治療被hiv和htlv感染的患者的方法
【專利說明】治療被HIV和HTLV感染的患者的方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年11月15日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/726, 975的權(quán)益， 將其公開內(nèi)容通過引用結(jié)合于此。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 人類免疫缺陷病毒-l(HIVl)在美國侵襲140萬患者并且在世界范圍侵襲超過 3300萬患者。這種疾病的人力和資金成本迫使開發(fā)導(dǎo)致治愈的新型療法。HIV1-感染的細(xì) 胞的潛伏貯主（latentreservoir)的長半衰期是病毒根除的主要障礙。一種當(dāng)前的治療 策略是激活（活化，activate)HIV1-感染的細(xì)胞的潛伏貯主，同時(shí)用高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 治療（HAART)對(duì)其進(jìn)行治療。PKC激活劑（佛波醇酯（phorbolester))或白介素（IL-2、 IL-7)是用于這種目的的藥劑的實(shí)例。然而，這些藥劑的高毒性和低功效阻礙了它們?cè)谂R床 上的發(fā)展。前述顯示，存在對(duì)激活HIV-感染的細(xì)胞的潛伏貯主的未滿足的需求。
[0005] 人類T細(xì)胞嗜淋巴細(xì)胞病毒（HTLV)與成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ATL)有關(guān)，其 為一種非常具有攻擊性的惡性病。帶有ATL的急性亞型的HTLV患者具有差的預(yù)后，這部分 歸因于化學(xué)治療抗性，以及歸因于導(dǎo)致機(jī)會(huì)型疾病的發(fā)展的免疫缺陷。前述顯示，存在對(duì)用 于治療ATL病人或提高ATL病人存活的治療劑的未滿足的需求。
[0006] 發(fā)明概述
[0007] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療HIV-感染的動(dòng)物的方法，所述方法包括 向動(dòng)物共同施用（i)有效量的式（I)的化合物：
[0008]
[0009] 或其差向異構(gòu)體；其中
[0010]Ar是芳基基團(tuán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自由以下各項(xiàng)組成的組中的取代基取 代烷基、C「〇3羥烷基、C「C6烷氧基、鹵代（鹵素，halo)、和硝基；
[0011] X是 0、NH、或S;
[0012] R2和R3獨(dú)立地是C「C6烷基；
[0013]R1是異丙基或異丙烯基；
[0014] "a"是單鍵或雙鍵；
[0015] 當(dāng)"a"是雙鍵時(shí)，R4是氫，并且R5是鹵代或H;
[0016] 當(dāng)"a"是單鍵時(shí)，R4選自由以下各項(xiàng)組成的組：鹵代、羥基、和C「C6烷氧基，并且 R5是鹵代或H;并且
[0017] R6是H、C^(^烷基羰基、或羥基C^(^烷基羰基，以及
[0018] (ii)至少一種抗病毒劑。
[0019] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療HTLV-感染的動(dòng)物的方法，所述方法 包括向所述動(dòng)物共同施用（i)有效量的式（I)的化合物以及（ii)至少一種抗病毒劑。
[0020] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種增加攜帶HIV的動(dòng)物的潛伏感染的CD4+細(xì) 胞的活性的方法，所述方法包括向所述動(dòng)物施用有效量的式（I)的化合物。
[0021] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抑制攜帶HTLV的動(dòng)物中的Treg激活和數(shù) 量的方法，所述方法包括向所述動(dòng)物施用有效量的式（I)的化合物。
[0022] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種降低攜帶HTLV的動(dòng)物中的ATL細(xì)胞中的 Glutl表達(dá)的方法，所述方法包括向所述動(dòng)物施用有效量的式（I)的化合物。
[0023] 本發(fā)明提供使用englerinA和其他環(huán)氧-愈創(chuàng)木燒（epoxy-guaine)衍生物作為 用于HIV1 -感染的患者、患有AIDS的患者、患有ATL的患者、和其他攜帶病毒感染的免疫缺 陷患者的輔助治療的方法。
[0024] 附圖的多個(gè)視圖的簡(jiǎn)述
[0025]圖 1 描繪了englerinA對(duì)PKC9 與Nef的結(jié)合（association)的作用。
[0026] 圖2描繪了在用englerinA處理后通過786-0細(xì)胞降低的Glutl表達(dá)。
[0027] 發(fā)明詳述
[0028] 本發(fā)明至少部分地基于以下令人驚訝的發(fā)現(xiàn)：englerinA，一種用于本發(fā)明的一 個(gè)實(shí)施方案中的化合物，具有選擇性地激活PKC0的能力。PKC0在腫瘤中和在免疫細(xì)胞 (例如，T細(xì)胞）中選擇性地表達(dá)。據(jù)觀察，englerinA在激活的T細(xì)胞中以PKC0依賴 性方式誘導(dǎo)NFkB和HSF1轉(zhuǎn)錄活性，并且增強(qiáng)與HIV蛋白Nef?的PKC0相互作用。在激活 的T細(xì)胞中，HIV1病毒復(fù)制由PKC0通過Nef的磷酸化以及通過來自宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子 NFkB和HSF1的激活而誘導(dǎo)。還觀察到，ATL患者的血液的englerinA治療顯示在3位 患者中的1位中的Treg標(biāo)記的顯著減少，表明T細(xì)胞被激活。還觀察到，englerinA抑制 Glutl蛋白表達(dá)。HTLV1和HTLV2糖蛋白二者與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Glutl相互作用并且使 用其作為受體而感染稚細(xì)胞。
[0029] 總之，以上數(shù)據(jù)證實(shí)englerinA激活在HIV1-感染的細(xì)胞的潛伏貯主在體外通常 被減弱的信號(hào)傳導(dǎo)通路。所述數(shù)據(jù)還表明，通過選擇性地激活T細(xì)胞中的病毒復(fù)制，以及利 用歸因于EA對(duì)于PKC0的選擇性的可能有限的毒性，englerinA可以使HIV1-感染的患 者對(duì)HAART敏感。
[0030] 還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ATL)患者的血液的englerinA治療顯 示在3位患者中的1位中的Treg標(biāo)記顯著增加，表明T細(xì)胞被激活。此外，人類T細(xì)胞嗜 淋巴細(xì)胞病毒HTLV1和HTLV2糖蛋白二者與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Glutl相互作用并且使用其 作為受體而感染稚細(xì)胞。也已經(jīng)顯示，englerinA抑制Glutl蛋白質(zhì)表達(dá)。因此，在患有 ATL的患者中，englerinA將會(huì)激活T細(xì)胞并且使T細(xì)胞對(duì)抗病毒治療敏感，同時(shí)不增加 CD4+T細(xì)胞被病毒的細(xì)胞到細(xì)胞的新感染。
[0031] 因此，englerinA和其他環(huán)氧愈創(chuàng)木燒（epoxy-guaine)衍生物可以用作用于 HIV1 -感染的患者、患有AIDS的患者、患有ATL的患者和其他具有病毒感染的免疫缺陷患者 的輔助治療。
[0032] 因此，根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種激活HIV或HTLV感染的動(dòng)物中的蛋白 激酶C0 (PKC0)的方法，所述方法包括向所述動(dòng)物施用有效量的式⑴的化合物：
[0033]
[0034] 或其差向異構(gòu)體；其中
[0035] Ar是芳基基團(tuán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自由以下各項(xiàng)組成的組中的取代基取 代烷基、C羥烷基、C烷氧基、鹵代、和硝基；
[0036] X是0、NH、或S;
[0037] R2和R3獨(dú)立地是C「C6烷基；
[0038] R1是異丙基或異丙烯基；
[0039] "a"是單鍵或雙鍵；
[0040] 當(dāng)"a"是雙鍵時(shí)，R4是氛，并且R5是鹵代或H;
[0041] 當(dāng)"a"是單鍵時(shí)，R4選自由以下各項(xiàng)組成的組：鹵代、羥基和C烷氧基，并且R5 是鹵代或H;并且
[0042] R6是H、C^(^烷基羰基、或羥基CfC6烷基羰基。
[0043] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種式（I)的化合物：
[0044]
[0045] 或其差向異構(gòu)體；其中
[0046]Ar是芳基基團(tuán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自由以下各項(xiàng)組成的組中的取代基取 代烷基、C羥烷基、C烷氧基、鹵代、和硝基；
[0047]X是0、NH、或S;
[0048] R2和R3獨(dú)立地是C「C6烷基；
[0049] R1是異丙基或異丙烯基；
[0050] "a"是單鍵或雙鍵；
[0051] 當(dāng)"a"是雙鍵時(shí)，R4是氫，并且R5是鹵代或H;
[0052] 當(dāng)"a"是單鍵時(shí)，R4選自由以下各項(xiàng)組成的組：鹵代、羥基、和C烷氧基，并且R5是鹵代或H;并且
[0053]R6是H、C^(^烷基羰基、或羥基C:C6烷基羰基；
[0054] 所述化合物用于激活在需要其的HIV或HTLV感染的動(dòng)物中的蛋白激酶C9(PKC9 ) 〇
[0055] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案中的任一個(gè)，術(shù)語"芳基"是指具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)芳族 環(huán)的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)體系，例如，苯基、萘基、蒽基、或聯(lián)苯基（biphenyl)。術(shù)語"芳 基"也指如本領(lǐng)域通常所理解的未取代或取代的芳族碳環(huán)部分，并且包括單環(huán)和多環(huán)芳族 類如，例如，苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基、芘基等。芳基部分通常含有，例如，6至30個(gè)碳原子， 優(yōu)選6至18個(gè)碳原子，更優(yōu)選6至14個(gè)碳原子并且最優(yōu)選6至10個(gè)碳原子。應(yīng)理解的是， 根據(jù)休克爾規(guī)則（HUckel'sRule)，術(shù)語芳基包括平面的并且包含4n+2個(gè)JT電子的碳環(huán) 部分，其中n= 1、2、或3。
[0056] 每當(dāng)指出結(jié)構(gòu)中原子數(shù)的范圍（例如，Q6或Ci4烷基、烷氧基、輕烷基等）時(shí)，具 體考慮了也可以使用落在所指出的范圍內(nèi)的碳原子數(shù)的任意子范圍或單個(gè)數(shù)量。因此，例 如，如在本文中提及的關(guān)于任何化學(xué)基團(tuán)（例如，烷基、烷基氨基等）所使用的1-6個(gè)碳原 子（例如，Q-Q)、1-4個(gè)碳原子（例如，Q-Q)、1-3個(gè)碳原子（例如，Q-C3)、或2-8個(gè)碳原子 (例如，C2-Cs)的范圍的敘述涵蓋并且具體描述了 1、2、3、4、5、和/或6個(gè)碳原子（在合適 的情況下），以及它們的任何子范圍（例如，在合適的情況下，1-2個(gè)碳原子、1-3個(gè)碳原子、 1-4個(gè)碳原子、1-5個(gè)碳原子、1-6個(gè)碳原子、2-3個(gè)碳原子、2-4個(gè)碳原子、2-5個(gè)碳原子、2-6 個(gè)碳原子、3-4個(gè)碳原子、3-5個(gè)碳原子、3-6個(gè)碳原子、4-5個(gè)碳原子、和4-6個(gè)碳原子）。
[0057] 在本發(fā)明的以上實(shí)施方案的任一個(gè)中，R6是羥基C^(^烷基羰基，特別是Ci-CjS烷基羰基，更特別是羥甲基羰基。
[0058] 根據(jù)實(shí)施方案的任一個(gè)，R5是鹵代，即氟、氯、溴、或碘，特別是氯。
[0059] 在本發(fā)明的實(shí)施方案的任一個(gè)中，Ar是苯基、萘基或蒽基，其任選地被CfC6烷基、CfC6羥烷基、C 烷氧基、鹵代或硝基取代。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，Ar是苯基，其任選 地被CfC6烷基、C 羥烷基、C 烷氧基、鹵代或硝基取代。
[0060] 在本發(fā)明的實(shí)施方案的任一個(gè)中，X優(yōu)選為0。
[0061] 在本發(fā)明的實(shí)施方案的任一個(gè)中，R1特別地為異丙基。
[0062] 在本發(fā)明的實(shí)施方案的任一個(gè)中，"a"是雙鍵或單鍵。當(dāng)"a"是雙鍵時(shí)，所述雙鍵 可以是E、Z、或E和Z的混合物（S卩，E/Z)。在其中"a"是單鍵的實(shí)施方案中，R4是羥基、 氯、或乙氧基。
[0063] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供這樣的方法，其中在式（I)的化合物或其差向 異構(gòu)體中，妒是C^(^烷基羰基，特別地，Ci-C3烷基羰基。
[0064] 在實(shí)施方案的任一個(gè)中，在式（I)的化合物或其差向異構(gòu)體中，R2和R3特別地是 甲基。
[0065] 用于在以上實(shí)施方案的任一個(gè)中的式⑴的化合物的具體實(shí)例是：
[0066]
[0073] 2' -氯，3' -乙氧基二氫englerinA，
[0074] 其中2' -氯englerinA中的雙鍵"a"可以是E、Z、或E和Z的混合物。2' -氯， 3'-羥基二氫englerinA(差向異構(gòu)體1-4)具有相同的平面結(jié)構(gòu)但是互為差向異構(gòu)體。 2'，3'-二氯二氫englerinA(差向異構(gòu)體1和2)具有相同的平面結(jié)構(gòu)但是互為差向異構(gòu) 體。
[0075] 在以上方法的一個(gè)具體實(shí)施方案中，式（I)的化合物是englerinA，其具有下式：
[0076]
[0077