行抽真空，-30°C保溫凍干15小時(shí)； 干燥：將升華結(jié)束后的樣品升溫至30°C，保溫干燥4小時(shí)。
[0031] 實(shí)施例4:蘭索拉唑凍干粉針劑的制備： 處方：以重量份計(jì)如表3 表3蘭索拉唑組合物處方
取本發(fā)明蘭索拉唑化合物，用注射用水?dāng)嚢枞芙猓尤胩幏搅康暮Ｔ逄?，調(diào)節(jié)PH值為 8. 0-9. 0,然后攪拌至pH不變后，補(bǔ)加注射用水至溶液體積為蘭索拉唑重量的100倍，然后 用活性炭粗濾，依次經(jīng)1. 〇 μ m，0. 45 μ m，0. 22 μ m的微孔濾膜除菌過濾，濾進(jìn)無菌室，測定 PH及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至_45°C的凍干箱中，低溫冷凍干燥，壓塞出 箱，乳蓋。
[0032] 所述的冷凍干燥為： 預(yù)凍：將分裝好的藥液于_45°C保溫凍干5小時(shí)； 升華：將預(yù)凍好的藥液進(jìn)行抽真空，-30°C保溫凍干15小時(shí)； 干燥：將升華結(jié)束后的樣品升溫至30°C，保溫干燥4小時(shí)。
[0033] 試驗(yàn)例1:穩(wěn)定性試驗(yàn)中雜質(zhì)檢查 按照實(shí)施例1制備3批樣品，編號為001、002、003 對照品1 :按照"蘭索拉唑的合成工藝改進(jìn)"【劉艷飛，李永欣等.蘭索拉唑的合成工 藝改進(jìn)[J]，精細(xì)化工中間體，2011，41 (3) :26-28和42】的方法合成的蘭索拉唑精品， m.p· 169 ~171°C (分解）。
[0034] 對照品2 :按照CN1681802A實(shí)施例2的方法制得的蘭索拉唑D晶型； 對照品3 :市售的蘭索拉唑原料藥 雜質(zhì)檢查方法：參照"蘭索拉唑腸溶膠囊中雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證、檢查及控制"【夏桂民， 等.蘭索拉唑腸溶膠囊中雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證、檢查及控制.藥物分析雜質(zhì)，2012,32 (6): 1022-1027】中的方法測定各樣品中的各雜質(zhì)含量。結(jié)果見表4所示： 表4蘭索拉唑穩(wěn)定性試驗(yàn)中雜質(zhì)檢查
試驗(yàn)例2:流動性試驗(yàn) 方法：按照實(shí)施例1制備3批樣品，編號為001、002、003，分別取樣，采用固定漏斗法， 將漏斗置于坐標(biāo)紙上的適宜高度，使蘭索拉唑從漏斗口自由流下，直到形成的圓錐體頂部 與漏斗口接觸，測出蘭索拉唑堆積層的斜邊與水平線的夾角(休止角Θ )。結(jié)果見表5所示： 表5蘭索拉唑的流動性試驗(yàn)結(jié)果
試驗(yàn)例3:溶出度試驗(yàn) 按照實(shí)施例1制備3批樣品，編號為001、002、003 對照品1 :按照"蘭索拉唑的合成工藝改進(jìn)"【劉艷飛，李永欣等.蘭索拉唑的合成工 藝改進(jìn)[J]，精細(xì)化工中間體，2011，41 (3) :26-28和42】的方法合成的蘭索拉唑精品， m.p.l69-171°C (分解）。
[0035] 對照品2 :按照CN1681802A實(shí)施例2的方法制得的蘭索拉唑D晶型； 對照品3 :市售的蘭索拉唑原料藥 方法：將不同的蘭索拉唑按照《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄X C法第二法 考察溶出度。以PH6. 8磷酸鹽緩沖液900mL為溶出介質(zhì)，溫度為37°C，轉(zhuǎn)速為75r · min \ 每個(gè)待測樣品中的藥物量為30mg。采用紫外分光光度法分別于5、10、15、20和30min取樣 進(jìn)行溶出度測定，檢測波長為284nm，在5-25mg · L 1內(nèi)線性關(guān)系良好，回收率、精密度實(shí)驗(yàn) 均符合方法學(xué)要求。結(jié)果見表6: 表6蘭索拉唑的溶出度考察結(jié)果
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療消化系統(tǒng)疾病的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑，包括蘭索拉唑和賦形 劑，其特征在于：所述的蘭索拉唑?yàn)榫w，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖 如圖1所示。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的消化系統(tǒng)疾病的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑，其特征在 于：所述組合物由1重量份的蘭索拉唑、6-8重量份的賦形劑組成。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的消化系統(tǒng)疾病的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑，其特征在 于：所述組合物由1重量份的蘭索拉唑、7重量份的賦形劑組成。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的消化系統(tǒng)疾病的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑，其特征在 于，所述的組合物的制備方法包括以下步驟： 取蘭索拉唑化合物，用注射用水?dāng)嚢枞芙猓尤胩幏搅康馁x形劑，調(diào)節(jié)pH值，然后攪拌 至PH不變后，補(bǔ)加注射用水至溶液體積為蘭索拉唑重量的120倍，然后用活性炭粗濾，依次 經(jīng)L 0 y m，0? 45 y m，0? 22 y m的微孔濾膜除菌過濾，濾進(jìn)無菌室，測定pH及含量合格后，灌 裝，壓半塞，放入已降溫至_45°C的凍干箱中，冷凍干燥，壓塞出箱，乳蓋。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的消化系統(tǒng)疾病的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑，其特征在 于：所述賦形劑為海藻糖。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的消化系統(tǒng)疾病的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑，其特征在 于，所述的冷凍干燥為： 預(yù)凍：將分裝好的藥液于_45°C保溫凍干5小時(shí)； 升華：將預(yù)凍好的藥液進(jìn)行抽真空，-30°C保溫凍干15小時(shí)； 干燥：將升華結(jié)束后的樣品升溫至30°C，保溫干燥4小時(shí)。7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的消化系統(tǒng)疾病的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑，其特征在 于：所述調(diào)節(jié)pH為8. 0-9. 0。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的消化系統(tǒng)疾病的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑，其特征在 于，所述蘭索拉唑的晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將蘭索拉唑溶解于甲醇、二甲基亞砜的混合溶劑中，每克蘭索拉唑的需要溶劑用量 為100ml，甲醇、二甲基亞砜的體積比為4:1. 5 ; (2) 加熱到30°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為_15°C，過濾，干燥，收集結(jié)晶物即得蘭索 拉唑晶體。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療消化系統(tǒng)疾病的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該組合物包括蘭索拉唑和賦形劑。所述的賦形劑為海藻糖，所述的蘭索拉唑?yàn)樾戮突衔?，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的蘭索拉唑，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的蘭索拉唑晶型化合物不含雜質(zhì)E，且雜質(zhì)A和雜質(zhì)B的含量顯著降低，并且隨著貯存時(shí)間的延長其含量變化較小，具有優(yōu)良的流動性和顯著改善的溶出度，利用該新晶型化合物制得的凍干粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。
【IPC分類】A61P1/04, A61K9/19, A61K31/4439, C07D401/12
【公開號】CN104997739
【申請?zhí)枴緾N201510544518
【發(fā)明人】劉明輝
【申請人】青島藍(lán)盛洋醫(yī)藥生物科技有限責(zé)任公司
【公開日】2015年10月28日
【申請日】2015年8月31日