，能夠抑制含油分層和水層分離或其 分散狀態(tài)變得不均勻，能夠抑制角鯊?fù)榈鹊慕o藥量產(chǎn)生偏差。
[0063] 在本發(fā)明的二層分離型滴眼液中，為了使上述含油分層在上述水層中均勻分散， 用手振蕩收納有本發(fā)明的二層分離型滴眼液的滴眼容器即可。更具體而言，將收納有本發(fā) 明的二層分離型滴眼液的滴眼容器上下振蕩5~20來回左右即可。
[0064] 另外，本發(fā)明的二層分離型滴眼液通過振蕩，一旦形成為上述含油分層在上述水 層中均勻分散的狀態(tài)之后靜置保存，就會再次回到含油分層和水層分離的狀態(tài)。
[0065] 制誥方法
[0066] 本發(fā)明的二層分離型滴眼液根據(jù)原本公知的制備法制造即可，例如，能夠使用第 16版修訂日本藥典制劑總則中記載的方法制造。更具體而言，本發(fā)明的二層分離型滴眼液 能夠通過在水中配合角鯊?fù)?、透明質(zhì)酸和/或其鹽、聚乙烯醇以及根據(jù)需要配合的藥理成 分、添加劑來制造。
[0067] 里途
[0068] 本發(fā)明的二層分離型滴眼液具有優(yōu)異的水分蒸發(fā)抑制作用，因此，在伴隨淚液中 的脂質(zhì)異常（分泌量減少、成分變化）的疾患中有用，能夠作為干眼癥治療劑、特別是作為 淚液蒸發(fā)亢進(jìn)型干眼癥治療劑使用。另外，本發(fā)明的二層分離型滴眼液通過抑制淚液的蒸 發(fā)來保護(hù)角膜，因此，除了干眼癥治療劑以外，也能夠作為角膜保護(hù)劑使用，例如，也能夠用 于角結(jié)膜上皮障礙、SjdgreiVs綜合癥、STEVENS-J0HNS0N綜合癥、眼瞼炎、結(jié)膜炎、鞏膜炎、 術(shù)后炎癥、眼類天皰瘡、眼瞼緣炎、閉眼障礙、知覺神經(jīng)麻痹等眼病的預(yù)防或治療的目的。
[0069] 另外，本發(fā)明的二層分離型滴眼液不僅能夠?qū)θ祟悜?yīng)用，還能夠?qū)?、貓、倉鼠、豚 鼠、鼬、兔、家畜等非人類哺乳動物應(yīng)用。
[0070] 特別是，對非人類哺乳動物滴眼時，存在如下特有的課題：在將非人類哺乳動物 固定為無法活動的狀態(tài)下，人對非人類哺乳動物的眼下滴加滴眼液，因此，與人類的情況相 比，滴眼動作耗時。相對于此，本發(fā)明的二層分離型滴眼液一旦振蕩，就能夠穩(wěn)定維持使含 油分層在水層中均勻分散的狀態(tài)，因此，即使在振蕩后滴眼動作耗時，也能夠保持均勻的分 散狀態(tài)進(jìn)行滴眼，能夠克服對非人類哺乳動物滴眼時的課題。鑒于這樣的本發(fā)明的效果，作 為本發(fā)明的二層分離型滴眼液的合適的應(yīng)用對象，可以列舉非人類哺乳動物。
[0071] 實(shí)施例
[0072] 以下，列舉實(shí)施例，具體地說明本發(fā)明，但是本發(fā)明不受這些實(shí)施例任何限定。
[0073] 試驗例1 :氣泡狀體和分散件的評價
[0074] 用常規(guī)方法得到表1所示的實(shí)施例1~6和比較例1~6的滴眼液。靜置狀態(tài)下， 實(shí)施例1~6和比較例1~5外觀上分離為二層，上層為含有油滴的乳化狀態(tài)，下層為無色 透明的水溶液。比較例6為無色透明的水溶液。
[0075] 將上述所得到的各滴眼液3mL填充于玻璃小瓶（4mL容量，ASONE公司制），劇烈振 蕩20次。振蕩結(jié)束后1分鐘觀察各滴眼劑的外觀，評價起泡狀態(tài)和分散性。起泡狀態(tài)和分 散性的評價根據(jù)下述的判定基準(zhǔn)通過評分化來進(jìn)行。
[0076] 〈判定基準(zhǔn)〉
[0077] 起泡狀杰
[0078] 0 :產(chǎn)生大量泡沫。
[0079] 1 :產(chǎn)生大量泡沫，但是很快減少到無障礙程度以下。
[0080] 2 :不產(chǎn)生泡沫?；蛘咧划a(chǎn)生對滴眼無障礙程度的微量的泡沫。
[0081] 分散件
[0082] 0 :不乳化，油分上浮分離。
[0083] 1 :乳化，但是液體整體的懸濁的分散狀態(tài)沒有維持30秒以上。
[0084] 2 :乳化，液體整體的懸濁的分散狀態(tài)維持30秒以上。
[0085] 在表1中表示所得到的結(jié)果。根據(jù)該結(jié)果，確認(rèn)了含有角鯊?fù)?、透明質(zhì)酸鈉、聚 乙烯醇和水的滴眼液在靜置的狀態(tài)下形成為角鯊?fù)槿榛玫降暮头謱雍退畬臃蛛x的狀 態(tài)。另外，在含有角鯊?fù)?、透明質(zhì)酸鈉、聚乙烯醇和水的滴眼液中，在聚乙烯醇的含量為 0. 025~0. lw/v%時，能夠抑制由振蕩引起的起泡，并且形成為角鯊?fù)榈奈⒓?xì)油滴均勻分 散的狀態(tài)，而且該均勻分散狀態(tài)能夠維持30秒以上（實(shí)施例1~6)。相對于此，在含有角 鯊?fù)?、透明質(zhì)酸鈉和水但不含聚乙烯醇時，即使振蕩也無法使含有角鯊?fù)榈挠头址稚ⅲū?較例1)。另外，在含有角鯊?fù)?、透明質(zhì)酸鈉、聚乙烯醇和水并且聚乙烯醇超過〇. lw/v%時， 能夠通過振蕩比較好地使含有角鯊?fù)榈挠头址稚?，但是發(fā)生顯著的起泡（比較例2~4)。 另外，在含有角鯊?fù)?、聚乙烯醇和水但不含透明質(zhì)酸鈉時，能夠抑制由振蕩引起的起泡，但 是無法暫時形成均勻的分散狀態(tài)，無法穩(wěn)定地維持該分散狀態(tài)，在30秒后，含有角鯊?fù)榈?油分上浮，形成為角鯊?fù)槿榛玫降暮头謱雍退畬臃蛛x的狀態(tài)。
[0086] [表 1]
[0087]
[0088] 表中，各含有成分的含量的單位為w/v%。
[0089] 表中，表示未測定或未計算。
[0090] #1聚乙烯醇使用商品名"GohsenolEG-5"（日本合成化學(xué)工業(yè)株式會社制）
[0091] #2 "合計"是指起泡狀態(tài)的評分和分散性的評分的合計值。
[0092] 試驗例2 :水分蒸發(fā)抑制效果的評價
[0093] 對于試驗例1中制備的實(shí)施例1~3和比較例1~6的滴眼液，評價水分蒸發(fā)抑 制效果。具體而言，將在玻璃小瓶（4mL容量，AS ONE公司制）內(nèi)劇烈振蕩20次之后的各 滴眼液3mL加入平皿（直徑45mm，高度17mm)，在不加蓋的狀態(tài)，以25°C、相對濕度40%的 條件保存5小時。0.5小時后，測定各滴眼液的殘存重量，算出水分蒸發(fā)速度（mg/min)。
[0094] 在表2中表示所得到的結(jié)果。從該結(jié)果，含有角鯊?fù)椤⑼该髻|(zhì)酸鈉、聚乙烯醇和水 并且聚乙烯醇的含量為0. 025~0. lw/v %的滴眼液，水分蒸發(fā)速度顯示非常低的值，能夠 抑制眼粘膜的干燥，可知具備優(yōu)異的角膜保護(hù)作用。

【主權(quán)項】
1. 一種含有含油分層和水層的二層分離型滴眼液，其特征在于： 含油分層含有角藍(lán)燒， 水層含有透明質(zhì)酸和/或其鹽、及聚乙烯醇，并且滴眼液中的聚乙烯醇的含量為 0. 025 ~0. lw/v%。2. 如權(quán)利要求1所述的二層分離型滴眼液，其特征在于： 透明質(zhì)酸和/或其鹽的含量為〇. 1~〇. 5w/v%。3. 如權(quán)利要求1或2所述的二層分離型滴眼液，其特征在于： 角鯊?fù)榈暮繛?~lOw/v%。4. 如權(quán)利要求1~3中任一項所述的二層分離型滴眼液，其特征在于： 其用于非人類哺乳動物。5. 如權(quán)利要求1~4中任一項所述的二層分離型滴眼液，其特征在于： 以相對角鯊?fù)槊?00重量份為〇. 2~10重量份的比率含有聚乙烯醇。6. 如權(quán)利要求1~5中任一項所述的二層分離型滴眼液，其特征在于： 在干眼癥的治療中使用。7. 如權(quán)利要求1~5中任一項所述的二層分離型滴眼液，其特征在于： 用于保護(hù)角膜。8. 權(quán)利要求1~5中任一項所述的二層分離型滴眼液在制造干眼癥治療劑中的使用。9. 權(quán)利要求1~5中任一項所述的二層分離型滴眼液在制造角膜保護(hù)劑中的使用。10. -種干眼癥的治療方法，其特征在于： 包括將權(quán)利要求1~5中任一項所述的二層分離型滴眼液對患有干眼癥的哺乳動物的 眼睛進(jìn)行滴眼的工序。11. 一種角膜的保護(hù)方法，其特征在于： 包括將權(quán)利要求1~5中任一項所述的二層分離型滴眼液對需要角膜保護(hù)的哺乳動物 的眼睛進(jìn)行滴眼的工序。
【專利摘要】本發(fā)明的目的在于提供一種二層分離型滴眼液的制劑技術(shù)，在該保存時含有角鯊?fù)榈暮头謱雍退畬臃蛛x存在的二層分離型滴眼液中，通過在滴眼前進(jìn)行振蕩，在抑制起泡的狀態(tài)下該含油分層能夠均勻分散于該水層，至少直至滴眼時穩(wěn)定地維持其均勻的分散狀態(tài)。在含有角鯊?fù)楹退亩臃蛛x型滴眼液中，通過含有透明質(zhì)酸和/或其鹽與聚乙烯醇，并且將聚乙烯醇的含量設(shè)定為0.025～0.1w/v％，通過在滴眼前進(jìn)行振蕩，在抑制起泡的狀態(tài)下該含油分層能夠均勻分散于該水層，至少能夠直至滴眼時穩(wěn)定地維持其均勻的分散狀態(tài)。
【IPC分類】A61K31/728, A61K31/01, A61K47/32, A61K9/10
【公開號】CN105050590
【申請?zhí)枴緾N201480016576
【發(fā)明人】澤嗣郎
【申請人】千壽制藥株式會社
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2014年3月18日
【公告號】WO2014148450A1