用于降低眼內(nèi)壓的[3-(1-(1h-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前藥的制作方法
【專利說明】用于降低眼內(nèi)壓的[3-(1-(1H-咪畦-4-基）乙基）-2-甲 基苯基]甲醇的醋前藥
[0001]本申請是2011年9月16日提交的申請?zhí)枮镻CT/US2011/051990、發(fā)明名稱為 "用于降低眼內(nèi)壓的巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇的醋前藥"的 國際申請的分案申請，所述國際申請于2013年5月8日進(jìn)入中國國家階段，其申請?zhí)枮?201180053886. 0。
[000引相關(guān)申請
[0003] 本申請要求2010年9月16日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/383, 370的優(yōu)先權(quán)， 其整個公開內(nèi)容W引用方式并入本文。
[0004] 發(fā)明背景 1.發(fā)明領(lǐng)域
[0005] 本發(fā)明設(shè)及降低需要運(yùn)種治療的受試者的眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括施用治療 有效量的組合物，所述組合物包含巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇或 其對映異構(gòu)體的醋前藥。
[0006]2.相關(guān)技術(shù)的概述
[0007]Ξ種α-1和Ξ種α-2腎上腺素受體已經(jīng)通過分子和藥理學(xué)方法來表征。運(yùn)些α 受體的活化引起具有有用治療應(yīng)用的生理應(yīng)答。
[0008] 一般被稱為美托咪定（medetomidine)的化合物4-[1-(2,3-二甲基苯基）乙 基]-3H-咪挫是用于使動物鎮(zhèn)靜的α2腎上腺素激動劑。美托咪定的（巧對映異構(gòu)體 (巧4-[1-(2, 3-二甲基苯基）乙基]-3Η-咪挫一般被稱為右美托咪定（dexmedetomidine)， 運(yùn)種物質(zhì)的鹽酸鹽也被指示為可用作貓和狗的鎮(zhèn)靜劑或止痛藥。
[0009] 右美托咪定的代謝物是做[3-(1-(1H-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇， 連同其外消旋混合物，即化合物巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇，被描 述于Hui,Y.-H等的JournalofQiromatogra地y, (1997),762(1+2),281-291 的文獻(xiàn)中。
[0010] [3-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇描述于StoiΙον等的 在JournalofHeterocyclicQiemistry(1993),30巧），（1645-1651)中的"Synthesis ofdetomidineandmedetomidinemetabolites:1, 2, 3-trisubstitutedareneswith 4'巧'）-imidazolylmethylgroups"中。
[0011]Kavana曲等在JournalofQiemicalResearch,Synopses(1993), (4), 152-3 中的 "SynthesisofPossibleMetabolitesofMedetomidine(1-(2, 3-dimethylphenyl)-l-[i midazol-4巧)-yl]ethane"中描述了 [3-(l-(lH-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇。
[0012]
[001引 巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基）甲醇]由Salonen等在Xenobiotica(1990),20 巧），471-80 中的"BiotransformationofMedetomidineinthe Rat"中加W描述。
[0014]PCT國際申請WO2010093930A1公開了巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基 苯基]甲醇化及其做和佩對映異構(gòu)體。
[001引發(fā)明概述
[0016] Ξ種α-1和Ξ種α-2腎上腺素受體已經(jīng)通過分子和藥理學(xué)方法來表征。運(yùn)些 α2受體的活化引起生理應(yīng)答并且具有有用的治療作用。
[0017] 腎上腺素α-2激動劑在調(diào)節(jié)房水形成和促進(jìn)房水流出方面起著關(guān)鍵作用； 作為結(jié)果，運(yùn)些化合物降低青光眼患者中的眼內(nèi)壓（Ι0Ρ)。當(dāng)前兩種藥物被規(guī)定用于 青光眼患者，即阿可樂定（iopidilie?，可獲得自Alconpharmaceuticals)和漠莫尼 定（AlphaganP⑧，可獲得自Allergan,Inc.)。雖然運(yùn)些藥物對于降低高眼內(nèi)壓有效， A1地aganFi是被批準(zhǔn)用于青光眼的長期治療的唯一α-2腎上腺素性藥物，但它在全天期 間失去作用并且必須一天使用2-3次，而iopidinei貨僅被批準(zhǔn)用于短期Ι0Ρ控制。考慮到年 老的青光眼患者群體，每天3次的給藥頻率是很不理想的并且可能導(dǎo)致差的患者依從性。
[0018]
[0019] 本發(fā)明設(shè)及降低需要運(yùn)種治療的受試者的眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括施用治療 有效量的組合物，所述組合物包含巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇 的醋前藥。在醋官能水解和/或酶促裂解之后，母體化合物巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙 基）-2-甲基苯基]甲醇被釋放W便充當(dāng)α2腎上腺素受體的選擇性調(diào)節(jié)劑。
[0020] 在另一方面，本發(fā)明設(shè)及降低需要運(yùn)種治療的受試者的眼內(nèi)壓的方法，所述方法 包括施用治療有效量的組合物，所述組合物包含（S) [3-(1-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲 基苯基]甲醇的醋前藥；或含有所述物質(zhì)的藥物組合物。在醋官能水解和/或酶促裂解之 后，母體化合物，即活性代謝物（S)[3-(1-(1H-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇被 釋放W便充當(dāng)α2腎上腺素受體的選擇性調(diào)節(jié)劑。
[0021] 在另一方面，本發(fā)明設(shè)及降低需要運(yùn)種治療的受試者的眼內(nèi)壓的方法，所述方法 包括施用治療有效量的組合物，所述組合物包含（時巧-(1- (1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲 基苯基]甲醇的醋前藥；或含有所述物質(zhì)的藥物組合物。在醋官能水解和/或酶促裂解之 后，母體化合物（時巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇被釋放W便充當(dāng) α2腎上腺素受體的選擇性調(diào)節(jié)劑。
[0022] 巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇的醋前藥適用于在包括人類 的哺乳動物中治療或預(yù)防通過α2A、2B、2C活化來減輕的一系列病狀和疾病，包括但不限 于治療或預(yù)防青光眼、高眼壓、缺血性神經(jīng)病變、視神經(jīng)病變、疼痛、內(nèi)臟痛、角膜痛、頭痛、 偏頭痛、癌痛、背痛、腸易激綜合征疼痛、肌肉痛和與糖尿病性神經(jīng)病變相關(guān)的疼痛、治療糖 尿病性視網(wǎng)膜病變、其它視網(wǎng)膜退行性病狀、中風(fēng)、認(rèn)知障礙、神經(jīng)精神病狀、藥物依賴和成 癒、戒斷癥狀、強(qiáng)迫癥、肥胖、膜島素抵抗、壓力相關(guān)病狀、腹瀉、多尿、鼻充血、疫李、注意力 缺乏癥、精神病、焦慮、抑郁、自身免疫病、克羅恩氏病、胃炎、阿爾茲海默病、和帕金森病、肌 萎縮性側(cè)索硬化（ALS)、其它神經(jīng)退行性疾病、皮膚病學(xué)病狀、皮膚紅斑（發(fā)紅）和炎癥、瘦 瘡、年齡相關(guān)性黃斑變性、濕性黃斑變性、干性黃斑變性、地圖樣萎縮、糖尿病性黃斑水腫、 腫瘤、傷口愈合、炎癥和視網(wǎng)膜靜脈阻塞、提高因包括青光眼、色素性視網(wǎng)膜炎和繼發(fā)于多 發(fā)性硬化的神經(jīng)炎在內(nèi)的病狀導(dǎo)致的視力下降患者的視力、酒渣鼻（就在皮膚下方的血 管的擴(kuò)張）、曬斑、慢性曬傷、不連續(xù)紅斑、牛皮癖、紅斑瘦瘡、絕經(jīng)期相關(guān)潮熱、睪丸切除術(shù) 產(chǎn)生的潮熱、特應(yīng)性皮炎、光老化、脂溢性皮炎、過敏性皮炎、皮膚發(fā)紅、面部毛細(xì)血管擴(kuò)張 (W前存在的小血管的擴(kuò)張）、肥大性酒渣鼻（伴有小囊擴(kuò)張的鼻肥大）、紅色球狀鼻、瘦瘡 樣皮疹（可滲出或結(jié)挪）、面部燒灼或刺痛感、受刺激和充血和溢淚的眼睛、皮膚紅斑、伴有 皮膚血管擴(kuò)張的皮膚活動過度、萊爾氏綜合征化yell'ssyn化ome)、斯蒂文斯-約翰遜綜 合征（Stevens-Johnsonsyn化ome)、輕型多形紅斑、重型多形紅斑和其它炎癥性皮膚疾病。
[0023] 附圖簡述
[0024] 圖1示出化合物異下酸3-[做-1- (1-異下酷基-1H-咪挫-4-基）-乙基]-2-甲 基-芐基醋（化合物1)具有與A1地aganIK珍等同或可比的效力并且具有比A1地aganP潛； 更長的眼內(nèi)壓持續(xù)時間。
[00幼發(fā)明詳述
[0026] 本發(fā)明設(shè)及降低需要運(yùn)種治療的受試者的眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括W下步 驟、基本上由W下步驟組成、或由W下步驟組成：施用治療有效量的組合物，所述組合物 包含巧-α-(?Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇的醋前藥、做巧-α-(?Η-咪 挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇的醋前藥或佩巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲 基苯基]甲醇的醋前藥作為具有治療效用的α-2激動劑。
[0027] 在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及降低需要運(yùn)種治療的受試者的眼內(nèi)壓的方 法，所述方法包括W下步驟、基本上由W下步驟組成、或由W下步驟組成：施用治療有效量 的組合物，所述組合物包含（S)-巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇的醋前 藥作為具有治療效用的α-2激動劑。在醋官能水解和/或酶促裂解之后，母體化合物，即 活性代謝物（S)-巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇被釋放W便充當(dāng)曰2 腎上腺素受體的選擇性調(diào)節(jié)劑。
[0028] 在本發(fā)明的一方面，提供降低有需要的患者的眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括W 下步驟、基本上由W下步驟組成或由W下步驟組成：施用治療有效量的藥物組合物，所 述藥物組合物包含W下物質(zhì)、基本上由W下物質(zhì)組成或由W下物質(zhì)組成：治療有效量的 巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇的醋前藥、或其對映異構(gòu)體、或其互變 異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0029] 在本發(fā)明的另一方面，提供降低有需要的患者的眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括W 下步驟、基本上由W下步驟組成或由W下步驟組成：施用治療有效量的藥物組合物，所述 藥物組合物包含W下物質(zhì)、基本上由W下物質(zhì)組成或由W下物質(zhì)組成：治療有效量的（S) 巧-α-(?Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇的醋前藥、或其互變異構(gòu)體、或其藥學(xué) 上可接受的鹽。
[0030] 在本發(fā)明的另一方面，提供降低有需要的患者的眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括W 下步驟、基本上由W下步驟組成或由W下步驟組成：施用治療有效量的藥物組合物，所述 藥物組合物包含W下物質(zhì)、基本上由W下物質(zhì)組成或由W下物質(zhì)組成：治療有效量的（時 巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇的醋前藥、或其互變異構(gòu)體、或其藥學(xué) 上可接受的鹽。
[0031] 在本發(fā)明的另一個方面，提供降低有需要的患者的眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括 W下步驟、基本上由W下步驟組成或由W下步驟組成：向所述患者的受影響的眼睛，作為單 一劑量，施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含W下物質(zhì)、基本上由W下物質(zhì) 組成或由W下物質(zhì)組成：治療有效量的巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲 醇的醋前藥、或其對映異構(gòu)體、或其互變異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中從施用時間 起，受影響的眼睛保持眼內(nèi)壓小于基線眼內(nèi)壓至少八做小時并且優(yōu)選至少十個（10)小時 并且更優(yōu)選至少十二（12)小時。
[0032] 如本文所使用的術(shù)語"基線"是指對于未治療的眼睛取得的眼內(nèi)壓測量值。
[0033] 如本文所使用的術(shù)語"受試者"是指人類患者。
[0034] 在本發(fā)明的又一個方面，提供降低有需要的患者的眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括 向所述患者的受影響的眼睛，每天一次或兩次，優(yōu)選地每天一次，施用治療有效量的組合 物，所述組合物包含巧-α-(1Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇的醋前藥、或其對 映異構(gòu)體、或其互變異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在一整天內(nèi)，受影響的眼睛保持 眼內(nèi)壓小于基線眼內(nèi)壓。
[0035] 在本發(fā)明的另一個方面，提供降低有需要的患者的眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括 W下步驟、基本上由W下步驟組成或由W下步驟組成：向所述患者的受影響的眼睛，作為單 一劑量，施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含W下物質(zhì)、基本上由W下物質(zhì) 組成或由W下物質(zhì)組成：治療有效量的（S)[3-(1-(1H-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基] 甲醇的醋前藥、或其互變異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中從施用時間起，受影響的眼 睛保持眼內(nèi)壓小于基線眼內(nèi)壓至少八（8)小時并且優(yōu)選至少十個（10)小時并且更優(yōu)選至 少十二（12)小時。
[0036] 在本發(fā)明的又一個方面，提供降低有需要的患者的眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括 向所述患者的受影響的眼睛，每天一次或兩次，優(yōu)選地每天一次，施用治療有效量的組合 物，所述組合物包含（S) [3-(1-(1H-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇的醋前藥、或 其互變異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在一整天內(nèi)，受影響的眼睛保持眼內(nèi)壓小于基 線眼內(nèi)壓。
[0037] 在本發(fā)明的另一個方面，提供降低有需要的患者的眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括 W下步驟、基本上由W下步驟組成或由W下步驟組成：向所述患者的受影響的眼睛，作為單 一劑量，施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含W下物質(zhì)、基本上由W下物質(zhì) 組成或由W下物質(zhì)組成：治療有效量的（時巧-α-(?Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基] 甲醇的醋前藥、或其互變異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中從施用時間起，受影響的眼 睛保持眼內(nèi)壓小于基線眼內(nèi)壓至少八（8)小時并且優(yōu)選至少十個（10)小時并且更優(yōu)選至 少十二（12)小時。
[0038] 在本發(fā)明的又一個方面，提供降低有需要的患者的眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括 向所述患者的受影響的眼睛，每天一次或兩次，優(yōu)選地每天一次，施用治療有效量的組合 物，所述組合物包含（時巧-α-(?Η-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇的醋前藥、或 其互變異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在一整天內(nèi)，受影響的眼睛保持眼內(nèi)壓小于基 線眼