帕羅西汀緩釋組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及帕羅西汀緩釋組合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] (-)-反式-4- (4-氟苯基）-3- {[ (3'，4' -亞甲二氧基）苯氧基]甲基}-哌陡，又名 帕羅西汀（paroxetine),是一種高效選擇性的5-輕色胺（5-HT)再攝取抑制劑（Selective serotonin receptor inhibitors, SSRI)，通過選擇性抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對5-HT的再 攝取，增加突觸間隙處的5-HT的有效濃度，從而激活患者的精神運動，提高情緒，并起到鎮(zhèn) 靜抗焦慮的作用。
[0003] 帕羅西汀結構式如下：
[0005] 其鹽酸鹽半水合物分子式為C19H20FN03 .HCl · 1/2H20,分子量：374. 8 (自由基形 式329. 4)，是一種白色或類白色結晶性粉末，無臭、味微苦。
[0006] 鹽酸帕羅西汀普通片胃腸道副反應發(fā)生率較高（25% )，患者在服藥后產(chǎn)生惡心、 嘔吐等副作用，原因與普通片劑在胃部和小腸上段局部濃度較高有關，因此有必要制備成 腸溶緩釋制劑。
[0007] 腸溶制劑是指在規(guī)定時間內(nèi)在胃中不釋放或者幾乎不釋放藥物，而進入腸中，在 腸的某部位能大部分或全部釋放藥物的制劑。腸溶制劑具有避免藥物對胃粘膜的強烈刺 激，避免藥物受到胃酸或胃內(nèi)酶類的破壞，提供延遲釋放作用，將主要由小腸吸收的藥物盡 可能以最高濃度傳遞至此部位，提高生物利用度等優(yōu)勢。
[0008] 英國葛蘭素史克制藥公司開發(fā)了鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片，商品名為Paxil CR， 于1999年2月經(jīng)美國FDA批準上市，用于治療各種類型的抑郁癥。US5422123公開了帕羅 西汀控釋片，該片劑為雙層結構，一層為不含活性成分的溶蝕性阻滯層，另一層為親水基質(zhì) 的含藥層，腸衣膜延緩了藥物釋放的啟動，直到片劑離開胃以后才啟動藥物釋放，在體內(nèi)也 可達到控制藥物釋放速率的作用，使患者有更穩(wěn)定的血漿藥物濃度，更好的療效和耐受性。
[0009] 中國專利CN103371982A公開了鹽酸帕鹽酸羅西汀腸溶控釋片新處方及新制備方 法，該片為雙層片，一層以羥丙甲纖維素（HPMCK4M)為親水基質(zhì)的含藥層，一層以山崳酸甘 油酯和乙基纖維素為控釋材料的不含藥溶蝕層，兩層均通過濕法制粒后壓片制得，與本發(fā) 明所制備的鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋膠囊存在差異。但控釋片劑可能存在釋藥不穩(wěn)定、局部 刺激大或生物利用度低，個體差異大等問題，仍需要開發(fā)釋藥性能更好、處方更優(yōu)的劑型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種具有更好釋藥特性、處方更優(yōu)的帕羅西汀緩釋組合物 及其制備方法。
[0011] 本發(fā)明的第一方面涉及一種帕羅西汀緩釋組合物，包括含藥丸芯、隔離包衣層和 緩釋包衣層，其中：
[0012] 所述含藥丸芯包括帕羅西汀或其藥學可接受的鹽、填充劑和粘合劑；
[0013] 所述隔離包衣層包括隔離材料和增塑劑；
[0014] 所述緩釋包衣層包括緩釋材料和抗粘劑。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項所述的緩釋組合物，還包括最外層的膠囊層，優(yōu)選地， 所述膠囊層為1號腸溶膠囊。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項所述的緩釋組合物，所述帕羅西汀或其藥學可接受的 鹽：隔離材料：緩釋材料重量比為（3~5) :1 : (3~5)。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項所述的緩釋組合物，所述隔離包衣層增重為3-5%。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項所述的緩釋組合物，所述緩釋包衣層增重為10-20%。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項所述的緩釋組合物，所述帕羅西汀藥學可接受的鹽為 鹽酸帕羅西汀。
[0020] 在本發(fā)明的實施方案中，所述帕羅西汀藥學可接受的鹽為半水合鹽酸帕羅西汀。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項所述的緩釋組合物，所述填充劑選自微晶纖維素、硅 化微晶纖維素、淀粉、預交化淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、糊精中的一種或多種，優(yōu)選 微晶纖維素、乳糖、蔗糖中的一種或多種。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項所述的緩釋組合物，所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮 (PVP K30)水溶液、羥丙甲纖維素 （HPMC E5)和羥丙基纖維素（HPC)水溶液中的一種或多 種。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項所述的緩釋組合物，所述隔離材料選自羥丙甲纖維素 (HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30)和羥丙基纖維素（HPC)中的一種多種。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項所述的緩釋組合物，所述增塑劑選自枸櫞酸三乙酯、 三醋酸甘油酯、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、丙二醇、甘油和 乙?；蹤此崛阴ブ械囊环N或多種，優(yōu)選聚乙二醇400。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項所述的緩釋組合物，所述的緩釋材料為尤特奇 NE30D (Eudragit NE30D)、尤特奇RL30D (Eudragit RL30D)、尤特奇RS30D (Eudragit RS30D) 和乙基纖維素（EC)中的一種或多種，優(yōu)選尤特奇NE30D(Eudragit NE30D)。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項所述的緩釋組合物，所述的抗粘劑為硬脂酸或滑石 粉，優(yōu)選滑石粉。
[0027] 本發(fā)明的第二方面提供本發(fā)明第一方面任一項所述的緩釋組合物的制備方法，其 包括以下步驟：
[0028] 1)將帕羅西汀或其藥學上可接受的鹽和包含填充劑和粘合劑的輔料制成濕顆 粒；
[0029] 2)將步驟1)所得濕顆粒作擠出滾圓處理并干燥，制成含藥素丸；
[0030] 3)將包含隔離材料和增塑劑的輔料配制成隔離包衣液，將步驟2)所得含藥素丸 投入流化床，噴灑所述隔離包衣液，干燥，制成隔離丸；
[0031] 4)將包含緩釋材料和抗粘劑的輔料配制成緩釋包衣液，將步驟3)所得隔離丸投 入流化床，噴灑所述緩釋包衣液，干燥，制得所述緩釋藥物組合物，任選的，還包括將所得緩 釋藥物組合物過篩的步驟，優(yōu)選的，過16-30目篩。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明的第二方面任一項所述的制備方法，還包括將所述緩釋組合物填充于 膠囊的步驟，所述膠囊優(yōu)選為1號腸溶膠囊。
[0033] 根據(jù)本發(fā)明的第二方面任一項所述的制備方法，其特征在于以下（1)~（6)項中 的一項或多項：
[0034] (1)所述填充劑選擇微晶纖維素、硅化微晶纖維素、淀粉、預交化淀粉、乳糖、蔗糖、 甘露醇、山梨醇、糊精中的一種或多種，優(yōu)選微晶纖維素、乳糖、蔗糖中的一種或一種以上混 合物；
[0035] (2)所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30)水溶液、羥丙甲纖維素 （HPMC E5) 和羥丙基纖維素（HPC)水溶液中的一種或多種，優(yōu)選地，所述粘合劑的濃度為1-5%。
[0036] (3)所述隔離材料選自羥丙甲纖維素（HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30)和羥丙 基纖維素（HPC)中的一種或多種；
[0037] (4)所述增塑劑選自枸櫞酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇400、聚乙二醇600、 聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、丙二醇、甘油和乙?；蹤此崛阴ブ械囊环N或多種，優(yōu)選 聚乙二醇400。
[0038] (5)所述緩釋材料選自尤特奇 NE30D (Eudragit NE30D)、尤特奇 RL30D (Eudragit RL30D)、尤特奇RS30D(Eudragit RS30D)和乙基纖維素（EC)中的一種或多種，優(yōu)選尤特奇 NE30D (Eudragit NE30D)；
[0039] (6)所述的抗粘劑選自硬脂酸或滑石粉，優(yōu)選滑石粉。
[0040] 在本發(fā)明的實施方案中，步驟2)中所述的擠出滾圓的條件為擠出轉(zhuǎn)速為 60_100rpm，滾圓轉(zhuǎn)速為 400-800rpm。
[0041] 在本發(fā)明的實施方案中，步驟2)中收集30-40目之間的含藥素丸。
[0042] 在本發(fā)明的實施方案中，步驟3)中控制隔離包衣增重為3-5%。
[0043] 在本發(fā)明的實施方案中，步驟4)中控制緩釋包衣增重為10-20%。在本發(fā)明的實 施方案中，步驟3)和4)中流化包衣的條件為選自以下a)-d)中的至少一種：
[0044] a) ·控制物料溫度在30_40°C ;
[0045] b) ·控制風機頻率在30-40Hz ;
[0046] c) ·控制噴灑包衣液霧化壓力在0· 15-0. 2MPa ;
[0047] d).控制噴液速度在5_35rpm。
[0048] 本發(fā)明所述"含藥素丸"與"含藥丸芯"具有相同的含義，均表示在制劑過程中經(jīng) 步驟1)和步驟2)后制得的未包覆隔離包衣層和緩釋包衣層的含藥顆粒。
[0049] 本發(fā)明的第三方面涉及本發(fā)明第一方面任一項所述的緩釋組合物在制備抗抑郁 藥或抗精神疾病藥物中的用途。
[0050] 本發(fā)明通過大量劑型處方優(yōu)化篩選，獲得了具有良好藥物釋放行為的帕羅西汀緩 釋組合物，同時，該緩釋組合物具有較好