一種托匹司他片劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及一種托匹司他片劑及其制備方法，特別設(shè)及一種W熱烙擠出技術(shù)制備的托匹司他片劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 痛風(fēng)是一種由于嚷嶺生物合成代謝增加，尿酸產(chǎn)生過多或因尿酸排泄不良而致血 中尿酸升高，尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)滑膜、滑囊、軟骨及其他組織中引起的反復(fù)發(fā)作性炎性 疾病。其臨床特征為：高尿酸血癥及尿酸鹽結(jié)晶、沉積所致的特征性急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石、間 質(zhì)性腎炎，嚴(yán)重者見關(guān)節(jié)崎形及功能障礙，常伴尿酸性尿路結(jié)石。近年來，我國痛風(fēng)發(fā)病率 與日俱增。據(jù)《中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測》統(tǒng)計，目前國內(nèi)高尿酸血癥患者的發(fā)病率為10%，即 約有1. 3億的潛在患者，痛風(fēng)已成為我國第二大代謝類疾病。
[0003] 托匹司他片為日本株式會社富±藥品研發(fā)的非嚷嶺類黃嚷嶺氧化酶選擇性抑制 劑，可選擇性、可逆地抑制黃嚷嶺氧化還原酶，降低血清尿酸水平，于2013年6月W適應(yīng)癥 (痛風(fēng)、高尿酸血癥）被批準(zhǔn)在日本上市，規(guī)格有2〇111肖、4〇1]1肖、6〇1]1肖^種。
[0004] 托匹司他英文名：Topiroxostat,中文化學(xué)名：5-(2-氯基4-化晚基）-3-(4-[I比晚 基）-1，2, 4-S挫；物理狀態(tài)為一種白色至淡黃色結(jié)晶性粉末，難溶於N，N-二甲基甲酯胺， 微溶于0.Imol/L鹽酸，極微溶于乙醇巧9. 5% )和甲醇，幾乎不溶于水，該品烙點(diǎn)約329°C; 其結(jié)構(gòu)如下：
[0005]
[0006] 在托匹司他的溶出度方面，據(jù)日本IF文件報道，托匹司他的溶出對介質(zhì)具有較強(qiáng) 的抑依賴性，含有該活性成分的普通口服固體制劑在抑1. 0鹽酸溶液中溶出度高，但在水 溶液、pH4. 5醋酸鹽緩沖溶液、P冊.8憐酸鹽緩沖溶液中藥物本身的溶出度較低，對于胃酸 缺乏人群，普通口服固體制劑是影響其使用和療效發(fā)揮的一個重要障礙。
[0007] 目前公開的托匹司他片劑W及制備方法如下：專利CN104758263A公開了一種托 匹司他片制備方法，該工藝采用濕法制粒，工藝簡單，但該工藝溶出度較低；為提高托匹司 他片劑的溶出度，在制備過程中采用粉末直壓法和分散片的制備方法，如專利CN10402577A 公開了一種托匹司他片及制備方法，其處方簡單，工藝采用粉末直壓法，該制備方法得到的 片劑溶出度雖然有所提高，但是在制備過程中原料藥需經(jīng)微粉化處理達(dá)到粒徑小于10ym 粒子至少含90%W上的要求，該微粉化處理的原料藥靜電作用較大，所W會造成原料藥有 部分損失，且易發(fā)生聚結(jié)現(xiàn)象，影響溶出；專利CN104814937A、CN104523633A提供了一種托 匹司他包合物分散片的制備方法，工藝為先將托匹司他制備成包合物，然后再制備成分散 片，該工藝過程復(fù)雜，不適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0008] 綜上所述，托匹司他為難溶于水的藥物，藥物的吸收主要取決于藥物的溶出度，現(xiàn) 有的托匹司他片劑的制備過程存在樣品溶出度不高、微粉化處理導(dǎo)致原料藥損失，易發(fā)生 聚結(jié)的現(xiàn)象，W及其他的工藝不適合工業(yè)化大生產(chǎn)的缺陷，急需一種處方工藝可操作性強(qiáng)， 制作工藝簡單W及溶出度高的托匹司他片劑

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0009] 本發(fā)明針對托匹司他藥物溶出度低、生物利用度低等的問題，采用熱烙擠出技術(shù) 制備托匹司他片劑，使藥物在水溶液、pH4. 5醋酸鹽緩沖溶液、P冊.8憐酸鹽緩沖溶液介質(zhì) 中的體外溶出度較大幅度的提高。
[0010] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0011] 本發(fā)明中托匹司他片劑包括托匹司他固體分散體和藥用輔料，其中托匹司他固體 分散體包括托匹司他、聚合物、增塑劑、潤滑劑b、表面活性劑；藥用輔料包括稀釋劑、粘合 劑、崩解劑、潤滑劑曰。
[0012] 該托匹司他片劑中各成分的重量百分比為：
[0013] 巧陛司他固體分散體 20-40%， 稀釋劑 20-50%， 粘合劑 3-8%， 規(guī)解劑 5-10%， 澗滑劑a 1-5%..
[0014] 其中托匹司他固體分散體中各成分的重量百分比為：
[0015] 巧匹司他 10-40%, 聚合物 20-60%, 增塑劑 5-30%, 擱滑劑b 2-10%, 表面活性劑 1-巨豬。
[0016] 該托匹司他固體分散體中聚合物選自聚維酬k30、交聯(lián)聚維酬、徑丙甲基纖維素中 的一種或幾種；增塑劑選自甘露醇、山梨醇、麥芽糖、聚乙二醇、木糖醇、泊洛沙姆、十二烷基 硫酸鋼中的一種或幾種；潤滑劑b選自聚乙二醇或泊洛沙姆一種或2種；表面活性劑選自 聚乙二醇、泊洛沙姆、天然水溶性維生素E、十二烷基硫酸鋼、單硬脂酸甘油醋中的一種或幾 種。
[0017] 所用藥用輔料中的稀釋劑選自微晶纖維素、淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、薦糖中的 一種或幾種；粘合劑選自淀粉、徑丙基纖維素、聚維酬、徑丙甲纖維素、簇甲纖維素鋼、甲基 纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種；崩解劑選自淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)簇甲基纖維素鋼、 交聯(lián)聚維酬、低取代徑丙基纖維素、簇甲基淀粉鋼中的一種或幾種；潤滑劑a選自硬脂酸 儀、硬脂酸、十二烷基硫酸鋼、硬脂酸富馬酸鋼中的一種或幾種。
[0018] 該托匹司他片劑的制備方法包括W下步驟：
[001引 （1)分別將托匹司他、聚合物，增塑劑，潤滑劑b，表面活性劑粉碎，過40~80目篩 后，按重量百分比混合均勻，制成物理混合物；
[0020] (2)將雙螺桿熱烙擠出機(jī)的擠出溫度設(shè)定為80°C~150°C，當(dāng)達(dá)到預(yù)設(shè)溫度后啟 動螺桿，將步驟（1)中的物理混合物加入到擠出機(jī)中，經(jīng)螺桿擠出條狀物；
[0021] (3)將步驟（2)中條狀物粉碎，過20-40目篩得到顆粒度均勻的固體分散體；
[0022] (4)將步驟（3)所得固體分散體與稀釋劑，粘合劑，崩解劑，潤滑劑按重量百分比 混合均勻；
[002引 妨將步驟（4)混合物壓片制成片劑。
[0024] 優(yōu)選的，該托匹司他片劑的制備方法包括W下步驟：
[00巧](1)分別將托匹司他，徑丙甲纖維素，聚乙二醇，泊洛沙姆，十二烷基硫酸鋼粉碎， 過80目篩后，按重量百分比為：20 %、60 %、5 %、10 %、5 %的比例混合均勻，制成物理混合 物；
[0026] (2)將雙螺桿熱烙擠出機(jī)的擠出溫度設(shè)定為80°C，當(dāng)達(dá)到預(yù)設(shè)溫度后啟動螺桿， 將步驟（1)中的物理混合物加入到擠出機(jī)中，經(jīng)螺桿擠出條狀物；
[0027] 做將步驟似中條狀物粉碎，過40目篩得到顆粒度均勻的固體分散體；
[002引（4)將步驟做所得固體分散體與乳糖，微晶纖維素，交聯(lián)簇甲基纖維素鋼，徑丙 基纖維素，硬脂酸儀按照重量百分比為：40%、20%、29%、7%、3%、1%的比例混合均勻； [002引 妨將步驟（4)混合物按照20mg/片、40mg/片、60mg/片不同規(guī)格壓片制成片劑。
[0030] 優(yōu)選的，該托匹司他片劑的制備方法包括W下步驟：
[0031] (1)分別將托匹司他，交聯(lián)聚維酬，聚維酬K30,麥芽糖，聚乙二醇，維生素E粉碎， 過60目篩后，按重量百分比為10 %、20 %、37 %、30 %、2 %、1 %的比例混合均勻，制成物理 混合物；
[0032] 似將雙螺桿熱烙擠出機(jī)的擠出溫度設(shè)定為130。當(dāng)達(dá)到預(yù)設(shè)溫度后啟動螺桿， 將步驟（1)中的物理混合物加入到擠出機(jī)中，經(jīng)螺桿擠出條狀物；
[003引 做將步驟似中條狀物粉碎，過24目篩得到顆粒度均勻的固體分散體；
[0034] (4)將步驟（3)所得固體分散體與甘露醇，簇甲淀粉鋼，聚維酬，硬脂酸富馬酸鋼 按重量百分比為38 %、50 %、5 %、5 %、2 %的比例混合均勻；
[003引 妨將步驟（4)混合物按照20mg/片、40mg/片、60mg/片不同規(guī)格壓片制成片劑。
[0036] 更優(yōu)選的，該托匹司他片劑的制備方法包括W下步驟：
[0037] (1)分別將托匹司他，聚維酬K30,木糖醇，聚乙二醇，泊洛沙姆，單硬脂酸甘油醋 粉碎，過40目篩后，按重量百分比為35%、35%、10%、10%、8%、2%的比例混合均勻，制成 物理混合物；
[0038] 似將雙螺桿熱烙擠出機(jī)的擠出溫度設(shè)定為150。當(dāng)達(dá)到預(yù)設(shè)溫度后啟動螺桿， 將步驟（1)中的物理混合物加入到擠出機(jī)中，經(jīng)螺桿擠出條狀物；
[003引 做將步驟似中條狀物粉碎，過20目篩得到顆粒度均勻的固體分散體；<