用于熱誘導(dǎo)的腎神經(jīng)調(diào)制的方法和系統(tǒng)的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是國際申請?zhí)朠CT/US2007/072396,國際申請日2007年6月28日，中國申 請?zhí)?00780031879. 4,發(fā)明名稱為"用于熱誘導(dǎo)的腎神經(jīng)調(diào)制的方法和系統(tǒng)"的分案申請。
[0002] 對相關(guān)申請的參考
[0003] 本申請要求下列未決美國專利申請的權(quán)益：
[0004] (a)美國臨時專利申請?zhí)?0/880, 340, 2007年1月12日提交；和
[0005] (b)美國臨時專利申請?zhí)?0/816, 999, 2006年6月28日提交。
[0006] 本申請是下列同時待審美國專利申請的每一個的部分繼續(xù)申請：
[0007] (a)美國專利申請?zhí)?1/599, 723, 2006年11月14日提交；
[0008] (b)美國專利申請?zhí)?1/504, 117, 2006年8月14日提交；和
[0009](c)美國專利申請?zhí)?1/189, 563, 2005年7月25日提交，其是下列美國專利申請 號的美國專利的部分繼續(xù)申請：（a) 2005年5月13日提交的11/129, 765,其要求下列美國 臨時專利申請?zhí)柕臋?quán)益：2004年10月5日提交的60/616, 254,和2004年11月2日提交 的60/624, 793 ; (b) 2004年7月28日提交的10/900, 199,目前是美國專利號6, 978, 174,和 (c) 2003年4月8日提交的10/408, 665,目前是美國專利號7, 162, 303。
[0010] 全部這些申請都通過引用完全結(jié)合于本申請。
[0011] 通過引用結(jié)合
[0012] 所有在本說明書中提及的出版物和專利申請都如同每個單個出版物或?qū)＠暾?專門地和單獨地指示通過引用結(jié)合一樣通過引用同等程度地結(jié)合于此。
技術(shù)領(lǐng)域
[0013] 本發(fā)明涉及神經(jīng)調(diào)制的方法和系統(tǒng)。更具體而言，本發(fā)明涉及經(jīng)由涉及熱的加熱 和/或冷卻用于實現(xiàn)腎神經(jīng)調(diào)制的方法和系統(tǒng)。
【背景技術(shù)】
[0014] 充血性心力衰竭（"CHF"）是典型地由心臟的結(jié)構(gòu)或功能障礙引起的病癥，并且可 以損害心臟供應(yīng)自身或栗送足夠量的血液通過身體（例如，腎）的能力。已經(jīng)在動物模型 中確定了，心力衰竭病癥可以導(dǎo)致異常高的腎交感神經(jīng)活化，其導(dǎo)致從身體除去的水減少， 除去的鈉減少，并增加腎素的分泌。增加的腎素分泌導(dǎo)致供應(yīng)腎的血管的血管收縮，其引起 腎血流量降低。從而，腎對于心力衰竭的反應(yīng)可以使心力衰竭病癥的螺旋下降延長。此外， 腎還在慢性腎衰竭（"CRF"）、晚期腎?。?ESRD"）、高血壓（病理性高血壓）及其它腎或 心腎病的進(jìn)展中還起顯著的作用。
[0015] 交感腎神經(jīng)活性減少，（例如，經(jīng)由去神經(jīng)），可以逆轉(zhuǎn)這些過程。阿迪安（Ardian) 公司已經(jīng)開發(fā)了通過將電場施加到促進(jìn)腎功能的神經(jīng)纖維而用于治療腎疾病的方法和系 統(tǒng)。見，例如，阿迪安（Ardian)公司的共同擁有和共同未決的美國專利申請?zhí)枺╝) 2005年 5 月 13 日提交的 11/129,765,（b) 2005 年 7 月 25 日提交的 11/189, 563,和（c) 2006 年 2 月 27日提交的11/363, 867,將其全部通過參考整體結(jié)合于本文。電場可以經(jīng)由去神經(jīng)引發(fā)腎 神經(jīng)調(diào)制，所述去神經(jīng)由不可逆電穿孔、電融合、細(xì)胞凋亡、壞死、消融、熱變、基因表達(dá)改變 或另一種適合的模態(tài)所引起?？梢詮亩ㄎ辉谘軆?nèi)的、血管外的、血管內(nèi)到血管外的裝置或 其組合而傳送電場。例如在共同擁有的美國專利號7, 162, 303和6, 978, 174中描述了經(jīng)由 局部藥物遞送（例如，通過藥物栗或輸注導(dǎo)管），刺激電場的使用，及其它模態(tài)用于實現(xiàn)腎 神經(jīng)調(diào)制的另外的方法和裝置，將所述美國專利都通過參考全部結(jié)合于此。
[0016] 雖然這些應(yīng)用提供有希望的方法和系統(tǒng)，但是數(shù)種用于增強這些方法和系統(tǒng)實施 的改善將是合乎需要的。
[0017] 附圖簡述
[0018] 圖1是圖解人腎解剖學(xué)的示意圖。
[0019] 圖2是顯示腎神經(jīng)相對于腎動脈的位置的示意性等比例的詳細(xì)視圖。
[0020] 圖3A是根據(jù)所公開內(nèi)容的一個實施方案配置的控制熱誘導(dǎo)（thermal induce)的 腎神經(jīng)調(diào)制的系統(tǒng)的等比例視圖。
[0021] 圖3B是示意性側(cè)視圖，部分地以截面方式，圖解用于熱誘導(dǎo)的腎神經(jīng)調(diào)制的血管 外系統(tǒng)的實施方案。
[0022] 圖4A和4B是圖解幾種類型的熱誘導(dǎo)的腎神經(jīng)調(diào)制的示意圖，所述熱誘導(dǎo)的腎神 經(jīng)調(diào)制可以用本文所描述的系統(tǒng)和方法實現(xiàn)。
[0023] 圖5A-5C是示意性側(cè)視圖，部分以截面方式，圖解根據(jù)所公開內(nèi)容的實施方案配 置的熱誘導(dǎo)的腎神經(jīng)調(diào)制的血管內(nèi)裝置。
[0024] 圖6A和6B是示意性側(cè)視圖，部分以截面方式，圖解具有一個或多個壁接觸電極的 血管內(nèi)裝置的另一個實施方案。
[0025] 圖7A和7B是示意性側(cè)視圖，部分以截面方式，圖解具有壁接觸電極的血管內(nèi)裝置 的另一個實施方案。
[0026] 圖8A和8B是示意性側(cè)視圖，部分以截面方式，圖解具有多個壁接觸電極的血管內(nèi) 裝置的另一個實施方案。
[0027] 圖9A-9F是示意性側(cè)視圖，部分以截面方式，圖解包括一個或多個壁接觸電極的 血管內(nèi)系統(tǒng)的更進(jìn)一步的實施方案，以及任選的血流阻塞特征和/或傳熱流體（thermal fluid)注射功能。
[0028] 圖9G-9N是示意性側(cè)視圖，部分以截面方式，圖解用于熱誘導(dǎo)的腎神經(jīng)調(diào)制的探 針的實施方案。
[0029] 圖10是示意性側(cè)視圖，部分以截面方式，圖解根據(jù)所公開內(nèi)容的實施方案配置的 熱誘導(dǎo)的腎神經(jīng)調(diào)制的血管內(nèi)到血管外的系統(tǒng)的實施例。
[0030] 圖11是示意性側(cè)視圖，部分以截面方式，圖解經(jīng)由熱能的施加用于熱誘導(dǎo)的腎神 經(jīng)調(diào)制而配置的裝置的實施方案。
[0031] 圖12是示意性側(cè)視圖，部分以截面方式，圖解用于熱誘導(dǎo)的腎神經(jīng)調(diào)制的裝置的 實施方案，所述裝置包括適于將熱能施加到靶神經(jīng)纖維的熱電元件。
[0032] 圖13是示意性側(cè)視圖，部分以截面方式，圖解用于熱誘導(dǎo)的腎神經(jīng)調(diào)制的裝置的 另一個實施方案，所述裝置包括熱電元件。
[0033] 圖14A和14B是示意性側(cè)視圖，部分以截面方式，圖解經(jīng)由高強度聚焦的超聲波用 于熱誘導(dǎo)的腎神經(jīng)調(diào)制的裝置的實施方案。
[0034] 圖15是示意性側(cè)視圖，部分以截面方式，圖解圖14A和14B的裝置的備選實施方 案。
[0035] 圖16是圖解用于控制熱誘導(dǎo)的腎神經(jīng)調(diào)制的能量遞送過程的方法的流程圖。
[0036]圖17是圖解用于控制熱誘導(dǎo)的腎神經(jīng)調(diào)制的計算系統(tǒng)軟件模塊的方框圖。
[0037] 圖18是圖解適合于在圖17的計算機系統(tǒng)中使用的處理模塊的方框圖。
[0038] 圖19是功率隨時間變化的圖，其顯示對執(zhí)行圖16的方法的響應(yīng)的實施例。
[0039] 詳述
[0040]A.綜沭
[0041]本發(fā)明公開內(nèi)容提供經(jīng)由傳熱加熱（thermal heating)和/或傳熱冷卻（thermal cooling)機制的用于控制腎神經(jīng)調(diào)制的方法和系統(tǒng)。這樣的方法和系統(tǒng)的許多實施方案 可以減少腎交感神經(jīng)活性。熱誘導(dǎo)的神經(jīng)調(diào)制可以經(jīng)由定位在鄰近靶神經(jīng)纖維位置上的裝 置通過加熱或冷卻與腎神經(jīng)活性有關(guān)的結(jié)構(gòu)而實現(xiàn)。例如，這樣的裝置可以以下列方式定 位：（a)在腎血管系統(tǒng)之內(nèi)（即，血管內(nèi)定位），（b)血管外，（c)血管內(nèi)到血管外，或（d)其 組合。熱誘導(dǎo)的神經(jīng)調(diào)制可以通過經(jīng)由加熱或冷卻而將熱應(yīng)力施加到神經(jīng)結(jié)構(gòu)以影響或改 變這些結(jié)構(gòu)而實現(xiàn)。另外地或備選地，熱神經(jīng)調(diào)制可能至少部分地由于灌注靶神經(jīng)纖維或 周圍組織的血管結(jié)構(gòu)諸如動脈、微動脈、毛細(xì)管、或靜脈的改變。
[0042] 如本文所用，用于神經(jīng)調(diào)制的傳熱加熱機制包括熱消融和非消融的熱變或損傷 (例如，經(jīng)由持續(xù)的加熱或電阻加熱）。傳熱加熱機構(gòu)可以包括將靶神經(jīng)纖維的溫度升高超 過所需閾值以實現(xiàn)非消融的熱變，或超過更高的溫度以實現(xiàn)消融的熱變。例如，靶溫度可以 在體溫（例如，大約37°C )以上，但是小于用于非消融的熱變的約45°C，或所述靶溫度可以 在大約45°C或更高，以用于消融的熱變。
[0043] 如本文所用，用于神經(jīng)調(diào)制的傳熱冷卻機制包括神經(jīng)傳導(dǎo)的非冷凍熱力延緩和/ 或非冷凍的熱神經(jīng)改變，以及冷凍的熱神經(jīng)改變。傳熱冷卻機制可以包括將靶神經(jīng)纖維的 溫度減少到所需閾值以下，例如，在約37°C的體溫以下（例如，在約20°C以下）以實現(xiàn)非冷 凍的熱變。傳熱冷卻機制還可以包括將靶神經(jīng)纖維的溫度減少到例如約〇°C以下，以實現(xiàn)冷 凍熱變。
[0044] 除在熱神經(jīng)調(diào)制期間監(jiān)控或控制溫度之外，可以指定暴露于熱刺激的時間長度 (length)以影響熱神經(jīng)調(diào)制功效的范圍或程度。在許多實施方案中，暴露于熱刺激的時間 長度長于瞬時暴露。例如，暴露延續(xù)時間可以短至約5秒鐘，或可以更長，諸如約30秒，或 乃至長于2分鐘。在某些具體的實施方案中，所述暴露時間可以小于10分鐘，但是這決不 應(yīng)當(dāng)被理解為暴露時間的上限。在其它實施方案中，所述暴露可以是間歇的或連續(xù)的以實 現(xiàn)所需結(jié)果。以小時、天或更長方式測量的暴露時間可以用于實現(xiàn)所需的熱神經(jīng)調(diào)制。
[0045] 當(dāng)通過傳熱機制進(jìn)行神經(jīng)調(diào)制時，在前論述的溫度閾值可以確定為暴露于熱刺激 的延續(xù)時間的函數(shù)。另外地或備選地，所述暴露時間長度可以確定為所需溫度閾值的函數(shù)。 可以指定或計算這些及其它參數(shù)以實現(xiàn)和控制所需的熱神經(jīng)調(diào)制。
[0046] 在一些實施方案中，熱誘導(dǎo)的腎神經(jīng)調(diào)制可以通過將傳熱冷卻或加熱的能量直接 和/或間接施加到靶神經(jīng)纖維而實現(xiàn)。例如，可以將冷卻的或加熱的流體至少鄰近于靶神 經(jīng)纖維施用，或可以將加熱的或冷卻的元件（例如，熱電元件或電阻加熱元件）放在所述神 經(jīng)纖維附近。在其它實施方案中，熱誘導(dǎo)的腎神經(jīng)調(diào)制可以通過將熱能產(chǎn)生和/或施加到 靶神經(jīng)纖維而實現(xiàn)，諸如通過將"熱"能量場施加到所述靶神經(jīng)纖維來實現(xiàn)，所述"熱"能量 場包括，電磁能、射頻、超聲波（包括高強度聚焦超聲波）、微波、光能（包括激光、紅外線和 近紅外線）等。例如，熱誘導(dǎo)的腎神經(jīng)調(diào)制可以通過將脈沖的或連續(xù)的熱能場遞送到靶神 經(jīng)纖維而實現(xiàn)。所述能量場可以是足夠的幅度和/或持續(xù)時間以熱誘導(dǎo)靶纖維中的神經(jīng)調(diào) 制（例如，加熱纖維或熱消融纖維或使所述纖維壞死）。如本文所描述，另外的和/或備選 的方法和系統(tǒng)也可以用于熱誘導(dǎo)腎神經(jīng)調(diào)制。
[0047] 當(dāng)利用用于熱神經(jīng)調(diào)制的傳熱加熱機制時，保護(hù)性冷卻元件諸如傳導(dǎo)的或?qū)α骼?卻的元件，視情況可以用于保護(hù)平滑肌細(xì)胞或其它非靶組織免于在熱誘導(dǎo)的腎神經(jīng)調(diào)制期 間的不希望的熱效應(yīng)。同樣地，當(dāng)利用傳熱冷卻機制時，保護(hù)性加熱元件，諸如傳導(dǎo)的或?qū)?流的加熱元件，可以用于保護(hù)所述非靶組織。另外地或備選地，可以通過在靶神經(jīng)纖維上聚 焦傳熱加熱或冷卻能量保護(hù)非靶組織，以便在所述靶區(qū)域以外的熱能強度不足以誘導(dǎo)非靶 組織中不希望的熱效應(yīng)。當(dāng)通過血管內(nèi)遞送的熱能實現(xiàn)熱神經(jīng)調(diào)制時，可以通過將血流用 作運走過量熱能（熱的或冷的）的傳導(dǎo)的和/或?qū)α鞯纳嵫b置（heatsink)來保護(hù)所述 非靶組織。例如，當(dāng)血流不被阻塞時，循環(huán)血液可以在所述過程期間從非靶組織除去過量熱 能。血管內(nèi)遞送的熱能可以加熱或冷卻位于鄰近血管位置上的靶神經(jīng)纖維而調(diào)制靶神經(jīng)纖 維，同時在所述血管內(nèi)的血流保護(hù)血管壁的非靶組織免受熱能影響。例如，熱能可以靶定外 膜內(nèi)的神經(jīng)纖維以使靶纖維壞死或消融，并且所述血流可以保護(hù)血管壁中的組織。
[0048] 在血流存在下使用連續(xù)的血管內(nèi)遞送的熱能治療以實現(xiàn)所需的血管內(nèi)誘導(dǎo)的神 經(jīng)調(diào)制的一個缺點是，所述治療的可行的熱量級別（例如，功率）和/或持續(xù)時間可能被限 制或是不足的。這可能由流經(jīng)血管的血液的有限熱容而引起，以便從血管壁除去過量熱能， 以減輕對于非靶組織的損傷或壞死。與連續(xù)的熱能治療相比，脈沖RF電場或其它類型的脈 沖熱能可以促成更大的熱量級別（magnitude)(例如，更高的功率），更長的總持續(xù)時間和/ 或更好的受控的血管內(nèi)腎神經(jīng)調(diào)制治療。例如，脈沖熱治療可以允許在脈沖之間的間隔期 間監(jiān)控靶或非靶組織上的治療效果。任選地，該監(jiān)控數(shù)據(jù)可以在反饋回路中使用以更好地 控制治療，例如，以確定是否繼續(xù)或停止治療，并且它可以促進(jìn)更高功率或更長持續(xù)時間的 治療的受控遞送。
[0049] 而且，與施加同等級別或持續(xù)時間的連續(xù)熱能相比，熱能脈沖遞送之間的時間間 隔可以促進(jìn)血管壁的非靶組織的另外的對流或其它的冷卻。這可以發(fā)生，因為通過血管的 血流可以對流冷卻（加熱）血管壁的非靶組織。
[0050] 當(dāng)提供脈沖熱治療時，在血管壁組織和相對遠(yuǎn)的靶神經(jīng)纖維之間的傳熱速率的這 種差異可以用于消融、發(fā)生壞死、或以另外方式調(diào)制靶神經(jīng)纖維，而不會不合需要地影響所 述非靶組織。相比于連續(xù)的熱治療，可以以更大的熱量級別和/或更長的總持續(xù)時間（即， 在治療之內(nèi)的全部熱能脈沖的累積持續(xù)時間）應(yīng)用脈沖熱能治療。在熱能脈沖之間的休止 時間或低能量間隔期間從血管壁到血液的傳熱傳遞（或反之亦然）在對于非靶組織中等損 害的情況下促進(jìn)更大的量級。例如，遞增的熱量級別（例如，更高功率）可以導(dǎo)致增加的加 熱速率，并且因此導(dǎo)致更有效的熱神經(jīng)調(diào)制（例如，影響遠(yuǎn)離腔壁的神經(jīng)的能力）。
[0051] 另外，或作為備選方案，利用患者的血液作為散熱裝置以建立傳熱速率中的差異， 傳熱流體（熱的或冷的）可以被注射、輸注或以另外方式遞送到血管中以除去過量熱能并 且保護(hù)非靶組織。例如，所述傳熱流體可以包括加熱的、冷卻的或在室溫的鹽水或其它生物 相容的流體。例如，所述傳熱流體可以通過所述設(shè)備（device)或通過引導(dǎo)導(dǎo)管注入，所述 設(shè)備或引導(dǎo)導(dǎo)管在能量遞送元件位置上游或在相對于尋求保護(hù)的組織的其它位置。所述傳 熱流體可以在血流存在下或在流動暫時被阻塞的情況下注入。
[0052] 流動的阻塞與傳熱流體遞送結(jié)合可以促進(jìn)對非靶組織中傳熱動力學(xué)的控制的改 善。例如，患者之間血流速率的正?？勺冃裕鋵⒏淖冄鞯膫鳠崮芰?，可以通過在血管壁 和以受控速率遞送的傳熱流體之間傳遞熱能而被控制。使用注入的傳熱流體從非靶組織除 去過量熱能以在靶組織的治療處理期間相對保護(hù)非靶組織，可以在除血管以外的體腔中使 用。
[0053] 在一些實施方案中，可以提供用于實時監(jiān)控被靶神經(jīng)纖維支配的組織中神經(jīng)調(diào)制 或去神經(jīng)和/或非靶組織中熱損傷的范圍或程度（例如，熱變的范圍或程度）的方法和裝 置。同樣地，可以提供熱能遞送元件的實時監(jiān)控。例如，這樣的方法和裝置可以包括用于測 量受監(jiān)控的組織的溫度或熱能遞送元件溫度的熱電偶或其它溫度傳感器?？梢詼y量的其它 參數(shù)包括功率、遞送的總能量、神經(jīng)活性或阻抗。監(jiān)控數(shù)據(jù)可以用于所述熱治療的反饋控 制。例如，可以通過沿著治療區(qū)域附近的血管壁獲得溫度或阻抗測量，和/或通過限制治療 的功率或持續(xù)時間，監(jiān)控和控制血管內(nèi)遞送的熱治療。
[0054] 為了更好理解如下所述裝置的數(shù)個實施方案的結(jié)