一種替加氟緩釋劑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種替加氟緩釋劑的制備方法，屬于醫(yī)用化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]替加氟(Tegafur)是一種能阻止腫瘤細(xì)胞啼啶類(lèi)核苷酸形成的抗代謝藥物，是抗腫瘤藥物5-氟尿嘧啶的衍生物，通過(guò)在體內(nèi)肝臟活化為氟尿嘧啶而起作用。目前，替加氟(Tegafur)廣泛用于治療胃癌、結(jié)直腸癌，是臨床廣泛使用并對(duì)多種腫瘤具有較好療效的抗腫瘤藥物。已有研究表明，替加氟對(duì)許多實(shí)體瘤的治療都有明顯的效果，與臨床上重要的抗癌藥物5-FU相比，替加氟的吸收好。安全有效，毒副作用小。
[0003]近年來(lái)，二氧化鈦因其特殊的性質(zhì)和廣闊的市場(chǎng)前景，已成為研究的熱點(diǎn)。二氧化鈦具有很好的生物相容性，可以作為局部用藥的載體，已經(jīng)有學(xué)者嘗試用這種載體來(lái)裝載藥物。研究結(jié)果表明，納米二氧化鈦不但具有緩控釋提高難溶性藥物的溶解率和吸收率、增加藥物穩(wěn)定性等突出優(yōu)點(diǎn)，還能夠抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。因此，以中空二氧化鈦為替加氟的載體，不但能夠提高替加氟的載藥量，而且能使藥物緩慢恒定釋放出來(lái)，一次給藥達(dá)到長(zhǎng)期有效治療的目的。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004]本發(fā)明為了拓展替加氟在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，公開(kāi)了一種替加氟緩釋劑的制備方法。
[0005]為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn):
一種替加氟緩釋劑的制備方法，包括如下步驟
(O制備納米中空二氧化鈦；
(2)將步驟(I)所得的納米中空二氧化鈦用替加氟乙醇溶液均勻浸濕后，密封攪拌，然后在真空環(huán)境攪拌，干燥，得到替加氟緩釋劑。
[0006]步驟(I)中，所述納米中空二氧化鈦的制備方法包括如下步驟:
步驟a、聚苯乙烯甲基丙烯酸共聚微球(PSM)的制備:將減壓蒸餾后的精制苯乙烯，甲基丙烯酸與蒸餾水混合均勻，調(diào)節(jié)水浴溫度70~85°C，經(jīng)氮?dú)夤呐葑饔贸?，然后加入過(guò)硫酸鉀的水溶液，10 min后斷氮?dú)庖砸l(fā)聚合，恒溫反應(yīng)24 h后，得到聚苯乙烯甲基丙烯酸共聚微球PSM ；
步驟b、納米中空二氧化鈦的制備:將步驟(I)制備的共聚微球置于蒸餾水中，超聲獲得均勻分散的懸浮液，75-90°C的水浴溫度下，用HCl溶液調(diào)節(jié)PH至2.0 ;在不斷攪拌下，同時(shí)滴加TiClJI溶液和NaOH溶液維持反應(yīng)系統(tǒng)pH=2.0 ;滴加完成后，pH值維持2.0，攪拌陳化，洗滌，干燥，從室溫開(kāi)始程序升溫加熱到煅燒溫度，煅燒以除去共聚微球。
[0007]步驟a中，所述苯乙烯與甲基丙烯酸的體積比為3~6:1，所述蒸餾水與苯乙烯的體積比為8~3:1 ;所述甲基丙烯酸與過(guò)硫酸鉀溶液的體積比1:1.2-2.8，其中，過(guò)硫酸鉀溶液的濃度為12.5 g/Lo
[0008]步驟b中，所述TiCl4酸溶液是將9.7 mL98%的TiCl 4用HCl溶液稀釋到100 mL得到的；HC1溶液的濃度為0.5 mo I/L ; NaOH溶液的濃度為2 mol/L0
[0009]步驟b中，所述陳化時(shí)間為3h ;干燥溫度為100 V，干燥時(shí)間為24h ;煅燒溫度為550°C，煅燒時(shí)間為4h。
[0010]步驟(2)中，所述替加氟乙醇溶液中替加氟的濃度為6.7-26.7 g/L ;所述替加氟與納米中空二氧化鈦的質(zhì)量比為0.05-0.2:1。
[0011]步驟(2)中，所述密封攪拌的時(shí)間為12h ;所述真空攪拌干燥的溫度為60°C，時(shí)間為 24ho
[0012]體外釋放實(shí)驗(yàn)
取3 g負(fù)載替加氟的中空二氧化鈦粉末置于300 mL模擬體液中，于第20 min, I h，2h，4 h，7 h，12 h，20 h，32 h，48 h，72 h，100 h后分別取樣4 mL后測(cè)定其吸光度，計(jì)算其釋放百分?jǐn)?shù)，記為％。
[0013]本發(fā)明的有益效果為:
(I)納米中空二氧化鈦的制備方法簡(jiǎn)單易操作，重復(fù)性好。
[0014](2)制備的納米中空二氧化鈦具有規(guī)整的形貌，比表面積大，生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)。
[0015](3)以納米中空二氧化鈦為抗癌藥物替加氟的緩釋載體能夠使替加氟緩慢持久地釋放，從而減少劑量，降低毒副作用，提高其生物利用度。
[0016]說(shuō)明書(shū)附圖
圖1替加氟負(fù)載量為5%時(shí)中空二氧化鈦在模擬體液中的釋放曲線；
圖2替加氟負(fù)載量為10%時(shí)中空二氧化鈦在模擬體液中的釋放曲線；
圖3替加氟負(fù)載量為15%時(shí)中空二氧化鈦在模擬體液中的釋放曲線；
圖4替加氟負(fù)載量為20%時(shí)中空二氧化鈦在模擬體液中的釋放曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0017]下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，其目的僅在于更好的理解本發(fā)明的研究?jī)?nèi)容而非限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0018]實(shí)施例1
(I)聚苯乙烯甲基丙烯酸共聚微球(PSM)的制備
將8 mL減壓蒸餾后的精制苯乙烯，2 mL甲基丙烯酸與64 mL蒸餾水混合均勻，調(diào)節(jié)水浴溫度75°C，經(jīng)氮?dú)夤呐葑饔贸?，然后加?.4 mL 12.5 g/L過(guò)硫酸鉀的水溶液，10 min后斷氮?dú)庖砸l(fā)聚合，恒溫反應(yīng)24 h后得到聚苯乙烯甲基丙烯酸共聚微球PSM。
[0019](2)納米中空二氧化鈦的制備
將2.5 g步驟(I)制備的共聚微球加入到2000 mL燒杯中，加入200 mL蒸餾水中，超聲30 min，獲得均勻分散的懸浮液。調(diào)節(jié)水浴溫度80°C，滴加0.5 mol/L的HCl溶液調(diào)節(jié)pH值。在不斷攪拌下，同時(shí)滴加100 mL TiCl4溶液(9.7 mL TiCl 4溶液(98%)，用0.5mo I.L 1HCl溶液稀釋到10mL)與2 mol/L NaOH溶液維持反應(yīng)系統(tǒng)ρΗ=2.0。滴加完前驅(qū)體后，PH值維持2.0，攪拌陳化3 h后，洗滌，干燥。從室溫開(kāi)始程序升溫加熱到550°C，于550°C保持4 h以除去共聚微球得到用于替加氟緩釋的中空二氧化鈦。
[0020](3)—種替加氟緩釋劑的制備
在帶有轉(zhuǎn)子的100 mL燒瓶中加入替加氟溶液(將0.2 g替加氟溶于30 mL無(wú)水乙醇)使其均勻潤(rùn)濕4 g納米中空二氧化鈦，用保鮮膜封口防止乙醇揮發(fā)，攪拌12 h后，抽真空，攪拌，干燥，得到替加氟負(fù)載量為5%的中空二氧化鈦。
[0021](4)體外釋放實(shí)驗(yàn)
取3 g負(fù)載替加氟的中空二氧化鈦粉末置于300 mL模擬體液中，于第20 min, I h，2h，4 h，7 h，12 h，20 h，32 h，48 h，72 h，100 h后分別取樣4 mL后測(cè)定其吸光度，計(jì)算其釋放百分?jǐn)?shù)，記為％。從圖1可知，從第20 min到100 h，替加氟的釋放百分?jǐn)?shù)從45.6%升到92.1%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:納米中空二氧化鈦為替加氟的載體能夠使替加氟緩慢持久地釋放，從而降低毒副作用，提高其生物利用度。
[0022]實(shí)施例2
(I)聚苯乙烯甲基丙烯酸共聚微球(PSM)的制備
將6 mL減壓蒸餾后的精制苯乙烯，2 mL甲基丙烯酸與36 mL蒸餾水混合均勻，調(diào)節(jié)水浴溫度70°C，經(jīng)氮?dú)夤呐葑饔贸?，然后加?.8 mL 12.5 g/L過(guò)硫酸鉀的水溶液，10 min后斷氮?dú)庖砸l(fā)聚合，恒溫反應(yīng)24 h后得到聚苯乙烯甲基丙烯酸共聚微球PSM。
[0023](2)納米中空二氧化鈦的制備
將2.5 g步驟(I)