含有角鯊?fù)榈亩臃蛛x型滴眼液的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及含有角鯊?fù)榈亩臃蛛x型滴眼液。更詳細而言，本發(fā)明涉及保存時含 有角鯊?fù)榈暮头謱雍退畬臃蛛x存在，通過在滴眼前進行振蕩，在抑制起泡的狀態(tài)下該含 油分層能夠均勻分散于該水層，至少能夠直至滴眼時穩(wěn)定地維持其均勻的分散狀態(tài)的二層 分離型滴眼液。
【背景技術(shù)】
[0002] 現(xiàn)代社會中，由于隱形眼鏡的佩戴使用、技術(shù)應(yīng)激、與過敏源的接觸、大氣污染等， 角膜、結(jié)膜受到的應(yīng)激增大，伴隨與此，患有干眼癥的人存在增加的趨勢。一旦患上干眼癥， 則角膜、結(jié)膜的正常功能降低，容易引起角膜上皮障礙、角膜上皮糜爛、角膜潰瘍、結(jié)膜炎、 角膜炎、眼感染癥等。
[0003] 以往，在干眼癥或伴隨角膜、結(jié)膜的功能降低的眼病的預(yù)防或治療中，已知利用含 有硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸等粘彈性物質(zhì)的滴眼劑的滴眼來保護角膜、結(jié)膜并賦予保水性的 方法。但是，含有粘彈性物質(zhì)的滴眼劑對角膜、結(jié)膜的保護作用不充分，有時無法得到充分 的治療效果，希望開發(fā)新的滴眼劑。
[0004] 另一方面，近年來，報道了含有角鯊?fù)榈牡窝垡簩Ω裳郯Y等的眼病有效。例如，報 道了 ：含有角鯊?fù)榈牡窝蹌┚哂兴终舭l(fā)抑制作用，對干眼癥的治療有效（參照專利文獻 1)，含有角鯊?fù)榈扔头趾驼扯嗵堑牡窝蹌Π殡S淚液的蒸發(fā)亢進的干眼癥的預(yù)防或改善有 效（參照專利文獻2)，含有角鯊?fù)楹途S生素E的滴眼劑對炎癥性眼病的治療有效（參照專 利文獻3)等。
[0005] 這樣，角鯊?fù)榫哂斜Ｗo角膜、結(jié)膜的作用，可以認為，含有角鯊?fù)榈牡窝蹌┏烁?眼癥以外，對伴隨角膜、結(jié)膜的功能降低的眼病的預(yù)防或治療也是有效的，期望其實用化。 另一方面，角鯊?fù)闉橛头?，與水不相溶，因此，含有角鯊?fù)榈牡窝蹌┩ǔＷ鳛榉撬灾苿⒛眶?軟膏或乳化制劑進行處方設(shè)計。但是，非水性制劑和眼軟膏存在應(yīng)用時容易發(fā)生疼痛、視線 模糊、粘稠等難以持續(xù)使用的缺點。另外，含有角鯊?fù)榈娜榛苿┲袨榱藢⒔酋復(fù)槿榛枰?添加相當(dāng)量的表面活性劑，這存在滴眼時產(chǎn)生刺激或誘發(fā)副作用的缺點。另外，含有角鯊?fù)?的乳化制劑還存在工業(yè)制造時為了將含有角鯊?fù)榈挠蛯釉谒畬又芯|(zhì)化，需要大型的乳化 裝置的缺點。
[0006] 另一方面，專利文獻1中，還報道了一種二層分離型滴眼液，其中，含有角鯊?fù)榈?油層與水層以分離為二層的狀態(tài)存在，在滴眼前進行振蕩來使該油層分散于水層中。這樣 的二層分離型滴眼液在使用時含有角鯊?fù)榈挠蛯臃稚⒂谒畬又校虼?，具有如下?yōu)點：沒有 非水性制劑、眼軟膏這樣的使用感的降低，并且不需要如乳化制劑這樣配合大量的表面活 性劑或在制造時需要大型的乳化裝置。但是，在含有角鯊?fù)榈亩臃蛛x型滴眼液的情況下， 有時在滴眼前進行振蕩時會起泡，或僅通過振蕩難以使油層均勻地分散于水層中。另外，含 有角鯊?fù)榈亩臃蛛x型滴眼液，有時即使通過滴眼前的振蕩使油層在水層中暫時分散，油 層和水層也會立即分離，在滴眼時角鯊?fù)榈扔行С煞衷诘窝垡褐行纬刹痪鶆虻臐舛确植肌?在這樣的產(chǎn)生了泡沫的狀態(tài)和分散不均勻的狀態(tài)下，角鯊?fù)榈扔行С煞衷诘窝垡赫w中沒 有形成均勻的濃度，進而導(dǎo)致有效成分的給藥量的偏差，存在無法實現(xiàn)所期望的預(yù)防或治 療效果的擔(dān)心。這樣的問題以現(xiàn)有技術(shù)無法克服，成為含有角鯊?fù)榈亩臃蛛x型的滴眼劑 實用化的障礙。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)文獻
[0008] 專利文獻
[0009] 專利文獻1 :日本特開平10-218760號公報
[0010] 專利文獻2 :日本特開2007-211008號公報
[0011] 專利文獻3 :國際公開第2006/22291號小冊子
【發(fā)明內(nèi)容】
[0012] 發(fā)明所要解決的課題
[0013] 本發(fā)明的目的在于提供一種二層分離型滴眼液的制劑技術(shù)，在該保存時含有角鯊 烷的含油分層和水層分離存在的二層分離型滴眼液中，通過在滴眼前進行振蕩，在抑制起 泡的狀態(tài)下該含油分層能夠均勻分散于該水層，至少能夠直至滴眼時穩(wěn)定地維持其均勻的 分散狀態(tài)。
[0014] 用于解決課題的方法
[0015] 本發(fā)明的發(fā)明人為了解決上述課題進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在含有角鯊?fù)楹?水的二層分離型滴眼液中，含有透明質(zhì)酸和/或其鹽與聚乙烯醇，并且將聚乙烯醇的含量 設(shè)定為〇. 025~0. lw/v%，由此，通過在滴眼前進行振蕩，在抑制起泡的狀態(tài)下該含油分層 能夠均勻分散于該水層，至少直至滴眼時穩(wěn)定地維持其均勻的分散狀態(tài)。本發(fā)明是基于這 樣的發(fā)現(xiàn)進一步反復(fù)進行研究而完成的。
[0016] 即，本發(fā)明提供以下所示的方式的二層分離型滴眼液。
[0017] 項1. 一種含有含油分層和水層的二層分離型滴眼液，其中，
[0018] 含油分層含有角藍燒，
[0019] 水層含有透明質(zhì)酸和/或其鹽、及聚乙烯醇，并且滴眼液中的聚乙烯醇的含量為 0. 025 ~0. lw/v%。
[0020] 項2.項1所述的二層分離型滴眼液，其中，透明質(zhì)酸和/或其鹽的含量為0. 1~ 0? 5w/v% 〇
[0021] 項3.項1或2所述的二層分離型滴眼液，其中，角鯊?fù)榈暮繛?~10w/v%。
[0022] 項4.項1~3中任一項所述的二層分離型滴眼液，其用于非人類哺乳動物。
[0023] 項5.項1~4中任一項所述的二層分離型滴眼液，其中，以相對角鯊?fù)槊?00重 量份為0. 2~10重量份的比率含有聚乙烯醇。
[0024] 項6.項1~5中任一項所述的二層分離型滴眼液，其用于干眼癥的治療。
[0025] 項7.項1~5中任一項所述的二層分離型滴眼液，其用于保護角膜。
[0026] 項8.項1~5中任一項所述的二層分離型滴眼液在制造干眼癥治療劑中的使用。
[0027] 項9.項1~5中任一項所述的二層分離型滴眼液在制造角膜保護劑中的使用。
[0028] 項10. -種干眼癥的治療方法，其包括將項1~5中任一項所述的二層分離型滴 眼液對患有干眼癥的哺乳動物的眼睛進行滴眼的工序。
[0029] 項11. 一種角膜的保護方法，其包括將項1~5中任一項所述的二層分離型滴眼 液對需要角膜保護的哺乳動物的眼睛進行滴眼的工序。
[0030] 發(fā)明的效果
[0031] 采用本發(fā)明的二層分離型滴眼液，在保存時使含有角鯊?fù)榈暮头謱雍退畬臃蛛x 存在，通過在滴眼前混合振蕩，在抑制起泡的狀態(tài)下，能夠使該含油分層均勻分散于該水 層。另外，采用本發(fā)明的二層分離型滴眼液，一旦在滴眼前進行振蕩，就能夠穩(wěn)定地維持上 述含油分層均勻分散于上述水層的狀態(tài)，因此，至少直至滴眼時能夠維持角鯊?fù)榈木鶆蚍?散狀態(tài)。并且，本發(fā)明的二層分離型滴眼液在制造時也不需要均質(zhì)化工序，制造變得簡便， 因此，能夠克服非水性制劑、眼軟膏和乳化制劑的缺點。
[0032] 另外，本發(fā)明的二層分離型滴眼液具有優(yōu)異的水分蒸發(fā)抑制效果，保護角膜、結(jié)膜 的作用優(yōu)異，除了干眼癥以外，對伴隨角膜、結(jié)膜的功能降低的眼病的預(yù)防或治療也有效。
【具體實施方式】
[0033] 本發(fā)明的二層分離型滴眼液為含有含油分層和水層的二層分離型滴眼液，特征在 于：含油分層含有角鯊?fù)?，水層含有透明質(zhì)酸和/或其鹽、及聚乙烯醇，并且滴眼液中的聚 乙烯醇的含量為〇. 025~0. lw/v%。這里，二層分離型滴眼液是指在保存時含油分層和水 層分離存在，在滴眼前通過混合振蕩使該含油分層分散于該水層來使用的滴眼液。以下，對 本發(fā)明的二層分離型滴眼液進行詳細闡述。
[0034] 含有成分
[0035] 本發(fā)明的二層分離型滴眼液含有角鯊?fù)?。角鯊?fù)槭侵敢脖环Q為 2, 6, 10, 15, 19, 23-六甲基二十四烷基的油脂。本發(fā)明中使用的角鯊?fù)榭梢允菍⑻烊粊碓吹?角鯊烯還原得到的半合成品，或者也可以是通過化學(xué)合成得到的合成品。半合成品的角鯊 烷能夠通過將鯊魚類等深海產(chǎn)的魚類、橄欖油、米糠油、小麥麥芽油、芝麻油、棉籽油等所含 的角鯊烯還原而得到，另外，合成品的角鯊?fù)槟軌蛲ㄟ^將香葉基丙酮和乙炔化合物作為原 料合成而得到。
[0036] 關(guān)于本發(fā)明的二層分離型滴眼液中的角鯊?fù)榈暮浚瑳]有特別限制，可以在考慮 基于角鯊?fù)榈乃幚碜饔玫幕A(chǔ)上來適當(dāng)設(shè)定，從進一步提高振蕩時的起泡抑制效果和分散 性以及振蕩后的分散狀態(tài)的維持效果的觀點出發(fā)，例如可以列舉1~l〇w/v%，優(yōu)選列舉 2~8w/v%，更優(yōu)選列舉3~7w/v%。
[0037] 另外，本發(fā)明的二層分離型滴眼液含有透明質(zhì)酸和/