載藥微粒的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物緩釋制劑的制備以及應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種應(yīng)用超臨界滲透(SSI)過(guò)程制備PLA/Fe304載藥微粒的方法，所得到的磁性聚合物載藥微?？蓱?yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]鑒于傳統(tǒng)的給藥方式在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)生物體的其他部位也有一定的副作用和毒害，所以醫(yī)用領(lǐng)域迫切需要研究更有效的方法和途徑使藥物進(jìn)入身體的需要點(diǎn)-靶部位。并使藥效在最小劑量范圍內(nèi)發(fā)揮作用，達(dá)到高效低毒的作用。
[0003]磁性聚合物載藥微粒的制備可以解決上述問(wèn)題。磁性聚合物微粒是磁性復(fù)合材料中應(yīng)用較廣的一種，它是指通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ垢叻肿硬牧吓c磁性無(wú)機(jī)物結(jié)合形成具有一定磁性及核殼結(jié)構(gòu)的微球。磁性高分子微球作為一種新型的功能高分子材料，具有許多優(yōu)良的特性，如粒徑小、磁響應(yīng)性強(qiáng)、生物相容性和生物降解性、功能基團(tuán)特性。因此，其可以作為一種藥物載體來(lái)制備磁性聚合物載藥微粒。
[0004]傳統(tǒng)的制備載藥微粒的工藝雖然比較成熟，但依然存在一些問(wèn)題，如有機(jī)溶劑殘留現(xiàn)象較嚴(yán)重，產(chǎn)品的粒徑分布很不均勻，微粒形態(tài)和分布范圍都難以控制。隨著高新技術(shù)的發(fā)展，實(shí)際生產(chǎn)對(duì)微粒的純度、粒徑大小及粒徑分布等各項(xiàng)精度要求也相應(yīng)提高，傳統(tǒng)方法已經(jīng)面臨著技術(shù)革新的問(wèn)題。
[0005]超臨界流體(SCF)技術(shù)作為一門(mén)新興的制藥技術(shù)，具有許多優(yōu)良的操作性能，避免了傳統(tǒng)技術(shù)的溶劑殘留，粒徑分布不均勻等缺點(diǎn)。此外，超臨界二氧化碳表面張力低可以進(jìn)入任意大小空隙載體；能溶脹大分子聚合物，通過(guò)調(diào)節(jié)操作參數(shù)可將溶解于二氧化碳的藥物小分子滲入到高分子聚合物；超臨界注入法不需要有機(jī)溶劑，產(chǎn)品無(wú)溶劑殘留。其中，超臨界滲透(SSI)過(guò)程制備載藥微粒具有很好的研究意義與實(shí)用價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中磁性聚合物載藥微粒的載藥量低、粒徑分布不均勻、有機(jī)溶劑殘留等主要的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種環(huán)保、無(wú)有機(jī)溶劑殘留的磁性聚合物載藥微粒的制備技術(shù)。本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0007]1.制備填料層，稱取一定量PLA/Fe304微粒置于聚合物框中，將玻璃珠、玻璃棉與過(guò)量的5-氟尿嘧啶藥物順次均勻平鋪于藥物筐中，具體順序?yàn)橄确乓粚又睆??4mm的玻璃珠，再放一層2?3mm厚的玻璃棉，再取1/9的藥物均勻撒在玻璃棉上，依次各放9層；優(yōu)選方式下，所述PLA/Fe304微粒和5-氟尿嘧啶藥物的質(zhì)量比1/10?1/5。
[0008]2.將一定量夾帶劑加入反應(yīng)釜中，封閉釜體；所述夾帶劑為無(wú)水乙醇、無(wú)水甲醇、無(wú)水丙酮中的一種溶劑或兩種溶劑混合；所述夾帶劑濃度為1%?5%，優(yōu)選方式下，夾帶劑為夾帶劑為乙醇和丙酮按體積比1:1的混合溶液。
[0009]3.保持反應(yīng)釜在40?50°C，向所述反應(yīng)釜中以0.2?0.5m3/h的速率注入二氧化碳，使得反應(yīng)釜內(nèi)壓力穩(wěn)定在8?15MPa ;優(yōu)選方式下，反應(yīng)釜的溫度為50°C，壓力為12Mpa0
[0010]4.反應(yīng)完全后，以與步驟S3相同的速率繼續(xù)通入CO2 20?30min后，以0.2?1.5m3/h的速率緩慢卸壓，收集產(chǎn)物，即得PLA/Fe304載藥微粒；優(yōu)選方式下，CO 2卸壓速率為0.5m3/h
[0011]本發(fā)明提供了一種制備具有靶向緩釋功能的磁性聚合物載藥微粒的方法，建立了超臨界流體滲透(SSI)過(guò)程制備載藥微粒的實(shí)驗(yàn)裝置，以5-FU作為藥物模型，制得了以PLLA/Fe304微粒為載體的載藥微粒。通過(guò)夾帶劑的添加，有效地改善了載藥微粒的藥物含量，提高了藥物的釋放量。本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單、操作溫度較低(40?50°C )，載藥率較高，無(wú)環(huán)境污染，適用范圍廣。
【附圖說(shuō)明】
[0012]圖1是超臨界二氧化碳滲透過(guò)程制備PLA/Fe304載藥微粒的裝置圖；
[0013]圖2 為 PLA/Fe304載藥微粒(A)和 PLA/Fe 304微粒(B)的 FT-1R 譜圖；
[0014]圖3卸壓速率為0.3m3/h時(shí)SSI法得到的PLA/Fe304載藥微粒的電鏡圖；
[0015]圖4卸壓速率為0.8m3/h時(shí)SSI法得到的PLA/Fe304載藥微粒的電鏡圖；
[0016]圖5卸壓速率為0.5m3/h時(shí)SSI法得到的PLA/Fe304載藥微粒的電鏡圖；
[0017]圖6是由SSI法得到的PLA/Fe304載藥微粒的粒徑分布圖；
[0018]圖7為夾帶劑濃度對(duì)PLA/Fe304載藥微粒載藥量的影響。
【具體實(shí)施方式】
[0019]下面通過(guò)幾個(gè)具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。
[0020]實(shí)例I
[0021](I)制備填料層:將0.1g PLA/Fe304微粒平鋪于聚合物框中，稱取Ig 5_氟尿嘧啶藥物，將玻璃珠、玻璃棉與過(guò)量的5-氟尿嘧啶藥物順次均勻平鋪于藥物筐中，具體順序?yàn)橄确乓粚又睆??4mm的玻璃珠，再放一層2?3mm厚的玻璃棉，再取1/9的藥物均勾撒在玻璃棉上，依次各放9層；
[0022](2)將5ml乙醇加入反應(yīng)釜中，封閉釜體；
[0023](3)保持反應(yīng)釜溫度為40°C，向所述反應(yīng)釜中以0.2?0.5m3/h的速率注入二氧化碳，使得所述反應(yīng)釜內(nèi)壓力穩(wěn)定在SMPa ;
[0024](4)反應(yīng)完全后，繼續(xù)通入CO2 20min，以0.3m3/h的速率緩慢卸壓，收集產(chǎn)物，即得PLA/Fe304載藥微粒。
[0025]實(shí)例2
[0026](I)制備填料層:將0.1g PLA/Fe304微粒平鋪于聚合物框中，稱取0.5g 5_氟尿嘧啶藥物，將玻璃珠、玻璃棉與過(guò)量的5-氟尿嘧啶藥物順次均勻平鋪于藥物筐中，具體順序?yàn)橄确乓粚又睆??4mm的玻璃珠，再放一層2?3mm厚的玻璃棉，再取1/9的藥物均勾撒在玻璃棉上，依次各放9層；
[0027](2)將1ml乙醇加入反應(yīng)釜中，封閉釜體；
[0028](3)保持反應(yīng)釜溫度為45°C，向所述反應(yīng)釜中以0.2?0.5m3/h的速率注入二氧化碳，使得所述反應(yīng)釜內(nèi)壓力穩(wěn)定在1MPa ;
[0029](4)反應(yīng)完全后，繼續(xù)通入CO2 20min，以0.5m3/h的速率緩慢卸壓，收集產(chǎn)物，即得PLA/Fe304載藥微粒。
[0030]實(shí)例3
[0031](I)制備填料層:將0.1g PLA/Fe304微粒平鋪于聚合物框中，稱取0.8g 5_氟尿嘧啶藥物，將玻璃珠、玻璃棉與過(guò)量的5-氟尿嘧啶藥物順次均勻平鋪于藥物筐中，具體順序?yàn)橄确乓粚又睆??4mm的玻璃珠，再放一層2?3mm厚的玻璃棉，再取1/9的藥物均勾撒在玻璃棉上，依次各放9層；
[0032](2)將5%乙醇和甲醇的混合溶液(V.圖:V CH30H= I: I)加入反應(yīng)釜中，封閉爸體；
[0033](3)保持反應(yīng)釜溫度為45°C，向所述反應(yīng)釜中緩慢注入二氧化碳，使得所述反應(yīng)釜內(nèi)壓力穩(wěn)定在1MPa ;
[0034](4)反應(yīng)完全后，繼續(xù)通入CO2 30min，以0.5m3/h的速率緩慢卸壓，收集產(chǎn)物，即得PLA/Fe304載藥微粒。
[0035]實(shí)例 4
[0036](I)制備填料層:將0.1g PLA/Fe304微粒平鋪于聚合物框中，稱取Ig 5_氟尿嘧啶藥物，將玻璃珠、玻璃棉與過(guò)量的5-氟尿嘧啶藥物順次均勻平鋪于藥物筐中，具體順序?yàn)橄确乓粚又睆??4mm的玻璃珠，再放一層2?3mm厚的玻璃棉，再取1/9的藥物均勾撒