一種治療男性陽痿的藥物他達(dá)拉非組合物干混懸劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療男性陽痿的藥物他達(dá)拉非組合物干混懸 劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 他達(dá)拉非目前作為Cialis銷售。Cialis是EliLilly研制的，用于治療陽萎。在 該性能方面，據(jù)報(bào)導(dǎo)，他達(dá)拉非通過抑制環(huán)鳥苷酸（cGMP)-特定的磷酸二酯酶5型（PDE5) 起作用。TOE5的抑制大概通過提高cGMP的量導(dǎo)致平滑肌松弛和增加血流而減輕陽萎。
[0003] 同質(zhì)多晶現(xiàn)象，即出現(xiàn)不同的晶形，是一些分子和分子配合物的特性。單一分子， 如他達(dá)拉非，可能產(chǎn)生許多晶形，它們具有不同的晶體結(jié)構(gòu)和物理性能，如熔點(diǎn)、X射線衍射 圖、紅外吸收指紋和固態(tài)NMR光譜。一種晶形可能產(chǎn)生不同于另外晶形的熱活動(dòng)方式。熱 活動(dòng)方式可以通過例如毛細(xì)管熔點(diǎn)法、熱重分析（"TGA"）和差示掃描量熱法（"DSC"） 的技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)測(cè)量，這些方法已經(jīng)用于區(qū)別多晶的形式。
[0004] 不同的晶形物理性能的差異源于在塊狀固體中相鄰的分子或配合物的取向和分 子間相互作用。相應(yīng)地，與其它相同化合物或配合物的晶形的相比，多晶形物是共用相同分 子式而具有不同的有益物理性能的獨(dú)特固體。
[0005] 藥物化合物的一個(gè)最重要的物理性能是其在水溶液中的溶解度，特別是其在患者 胃液中的溶解度。例如，當(dāng)通過胃腸道的吸收緩慢時(shí)，往往希望對(duì)在患者的胃或腸內(nèi)條件不 穩(wěn)定的藥物緩慢溶解，從而不在有害的環(huán)境內(nèi)蓄積。相同藥物化合物的不同晶形或多晶形 物可能并且據(jù)報(bào)道稱具有不同的水溶解度。
[0006] 他達(dá)拉非被認(rèn)為是基本上不溶于水且僅微溶于某些有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇和丙 酮的固體。美國專利No. 6, 841，167報(bào)道他達(dá)拉非在25 °C具有約2 y g/ml水的水溶解度。
[0007] 他達(dá)拉非為難溶性藥物，生物利用度比較低，因此服用的無效劑量比較大，會(huì)產(chǎn)生 多種不良反應(yīng)，不合理用藥可造成視力損傷或喪失。針對(duì)他達(dá)拉非的藥物制劑在提高藥物 的生物利用度，降低不良反應(yīng)的發(fā)生的研究，對(duì)于他達(dá)拉非在臨床上廣泛應(yīng)用于治療男性 性功能障礙尤為重要。
[0008] 本發(fā)明人從他達(dá)拉非固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗(yàn)制備出了 一種他達(dá)拉非晶體化合物，經(jīng)過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該新晶型結(jié)構(gòu)的化合物具有明顯改善的水溶性， 雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好，該他達(dá)拉非新晶型化合物制備的干混懸劑穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低， 生物利用度高，提高了臨床應(yīng)用的安全性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療男性陽痿的藥物他達(dá)拉非組合物干混懸劑。
[0010] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種治療男性陽痿的藥物他達(dá)拉非組合物干混懸劑，所述的組合物由他達(dá)拉非、山梨 醇、西黃芪膠、硅酸鎂鋁、三氯蔗糖、微粉硅膠制成；所述的他達(dá)拉非為晶體，使用Cu-Ka射 線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0011] 作為優(yōu)選，以重量份計(jì)，所述的他達(dá)拉非組合物由2重量份的他達(dá)拉非、100-110 重量份的山梨醇、5-6重量份的西黃芪膠、3. 0-3. 8重量份的硅酸鎂鋁、4-6重量份的三氯蔗 糖、3. 0-3. 2重量份的微粉硅膠制成。
[0012] 作為優(yōu)選，以重量份計(jì)，所述的他達(dá)拉非組合物由2重量份的他達(dá)拉非、105重量 份的山梨醇、5. 5重量份的西黃芪膠、3. 4重量份的硅酸鎂鋁、5重量份的三氯蔗糖、3. 1重量 份的微粉硅膠制成。
[0013] 作為優(yōu)選，所述的他達(dá)拉非組合物干混懸劑的制備方法包括以下步驟： (1) 原輔料處理：將他達(dá)拉非過篩80目； (2) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (3 )混合：將他達(dá)拉非、山梨醇、西黃芪膠、硅酸鎂鋁、三氯蔗糖、微粉硅膠投入三維運(yùn)動(dòng) 混合機(jī)，設(shè)置預(yù)混合速度15轉(zhuǎn)/分鐘、混合時(shí)間30分鐘； (4)包裝：根據(jù)總混所得物料含量計(jì)算理論裝量范圍后進(jìn)行分裝。
[0014] 作為優(yōu)選，本發(fā)明組合物中的他達(dá)拉非晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將他達(dá)拉非溶解于二甲基亞砜和水的混合溶劑中，每克他達(dá)拉非的需要溶劑用量 為75ml，二甲基亞砜和水的體積比為5:1 ; (2) 加熱到35°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為_15°C，過濾，干燥，收集結(jié)晶物即得他達(dá) 拉非晶體。
[0015] 下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說明： 本發(fā)明通過對(duì)結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的他達(dá)拉非新晶 型，該他達(dá)拉非晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時(shí)由于該晶型的特有性質(zhì)， 經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該新晶型結(jié)構(gòu)的化合物具有明顯改善的水溶性，雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好，該他 達(dá)拉非新晶型化合物制備的干混懸劑穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，生物利用度高，提高了臨床應(yīng) 用的安全性。
【附圖說明】
[0016] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的他達(dá)拉非晶體使用Cu-K a射線測(cè)量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0018] 實(shí)施例1:他達(dá)拉非晶體的制備 (1) 將他達(dá)拉非溶解于二甲基亞砜和水的混合溶劑中，每克他達(dá)拉非的需要溶劑用量 為75ml，二甲基亞砜和水的體積比為5:1 ; (2) 加熱到35°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為_15°C，過濾，干燥，收集結(jié)晶物即得他達(dá) 拉非晶體。
[0019] 制備得到的他達(dá)拉非晶體使用Cu-K a射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖I 所示。
[0020] 實(shí)施例2:他達(dá)拉非干混懸劑的制備 處方：2重量份的實(shí)施例1制得的他達(dá)拉非晶型化合物、100重量份的山梨醇、5重量份 的西黃芪膠、3. 0重量份的硅酸鎂鋁、4重量份的三氯蔗糖、3. 0重量份的微粉硅膠。