在玻璃棉上，依次各放9層；
[0037](2)將1ml乙醇和丙酮的混合溶液(V.圖:V C3H60= I: I)加入反應(yīng)釜中，封閉爸體；
[0038](3)保持反應(yīng)釜溫度為48°C，向所述反應(yīng)釜中以0.2?0.5m3/h的速率注入二氧化碳，使得所述反應(yīng)釜內(nèi)壓力穩(wěn)定在12MPa ;
[0039](4)反應(yīng)完全后，繼續(xù)通入CO2 30min，以0.8m3/h的速率緩慢卸壓，收集產(chǎn)物，即得PLA/Fe304載藥微粒。
[0040]實例5
[0041](I)制備填料層:將0.1g PLA/Fe304微粒平鋪于聚合物框中，稱取g 5_氟尿嘧啶藥物，將玻璃珠、玻璃棉與過量的5-氟尿嘧啶藥物順次均勻平鋪于藥物筐中，具體順序為先放-層直徑3?4mm的玻璃珠，再放一層2?3mm厚的玻璃棉，再取1/9的藥物均勾撒在玻璃棉上，依次各放9層；
[0042](2)將1ml甲醇溶液加入反應(yīng)釜中，封閉釜體；
[0043](3)保持反應(yīng)釜溫度為48°C，向所述反應(yīng)釜中以0.2?0.5m3/h的速率注入二氧化碳，使得所述反應(yīng)釜內(nèi)壓力穩(wěn)定在15MPa ;
[0044](4)反應(yīng)完全后，繼續(xù)通入CO2 30min，以1.0m3/h的速率緩慢卸壓，收集產(chǎn)物，即得PLA/Fe304載藥微粒。
[0045]實例6
[0046](I)制備填料層，將0.1g PLA/Fe304微粒平鋪于聚合物框中，稱取0.8g 5_氟尿嘧啶藥物，將玻璃珠、玻璃棉與過量的5-氟尿嘧啶藥物順次均勻平鋪于藥物筐中，具體順序為先放一層直徑3?4mm的玻璃珠，再放一層2?3mm厚的玻璃棉，再取1/9的藥物均勾撒在玻璃棉上，依次各放9層；
[0047](2)將15ml乙醇和甲醇的混合溶液(V.圖:V _= I: I)加入反應(yīng)釜中，封閉爸體；
[0048](3)保持反應(yīng)釜溫度為50°C，向所述反應(yīng)釜中以0.2?0.5m3/h的速率注入二氧化碳，使得所述反應(yīng)釜內(nèi)壓力穩(wěn)定在15MPa ;
[0049](4)反應(yīng)完全后，繼續(xù)通入CO2 30min，以0.75m3/h的速率緩慢卸壓，收集產(chǎn)物，即得PLA/Fe304載藥微粒。
[0050]本發(fā)明利用SSI過程制備了一種PLA/Fe304載藥微粒，其制備裝置示意圖如圖1所示。CO2氣瓶I輸出的CO 2經(jīng)截止閥3送至冷卻系統(tǒng)4，再由柱塞栗6栗送，經(jīng)截止閥11送至高壓反應(yīng)釜17。圖中，加熱系統(tǒng)9通過PT100熱電偶10來測量反應(yīng)釜內(nèi)的溫度。圖中，標號12為藥物筐，13為PLA/Fe304微粒筐，藥物筐與微?？鹩寐菁y上下鏈接在一起；標號2、5、7、11、20為壓力表，標號3、8、15、21為截止閥；15為微調(diào)閥，16為加熱帶；19為氣液分離器；22為質(zhì)量流量計。使用時，反應(yīng)釜13底部有二氧化碳出氣口，若打開微調(diào)閥15 二氧化碳會放出，由于放氣時二氧化碳減壓膨脹會吸收大量熱，為防止管路過冷而堵塞，利用加熱帶加熱，保護管路并確保二氧化碳順利放出。
[0051]圖2對比了 5-Fu、磁性聚合物載藥微粒的紅外譜圖:(A) 5_Fu ； (B)PLA/Fe304載藥微粒。由圖中可以看出，5-Fu中羰基伸縮振動譜帶(1723cm 3，C_N鍵伸縮振動峰(1246cm ')和C-F鍵的伸縮振動峰(1181cm》，都出現(xiàn)在磁性載藥微球微球的紅外光譜中1759、1268和1185cm 1處，同時還可以看到=CH基團的彎曲振動峰(1430cm:)和伸縮振動峰(642cm1)在磁性載藥微球中轉(zhuǎn)移到1456cm 1和630cm 1處。這些都說明5_Fu已經(jīng)加載到了磁性微粒中。
[0052]經(jīng)激光粒度儀和鎢燈絲掃描電子顯微鏡測定夾帶劑濃度和卸壓速率對磁性載藥微粒的粒徑以及粒徑分布和其表面形貌的影響，如圖3?5所示，結(jié)果顯示，當1ml乙醇和丙酮的混合溶液(VeH?: V C3h60= I: I)加入反應(yīng)釜時，卸壓速率為0.5m3/h時制備的磁性載藥微球表面形貌最規(guī)整，粒徑分布較窄且較均勾，磁性載藥微球表面光滑、成球性好。
[0053]用紫外分光光度計對反應(yīng)溫度和壓力對載藥量的影響進行測定，其結(jié)果展示如圖6所示。由圖可知，當反應(yīng)釜的溫度為50°C，壓力為12MPa時，載藥量最高。
[0054]以上所述，僅為本發(fā)明較佳的【具體實施方式】，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明披露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1.一種應(yīng)用超臨界二氧化碳滲透過程制備PLA/Fe 304載藥微粒的方法，其特征在于，包括如下步驟: 51.制備填料層，稱取一定量PLA/Fe304微粒置于微?？蛑?，將玻璃珠、玻璃棉與過量的5-氟尿嘧啶藥物順次均勻平鋪于藥物筐中，具體順序為先放一層直徑3?4mm的玻璃珠，再放一層2?3mm厚的玻璃棉，再取1/9的藥物均勻撒在玻璃棉上，依次各放9層；所述PLA/Fe3O4微粒和5-氟尿嘧啶藥物的質(zhì)量比1/10?1/5 ; 52.將一定量夾帶劑加入反應(yīng)釜中，封閉釜體；所述夾帶劑為無水乙醇、無水甲醇、無水丙酮中的一種溶劑或兩種溶劑混合；所述夾帶劑濃度為I?5% ; 53.保持反應(yīng)釜溫度為40?50°C，向所述反應(yīng)釜中以0.2?0.5m3/h的速率注入二氧化碳，使得反應(yīng)釜內(nèi)壓力穩(wěn)定在8?15MPa ; 54.反應(yīng)完全后，以與步驟S3相同的速率繼續(xù)通入C0220?30min后，以0.2?1.5m3/h的速率緩慢卸壓，收集產(chǎn)物，即得PLA/Fe304載藥微粒。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述應(yīng)用超臨界二氧化碳滲透過程制備PLA/Fe304載藥微粒的方法，其特征在于，所述步驟SI中PLA/Fe304微粒和5-氟尿嘧啶藥物的質(zhì)量比1/10?1/5。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述應(yīng)用超臨界二氧化碳滲透過程制備PLA/Fe304載藥微粒的方法，其特征在于，所述步驟S2中夾帶劑為乙醇和丙酮按體積比1:1的混合溶液。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述應(yīng)用超臨界二氧化碳滲透過程制備PLA/Fe304載藥微粒的方法，其特征在于，所述的步驟S3中反應(yīng)釜的溫度為50°C，壓力為12MPa。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述應(yīng)用超臨界二氧化碳滲透過程制備PLA/Fe304載藥微粒的方法，其特征在于，所述的步驟S4中卸壓速率為0.5m3/h。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種超臨界二氧化碳滲透(SSI)過程制備磁性載藥微粒的方法，采用5-Fu為模型藥物，PLA/Fe3O4微粒為藥物載體。其過程主要包括以下步驟：(1)制備填料層，將PLA/Fe3O4微粒置于聚合物框中，過量的5-Fu置于藥物框中；(2)向反應(yīng)釜中加入一定量的夾帶劑，封閉釜體；(3)保持反應(yīng)釜的溫度恒定，緩慢注入CO2，穩(wěn)定壓力，保持一定的時間；(4)反應(yīng)完全后，繼續(xù)通入CO2一段時間，緩慢卸壓，收集產(chǎn)物，即得PLA/Fe3O4載藥微粒。本發(fā)明所制得的載藥微粒清潔，表面形貌規(guī)整，粒徑較小且分布均勻，載藥量高，CO2可循環(huán)使用，解決了傳統(tǒng)工藝所存在的有機溶劑殘留和后續(xù)分離困難的問題。
【IPC分類】A61K31/513, A61K9/50, A61K47/34, A61K47/04
【公開號】CN105012270
【申請?zhí)枴緾N201510450936
【發(fā)明人】詹世平, 張楠, 趙啟成, 侯維敏
【申請人】大連大學
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2015年7月28日