>[0085]在一些實施例中，預(yù)定的閾值可由患者進行調(diào)整。
[0086]在一些實施例中，處理單元被編程為提示患者錄入活動數(shù)據(jù)，該活動數(shù)據(jù)包括活動的描述和活動發(fā)生的時間。
[0087]在一些實施例中，處理單元被編程為將活動數(shù)據(jù)與所確定的震顫頻率和幅度相關(guān)。
[0088]在一些實施例中，活動數(shù)據(jù)包括咖啡因或酒精的消耗。
[0089]在一些實施例中，活動數(shù)據(jù)包括藥物的消耗。
[0090]我們已經(jīng)發(fā)明了一種有效減少震顫而無藥物副作用和腦部手術(shù)風(fēng)險的外周神經(jīng)刺激設(shè)備和方法。我們的方法是安全的，并且在一些實施例中，是非侵入性的，并且有效減少震顫。在一些實施例中，該設(shè)備可以通過改變與特發(fā)性震顫、帕金森震顫、和其它震顫相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)回路動力學(xué)來工作。該設(shè)備簡單易用、舒適、并且可調(diào)整以實現(xiàn)對于每個患者的最佳治療。
【附圖說明】
[0091]本發(fā)明的新穎特征在所附權(quán)利要求中特別闡述。通過參照以下闡述了其中使用了本發(fā)明的原理的說明性實施例的詳細描述和附圖可以更好地理解本發(fā)明的特征和優(yōu)點，其中:
[0092]圖1圖示向正中神經(jīng)遞送刺激以減少震顫的一個實施例。
[0093]圖2圖示在㈧輕度、⑶中度和(C)重度ET患者中的外周神經(jīng)刺激的實施例的治療效果。其呈現(xiàn)了其中通過配置頻率為150Hz的刺激、300us、和接通時間為40分鐘的刺激減少患有特發(fā)性震顫的患者的震顫振幅的臨床研究的結(jié)果。在關(guān)斷刺激之后，即刻觀察到如通過比較ET患者能夠畫出螺旋形所示的震顫減少。
[0094]圖3A-3C圖示由從圖2中的受試者B的陀螺數(shù)據(jù)計算出的腕彎曲-伸展。3A示出了治療前的震顫；圖3B示出了緊接治療后的震顫的減少；圖3C示出了治療后震顫減少被保持20分鐘。
[0095]圖4圖示中度ET患者的無效治療的示例。
[0096]圖5圖示在患者上可以定位震顫改變系統(tǒng)的各種位置。
[0097]圖6圖示支配手和它們的遠端分支的主要神經(jīng)。
[0098]圖7A-7D是圖示震顫改變系統(tǒng)的各種實施例的框圖。
[0099]圖8A圖示用來刺激不同手指中的神經(jīng)的電極對的實施例，其中這兩個電極均位于手指上。圖SB圖示刺激不同手指中的神經(jīng)的備選裝置，其中第二電極位于手腕上。圖SC圖示將電極放置在手腕上以革El向不同深部神經(jīng)(underlying nerves)的實施例。圖8D圖示各種刺激位點。
[0100]圖9A是示出了退相接收來自兩個手指的感覺輸入的腦部區(qū)域的刺激方案的實施例的示圖。圖9B是示出了退相接收來自四個手指的感覺輸入的腦部區(qū)域的刺激方案的實施例的示圖。
[0101]圖10A-10C圖示手的位置可以確定最佳刺激工作周期和定時的實施例。
[0102]圖11圖示隨時間而改變頻率的可變的刺激的實施例。
[0103]圖12是示出了刺激器為化學(xué)的并且兩個神經(jīng)調(diào)節(jié)化學(xué)物質(zhì)可以被混合以提供定制的化學(xué)刺激的實施例的附圖。
[0104]圖13示出了各種形式的用戶控件。
[0105]圖14A-14L圖示震顫改變系統(tǒng)的各種非侵入性或侵入性實施例。圖14E是示出了其中刺激器為機械的實施例的附圖。圖14H圖示形狀因子為腕表的設(shè)備的實施例。圖141圖示圖14H所示的設(shè)備的背部，示出了為與用戶的接口的電極。圖14J圖示卡扣到設(shè)備外殼的腕表形狀因子的位置中的一次性電極接口的實施例。圖14K圖示允許把一次性電極接口卡扣到以腕表形狀因子的設(shè)備外殼中的自對齊卡扣特征的實施例。圖15L是示出了在其中效應(yīng)器是電的設(shè)備的實施例中沿著脊柱可能放置電極的附圖。
[0106]圖15A-15C圖示電極陣列的各種實施例。
[0107]圖16A-16D圖示傳導(dǎo)性油墨紋身的各種實施例。
[0108]圖17是示出了將加速度計定位在手或手腕上用于測量患者的活動和震顫的實施例的示圖。
[0109]圖18圖示針對震顫集中在6.5Hz的患者的陀螺運動數(shù)據(jù)的頻譜分析的示例。
[0110]圖19圖示姿勢性震顫和動作性震顫的相關(guān)性。
[0111]圖20圖示能夠記錄并向諸如智能電話的數(shù)據(jù)門戶設(shè)備傳輸諸如震顫特點和刺激歷史的數(shù)據(jù)的實施例，該數(shù)據(jù)門口設(shè)備向基于云的服務(wù)器傳輸數(shù)據(jù)。
[0112]圖21是示出了監(jiān)控、整合、分析和顯示用來通知用戶或改善刺激的數(shù)據(jù)的流程圖。
[0113]圖22是示出了反饋邏輯的流程圖。
[0114]圖23是示出了其中刺激器是至少部分皮下地植入的電極的實施例的附圖。
[0115]圖24A-24D圖示允許無線供電和控制的可植入設(shè)備和皮膚表面設(shè)備的各種實施例。
[0116]圖25A-25F圖示用于植入式電刺激的電極的各種幾何形狀。
[0117]圖26A-26B圖示用來與設(shè)備交互的控制模塊的兩個優(yōu)選實施例。用于震顫設(shè)備的控制系統(tǒng)利用反饋來修改刺激。它是其中基于活動和震顫的測量而調(diào)整的刺激的閉環(huán)。
【具體實施方式】
[0118]術(shù)語的定義
[0119]如本文所使用的，術(shù)語“刺激”和“刺激器”通常是指向所靶向的區(qū)域的神經(jīng)組織遞送信號、刺激、或者脈沖。這種刺激對神經(jīng)元活動的影響被稱為“調(diào)節(jié)”;然而，為了簡單起見，術(shù)語“刺激”和“調(diào)節(jié)”、及其變型在本文中有時可以互換使用。向神經(jīng)組織遞送信號的影響可以是刺激性的或抑制性的并且可以加強神經(jīng)元活動的急性和/或長期變化。例如，“刺激”或“調(diào)節(jié)”神經(jīng)組織的影響可以包括以下影響中的一個或多個:(a)去極化神經(jīng)元使得神經(jīng)元放電(fire)動作電位，(b)超極化神經(jīng)元以抑制動作電位，(c)耗盡神經(jīng)元離子儲備以抑制放電動作電位，(d)利用本體感受輸入進行改變，(e)影響肌肉收縮，(f)影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放或攝取的變化，或(g)抑制放電?！氨倔w感受”是指一個人對其自己身體部位的相對位置的感覺或移動其身體部位所采用的努力。本體感受可以另外被稱為軀體感覺、動覺感覺或觸覺感覺?！氨倔w感受器”是向神經(jīng)系統(tǒng)提供本體感受信息的感受器并且包括肌肉、關(guān)節(jié)、韌帶和腱中的伸展感受器以及對于壓力、溫度、光和聲音的感受器?！靶?yīng)器”是設(shè)備調(diào)節(jié)靶神經(jīng)所借助的機構(gòu)。例如，“效應(yīng)器”可以是神經(jīng)的電刺激或本體感受器的機械刺激。
[0120]“電刺激”是指對所靶向的區(qū)域的軟組織和神經(jīng)施加電信號?！罢駝佑|覺刺激”是指本體感受器的刺激，如通過對所靶向的區(qū)域的軟組織和神經(jīng)施加生物機械負荷。施加“熱刺激”是指所靶向的區(qū)域的誘發(fā)的冷卻或加熱。施加“化學(xué)刺激”是指遞送化學(xué)藥劑、藥物或藥物制劑，該化學(xué)藥劑、藥物或藥物制劑能夠刺激暴露于這些藥劑的神經(jīng)或神經(jīng)組織的神經(jīng)元活動。這包括影響神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)元、處理并且通過電信號和化學(xué)信號傳輸信息的電可興奮細胞中的釋放或攝取的局部麻醉劑。“云”是指使用諸如互聯(lián)網(wǎng)的實時協(xié)議進行通信以分析、顯示和跨分布式設(shè)備交互數(shù)據(jù)的計算機網(wǎng)絡(luò)。
[0121]臨床研究
[0122]我們在臨床研究中評價使用外周神經(jīng)刺激來改變與ET相關(guān)聯(lián)的回路動力學(xué)的方法。如圖1所示，使用位于手腕的手掌側(cè)上的表面電極102遞送經(jīng)皮電神經(jīng)刺激(TENS)的設(shè)備100用頻率為150Hz脈沖寬度為300微秒的方波來刺激正中神經(jīng)104持續(xù)40分鐘。在本實施例中，導(dǎo)線106用來將設(shè)備100連接到電極102。令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，震顫減少了，因為先前的工作報道使用TENS的外周神經(jīng)刺激沒有改善震顫(上文所引用的Munhoz 2003)。
[0123]電刺激有效地減少患有震顫的嚴重程度從輕度至重度的受試者的震顫。使用廣泛使用的動作性震顫測量來評價動作性震顫:Fahn Tolosa Marin測試的阿基米德螺旋形繪制任務(wù)。通過測量佩戴在手背上的陀螺儀的角速度來評價姿勢性震顫。
[0124]在圖2中分別被表示為受試者A、B和C的三名患者示出了在刺激之前和之后患有輕度、中度和重度ET的受試者所繪制的螺旋形?；加休p度、中度和重度震顫的受試者的姿勢性震顫分別減少了 70%、78%和92%。姿勢性震顫也可以隨著電刺激而減少，并且在治療結(jié)束后，這種影響維持長達45分鐘。圖3A-3C示出了對如從來自圖2的作為代表性示例的受試者B的陀螺數(shù)據(jù)所確定的腕彎曲-伸展的影響。15分鐘的治療將震顫振幅從0.9° (圖3A)減少到0.2° (圖3B)。通過40分鐘的治療維持這種震顫振幅的減少。治療之后花費20分鐘的測量顯示震顫振幅持續(xù)減少并且維持在0.2° (圖3C)。震顫減少在受試者之間是可變的。如圖4所示，一些受試者對治療沒有反應(yīng)。
[0125]通過施加電刺激減少患有ET的受試者的震顫來實現(xiàn)最佳治療結(jié)果。該刺激能夠在治療期間、緊隨治療之后、和治療之后的高達二十分鐘內(nèi)減少震顫。為了能夠長期使用并且允許患有ET的患者將治療融入到他們的生活中，重要的是使系統(tǒng)方便使用并且長期有效。下面的創(chuàng)新和設(shè)備就實現(xiàn)了該目標。
[0126]設(shè)備位詈.
[0127]該設(shè)備刺激感覺神經(jīng)以便修改異常網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)。隨著時間，該刺激對異常網(wǎng)絡(luò)中的神經(jīng)放電歸一化并且減少震顫。優(yōu)先地，所刺激的神經(jīng)是攜帶來自受震顫影響的肢體的感覺本體感受信息的神經(jīng)。該神經(jīng)可以被直接調(diào)節(jié)，諸如通過沿著或鄰近攜帶本體感受信息的神經(jīng)的任何位置的電刺激?？蛇x地，靶神經(jīng)可以被間接調(diào)節(jié)，諸如通過刺激刺激靶神經(jīng)的本體感受器。圖5示出了到攜帶來自肢體或聲帶或喉的本體感受信息的神經(jīng)的接入點。這些接入點可以包括但不限于手指(510)、手(520)、腕(530)、下臂(540)、肘(550)、上臂(560)、肩(570)、脊柱(580)或頸(590)、足、腳踝、小腿、膝蓋或大腿。影響本體感受的神經(jīng)可以包括例如手、臂、和脊柱區(qū)域、或沿著肌肉或關(guān)節(jié)內(nèi)的正中神經(jīng)、尺骨神經(jīng)、橈骨神經(jīng)、或其他神經(jīng)。靶向神經(jīng)的這些區(qū)域可以包括臂叢、正中神經(jīng)、撓骨神經(jīng)、和尺骨神經(jīng)、真皮神經(jīng)、或關(guān)節(jié)空間神經(jīng)。這些區(qū)域還可以靶向包括肩肌肉、臂肌肉和前臂、手、或手指肌肉在內(nèi)的肌肉組織。通過非限制性的示例，肩肌肉可以包括三角肌、大圓肌和R上肌。臂肌肉可以包括喙肱肌和肱三頭肌。前臂肌肉可以包括橈側(cè)腕長伸肌、拇長展肌、尺側(cè)腕伸肌、和尺側(cè)腕屈肌。
[0128]在優(yōu)選的位置中，設(shè)備與用戶的震顫的上肢的真皮表面接口并且對選自由臂叢、正中神經(jīng)、撓骨神經(jīng)、和尺骨神經(jīng)或皮膚上或關(guān)節(jié)內(nèi)的上肢的肌肉組織中的易興奮結(jié)構(gòu)組成的組的神經(jīng)束施加神經(jīng)調(diào)節(jié)信號。
[0129]本體感受器可以在例如肌肉、腱、關(guān)節(jié)、皮膚、和內(nèi)耳中發(fā)現(xiàn)。限定用于直接調(diào)節(jié)的候選神經(jīng)的準則包括要被減少的震顫的位置和神經(jīng)到皮膚表面的接近度、本體感受纖維的高密度、以及離易興奮疼痛接受器或肌肉的距離。靶向手腕的正中神經(jīng)和靶向肘的尺骨神經(jīng)通過這些準則排名高。限定用于間接本體感受調(diào)節(jié)的候選位置的準則包括本體感受器的密度和類型。帕西尼氏小體提供關(guān)于觸摸的信息；當由于肌肉拉伸而導(dǎo)致機械門控離子通道打開時，肌梭通過觸發(fā)肌梭傳入神經(jīng)中的動作電位來提供關(guān)于肌肉長度變化的信息；高爾基腱器官提供關(guān)于肌肉緊張的信息。這些結(jié)構(gòu)也可以被刺激以改變回路動力學(xué)并且減少震顫。
[0130]設(shè)備靶向突觸在異常腦回路上的特定神經(jīng)。該突觸可以是直接的、或通過多個中繼突觸進行。圖6示出了將本體感受信息傳輸?shù)介蠙祗w-小腦網(wǎng)絡(luò)中的一組代表性神經(jīng)，該網(wǎng)絡(luò)在ET中是異常的。這些神經(jīng)包括(620)正中神經(jīng)和(630)尺骨神經(jīng)的(610)遠端分支和主枝，以及(650)燒骨神經(jīng)的(640)遠端分支和主枝。在優(yōu)選的實施例中，該設(shè)備革巴向輸入來自手、腕和前臂的本體感受信息的神經(jīng)。
[0131]在另一實施例中，本文所描述的任何部件的組合可以用來影響與聲音震顫相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)，包括但不限于諸如喉上神經(jīng)或喉返神經(jīng)的迷走神經(jīng)的分支。
[0132]設(shè)備部件:各種實施例
[0133]圖7A-7D是圖示震顫改變系統(tǒng)700的一些實施例的概念示圖。系統(tǒng)700包括外殼720、一個或多個效應(yīng)器730、與效應(yīng)器730電通信的一個或多個控件740、以及一個或多個電源750。在一些實施例中，外殼720可以包括接口 760。該接口便于效應(yīng)器耦合到患者。例如，接口可以提供設(shè)備和患者神經(jīng)之間的物理的、電的、化學(xué)的、熱的或磁的連接。在一些實施例中，外殼720還可以包括檢測震顫的傳感器780、存儲器770、顯示器790和處理器797。在本實施例中，設(shè)備可以包括耦合到可以執(zhí)行其它部件的計算和控制的效應(yīng)器的處理器797 ο該設(shè)備還可以包括存儲在可以包含預(yù)先加載的調(diào)節(jié)協(xié)議的處理器797或存儲器770上的數(shù)字庫。該設(shè)備可以包括與處理器797通信并且可以被用戶用來控制刺激參數(shù)的控件模塊740。該控件允許用戶調(diào)整設(shè)備的操作。例如，該控件可以被配置為接通設(shè)備、關(guān)斷設(shè)備、調(diào)整效應(yīng)器的諸如強度的參數(shù)。設(shè)備可以包括連接到處理器797的傳感器780，處理器797可以檢測預(yù)先定義的參數(shù)的信息并且向處理器797傳輸所述參數(shù)信息。該設(shè)備可以包括連接到傳感器780和處理器797的數(shù)據(jù)存儲器單元770 ;并且電源750可以連接到處理器。
[0134]設(shè)備可以進一步包含與用戶通信并且報告設(shè)備的狀態(tài)的顯示器或指示器790。指示器優(yōu)選地是發(fā)光二極管(LED)或一些視覺指示器但可以備選地是音頻指示器。該信息可以包括電池能量或刺激狀態(tài)。
[0135]該設(shè)備可以沒有效應(yīng)器730。它可以是診斷非治療設(shè)備。在優(yōu)選的實施例中，接口單元704可能被佩戴在震顫肢體上以跟蹤隨時間變化的震顫。向設(shè)備的用戶提供反饋可以使他們知道他們的震顫并且允許隨時間變化的監(jiān)測。即使在沒有治療刺激的情況下，該生物反饋還可以幫助一些個體減少他們的震顫?？蛇x地，設(shè)備可以不具有傳感器780。它可以是治療非診斷設(shè)備。
[0136]為了使設(shè)備小巧和簡單，這些部件中的許多部件可以被容納在分離的單元中。在決策單元702中可以遠程進行處理、控制和可能的傳感，從而使得接口單元704提供與患者的治療接觸為對于多種應(yīng)用(圖7B-7D)是緊湊的、簡單的和柔性的。該決策單元702可以是針對該應(yīng)用而設(shè)計的新設(shè)備，或者它也可以集成到諸如智能電話的現(xiàn)有技術(shù)中。這將允許系統(tǒng)在降低成本和減小尺寸的情況下為魯棒性的手持形狀因子。
[0137]在圖7B中示出的優(yōu)選的實施例中，接口單元704為植入物；效應(yīng)器730提供神經(jīng)的電刺激；從外部設(shè)備無線傳輸指令集和功率。可選地，所植入的接口單元704可以利用板上電池供電?？蛇x地，所植入的接口單元704可以包含用于直接檢測震顫或由神經(jīng)電圖(ENG)或肌電圖(EMG)檢測到的神經(jīng)肌肉活動的傳感器780。
[0138]在圖7C中所示的優(yōu)選的實施例中，接口單元704被佩戴在身體的表面上；效應(yīng)器730提供深部神經(jīng)的電刺激或附近本體感受器的振動觸覺刺激。傳感器780可以包括運動傳感器，該運動傳感器包括加速度計、陀螺儀和磁強計。
[0139]在圖7D中所示的優(yōu)選的實施例中，感測運動、溫度等等的一個或多個傳感器單元780可以被佩戴在身體中的不同位置處。效應(yīng)器730和決策單元702是佩戴在身體上的與傳感器780不同的位置處的分離的實體。如果神經(jīng)的刺激出現(xiàn)在震顫不能同樣被容易地或精確測量的位置，則這是有用的。例如，放置在手腕的下側(cè)上用于減少手部震顫的刺激設(shè)備700非常有效。然而，可以證明使用加速度計或陀螺儀測量來自手腕的手部震顫比較困難；分離地放置在手掌上或手套中的手背上或者作為戒指佩戴在手指中的其中一個上的傳感器單元對于手部震顫顯示出更大的靈敏性，因為其位于腕關(guān)節(jié)外。
[0140]效應(yīng)器:一般的
[0141]效應(yīng)器可以用于調(diào)節(jié)刺激所指向的上肢區(qū)域中的神經(jīng)組織。例如，效應(yīng)器可以修改神經(jīng)中的神經(jīng)元信號和/或修改本體感受信息的流動或內(nèi)容?？梢越?jīng)皮地或皮下地遞送效應(yīng)器。一個或多個效應(yīng)器可以用來影響神經(jīng)。在一些實施例中，效應(yīng)器可以對神經(jīng)興奮。在其它實施例中，效應(yīng)器可以對神經(jīng)抑制。在一些實施例中，系統(tǒng)可以用來在治療的一些部分期間刺激神經(jīng)并且在治療的其它部分期間抑制神經(jīng)。
[0142]效應(yīng)器:電刺激
[0143]在一些實施例中，效應(yīng)器可以是電刺激器。電效應(yīng)器可以包括電極、電極對、電極陣列或任何能夠向所需位置遞送電刺激的設(shè)備。電刺激可以是經(jīng)皮的或皮下的。例如，經(jīng)皮電刺激可以用放置在皮膚表面上的電極實現(xiàn)，而皮下電刺激則可以用位于接近神經(jīng)的所植入的電極實現(xiàn)。
[0144]刺激參數(shù)可以被自動調(diào)整或由用戶控制。刺激參數(shù)可以包括接通/關(guān)斷、持續(xù)時間、強度、脈沖率、脈沖寬度、波形、以及脈沖斜坡接通和關(guān)斷。在一個優(yōu)選的實施例中，脈沖率可以近似為50Hz到5000Hz，并且優(yōu)選頻率約為50Hz到