]并且更具體地，（-)-englerinA:
[0078]
[0079] 以上化合物可以從天然來源，例如，從植物毒葉下珠（PhyllanthusengleriPax) (大戟科（Euphorbiaceae))的根皮和莖皮中分離或純化。該物種作為有毒植物具有很 長的歷史。書籍"CommonPoisonousPlantsofEastAfrica(東非常見有毒植物）"） (B.Verdcourt&E.C.Trump，1969)報道了，當(dāng)冒煙時，這種植物的根和樹皮是有毒的并且致 命的。這種性質(zhì)已被用于犯罪性自殺。實驗工作已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過口服和靜脈內(nèi)途徑，乙醇萃 取物對兔子是有毒的。樹皮和根對綿羊和牛是有毒的。毒性原理還沒有鑒定。
[0080] 可以通過任何適合的方法，例如，通過如在實施例中舉例說明的溶劑萃取和色譜 法，從植物中分離以上化合物。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，分離或純化的化合物具有至少 50 %以上，例如，60 %以上、70 %以上、80 %以上、或90 %以上的純度。例如，分離或純化的化 合物或差向異構(gòu)體可以具有以重量計約60 %至100%，優(yōu)選約80 %至約99%，并且更優(yōu)選 約90 %至100 %的純度。
[0081] 可以通過任何適合的合成方法制備式I的化合物。例如，在半合成途徑 中，可以在天然存在的酯基水解之后在愈創(chuàng)木烷（guaiane)衍生物上安置多個酯基 [Ar-C(R4)-a-C(R5)-C( = 0)-0-]?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如，通過使用酰 基氯或酸酐和適合的堿，在羥基上進行酯化?？梢杂蛇m合的肉桂?；糠种苽渌璧孽ゲ?分?？梢酝ㄟ^將分離或純化的englerin鹵化或者在分離或純化期間制備鹵化的englerin。
[0082]在W0 2009/088854A1 和W0 2011/120886A1 中描述了englerin及其衍生物的 分離和/或制備，將其公開內(nèi)容以其整體結(jié)合在本文中。W0' 854還公開了englerin及其 衍生物作為抗癌藥的用途。
[0083] 根據(jù)一個實施方案，動物感染了HIV1。根據(jù)另一個實施方案，動物受AIDS侵襲（折 磨，afflict)。在另一個實施方案中，動物受ATL侵襲。根據(jù)其他實施方案，動物受歸因于 特發(fā)性⑶4+淋巴細(xì)胞減少癥（ICL)的T淋巴細(xì)胞減少癥（lymphocytopenia)、免疫缺陷病 癥、白血病、或化學(xué)治療、以及它們的組合侵襲。根據(jù)其他實施方案，動物感染有貓白血病病 毒或貓免疫缺陷病毒逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。根據(jù)一個實施方案，動物感染了人類T細(xì)胞嗜淋巴 細(xì)胞病毒（HTLV)。根據(jù)其他實施方案，式（I)的化合物作為佐劑聯(lián)合抗病毒劑施用。
[0084] 如在本文中所使用的，術(shù)語"治療"、"預(yù)防"、"改善"和"抑制"以及源自它們的詞 語不必需地暗示100%或完全治療、預(yù)防、改善或抑制。相反，存在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解 為具有潛在益處或治療效果的不同程度的治療、預(yù)防、改善和抑制。就此而言，本發(fā)明的方 法可以提供哺乳動物中的病癥的任何量的任何水平的治療、預(yù)防、改善或抑制。例如，疾病， 包括其癥狀或病況，可以降低，例如100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或 10%。此外，由本發(fā)明的方法提供的治療、預(yù)防、改善或抑制可以包括疾病，例如癌癥的一種 或多多種病況或癥狀的治療、預(yù)防、改善或抑制。而且，對于本文中的目的，"治療"、"預(yù)防"、 "改善"或"抑制"可以涵蓋延緩疾病、或其癥狀或病況的發(fā)作。
[0085] 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"動物"包括哺乳動物如，但不限于，嚙齒目（Rodentia)，如小鼠， 以及兔形目（Lagomorpha)，如兔子。優(yōu)選的是，哺乳動物來自食肉目（Carnivora)，包括貓 科動物（貓）和犬科動物（狗）。更優(yōu)選的是，哺乳動物來自偶蹄目（Artiodactyla)，包 括?？苿游铮膛＃┖拓i科動物（豬），或奇蹄目（Perssodactyla)，包括馬科動物（馬）。 最優(yōu)選的是，哺乳動物為靈長目（Primates)、Ceboids、或Simoids(猴），或者是類人猿目 (Anthropoids)(人和猿）。尤其優(yōu)選的哺乳動物是人。
[0086] 化合物（或其差向異構(gòu)體）以足以治療癌癥的劑量施用。這樣的劑量在本領(lǐng)域中 是已知的（參見，例如，Physicians'DeskReference(內(nèi)科醫(yī)生案頭參考資料）（2004))。 化合物可以使用如描述于例如Wasserman等人，Cancer(癌癥），36，pp. 1258-1268(1975) 和Physicians'DeskReference(內(nèi)科醫(yī)生案頭參考資料），第 58 版，ThomsonPDR(2004) 中描述的那些技術(shù)施用。
[0087] 可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)范圍獲得技術(shù)確定適合的劑量和劑量 方案。通常，治療以小于本發(fā)明的化合物的最佳劑量的較小劑量開始。之后，以小的增量增 加劑量，直到達(dá)到所述情況下的最佳效果。本方法可以包括每kg個體體重施用約0. 1yg 至約50mg的至少一種本發(fā)明的化合物。對于70kg的患者來說，取決于患者的生理反應(yīng)，本 發(fā)明的化合物的約10yg至約200mg的劑量將會是更常使用的。
[0088] 通過舉例而并非意在限制本發(fā)明的方式，在本文中所描述的用于治療或預(yù)防如上 所述的疾病或病癥的方法的一種或多種藥學(xué)活性劑的劑量可以是約〇. 001至約lmg/kg受 試者體重 / 天，例如，約〇?〇〇lmg、0. 002mg、0. 005mg、0. 010mg、0. 015mg、0. 020mg、0. 025mg、 0? 050mg、0. 075mg、0. lmg、0. 15mg、0. 2mg、0. 25mg、0. 5mg、0. 75mg、或lmg/kg體重 / 天。在本 文中所描述的用于所描述的方法的一種或多種藥學(xué)活性劑的劑量可以是約1至約l〇〇〇mg/ kg被治療的受試者體重 / 天，例如，約lmg、2mg、5mg、10mg、15mg、0. 020mg、25mg、50mg、75mg、 10〇11^、15〇11^、20〇11^、25〇11^、50〇11^、75〇11^、或100〇11^/1^體重/天。
[0089] 藥用載體（或賦形劑）優(yōu)選為對本發(fā)明的化合物是化學(xué)惰性的載體（或賦形劑） 以及在使用條件下沒有有害的副作用或毒性的載體（或賦形劑）。這樣的藥用載體優(yōu)選包 括鹽水（例如，〇? 9%鹽水）、CremophorEL(其為可從SigmaChemicalCo.，St.Louis，M0 獲得的蓖麻油和環(huán)氧乙烷的衍生物）（例如，5%CremophorEL/5%乙醇/90%鹽水、10% CremophorEL/90%鹽水、或 50%CremophorEL/50% 乙醇）、丙二醇（例如，40%丙二醇 /10%乙醇/50%水）、聚乙二醇（例如，40%PEG400/60%鹽水）、以及醇（例如，40%乙醇 /60%水）。優(yōu)選的藥物載體是聚乙二醇，如PEG400,并且特別是包含40%PEG400和60% 水或鹽水的組合物。載體的選擇將部分地由所選擇的特定化合物以及由用于施用組合物的 特定方法確定。因此，存在本發(fā)明的藥物組合物的廣泛多樣的合適制劑。
[0090] 以下用于口服、氣霧劑、腸胃外、皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、直腸和陰 道施用的制劑僅僅是示例性的并且決不是限制性的。藥物組合物可以腸胃外施用，例如，靜 脈內(nèi)、動脈內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、鞘內(nèi)、或肌肉內(nèi)施用。因此，本發(fā)明提供用于腸胃外施用的組合 物，所述組合物包含溶解或懸浮在適用于腸胃外施用的可接受的載體中的本發(fā)明的化合物 的溶液，包括含水和非水的、等張無菌注射液。
[0091] 總體上，對用于腸胃外組合物的有效藥物載體的要求對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員 來說是公知的。參見，PharmaceuticsandPharmacyPractice(制藥學(xué)和藥學(xué)實踐）， J.B.LippincottCompany，Philadelphia，PA，Banker和Chalmers編寫，第 238-250 頁 (1982)，以及ASHPHandbookonInjectableDrugs(可注射藥物的ASHP手冊），Toissel， 第4版，第622-630頁（1986)。這樣的組合物包括含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑的溶液，以 及使得制劑與預(yù)期的接受者的血液等張的溶質(zhì)，以及可以包含懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn) 定劑和防腐劑的含水和非水的無菌混懸液?；衔锟梢栽谒幬镙d體中的生理學(xué)上可接受的 稀釋劑中施用，如無菌液體或液體的混合物，包括水、鹽水、葡萄糖和相關(guān)糖水溶液，醇如乙 醇、異丙醇（例如，在局部施用中）、或十六烷醇，二醇如丙二醇或聚乙二醇，二甲亞砜，甘油 縮酮如2, 2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇，醚如聚（乙二醇）400,油，脂肪酸，脂肪酸酯 或甘油酯，或乙?；舅岣视王?，其中加入或未加入藥用表面活性劑，如皂或洗滌劑，懸 浮劑，如果膠、卡波姆（carbomer)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、或羧甲基纖維素，或乳 化劑和其他藥物佐劑。
[0092] 可用于腸胃外制劑的油包括石油、動物油、植物油和合成油?？捎糜谶@樣的制劑的 油的具體實例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、錯膏（petrolatum)油 和礦物油。用于腸胃外制劑的合適脂肪酸包括油酸、硬脂酸和異硬脂酸。油酸乙酯和肉豆 蔻酸異丙酯是合適脂肪酸酯的實例。
[0093] 用于腸胃外制劑的合適皂包括脂肪（fatty)堿金屬鹽、銨鹽和三乙醇胺鹽，并且 合適的洗滌劑包括（a)陽離子洗滌劑如，例如，二甲基二烷基鹵化銨和鹵化烷基吡啶鐐鹽， (b)陰離子洗滌劑如，例如，烷基、芳基和烯烴磺酸鹽，烷基、烯烴、醚和單甘油酯硫酸鹽、和 磺基琥珀酸鹽，（c)非離子洗滌劑如，例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺、和聚氧乙烯聚 丙烯共聚物，（d)兩性洗滌劑如，例如，烷基-0 -氨基丙酸鹽、和2-烷基-咪唑啉季銨鹽， 以及（e)它們的混合物。
[0094] 腸胃外制劑典型地將含有在溶液中的以重量計約0. 5%以下至約25%以上的本 發(fā)明的化合物?？梢允褂梅栏瘎┖途彌_劑。為了最小化或消除在注射部位的刺激，這樣的 組合物可以含有一種或多種具有約12至約17的親水-親油平衡值（HLB)的非離子表面活 性劑。在這樣的制劑中的表面活性劑的量的范圍通常是以重量計約5%至約15%。適合的 表面活性劑包括聚乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，如失水山梨醇單油酸酯，以及環(huán)氧乙烷與疏 水基質(zhì)的高分子量加合物，所述疏水基質(zhì)（base)通過環(huán)氧丙烷與丙二醇的縮合形成。腸胃 外制劑可以提供在單位劑量或多劑量的密封容器，如安瓿瓶和小藥瓶中，并且可以在冷凍 干燥（凍干）條件儲存，僅需要在即將使用前加入用于注射的無菌液體賦形劑，例如，7K?？?以由無菌粉末、顆粒和片劑制備臨時的注射溶液和混懸液。
[0095] 局部制劑，包括可用于透皮藥物釋放的那些，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是公知的并 且在本發(fā)明上下文中適用于對皮膚施用。
[0096] 適用于口服施用的制劑可以由以下各項組成：（a)液體溶液，如溶解在稀釋劑，如 水、鹽水或橙汁中的有效量的本發(fā)明的化合物；(b)各自含有預(yù)定量的本發(fā)明的化合物的 作為固體或顆粒的膠囊、香囊（sachet)、片劑、錠劑（lozenge)和含片（troche) ;(c)粉 末；（d)在適當(dāng)液體中的混懸液；以及（e)合適的乳液。液體制劑可以包含稀釋劑如水和 醇，例如，乙醇、芐醇和聚乙烯醇，其中加入或未加入藥用表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。膠 囊形式可以是普通的硬殼或軟殼明膠類型，其含有，例如，表面活性劑、潤滑劑和惰性填料， 如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉。片劑形式可以包含以下各項中的一種或多種：乳糖、蔗 糖、甘露糖醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸、微晶纖維素、阿拉伯樹膠、明膠、瓜爾