乙醋
[015引i-PrOH 異丙醇
[0153] CDCI3気化氯仿
[0154]MPLC 中壓液相色譜
[0155]DMP 二甲基甲酯胺
[0156]TEAΞ乙胺
[0157]THF 四氨巧喃
[015引DMAP 4-二甲氨基化晚
[0159]RT 室溫
[0160]BocA-鄉(xiāng)氨酸 N-(叔下氧幾基）鄉(xiāng)氨酸
[0161]Boc-甘氨酸 N-(叔下氧幾基）甘氨酸
[0162]BocA-苯丙氨酸 N-(叔下氧幾基）苯丙氨酸
[016引肥1 鹽酸
[0164] &0 水
[0165] 邸CI 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基）碳二亞胺
[0166]NaHC〇3 碳酸氨鋼
[0167] 實施例1
[016引中間體1
[0169] 異下酸3-[做-1- (1-異下酷基-1H-咪挫-4-基）-乙基]-2-甲基-芐基醋
[0170] 向做-巧-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇（1. 34g，6. 2mmol)于 DMF(8ml)和THF巧0ml)中的溶液中，添加TEAC3. 5ml，24. 8mmol)、DMAP(780mg，6. 2mmol)和 異下酷氯化18g，20. 5mmol)。將所得混合物在RT下攬拌16h，用&0中止并且用乙酸乙醋 萃取。將合并的有機層用鹽水清洗，并且在Na2S〇4上干燥，并且在減壓下濃縮。殘余物通過 MPLC(己燒中的0%至40%乙酸乙醋）純化W便產(chǎn)生呈固體形式的中間體1。
[0171] 'H-NMR(CD3OD,δppm) :1. 15 (d,J= 7. 03Hz, 6H) , 1. 26 (d, 6H,J= 6. 74Hz)，1. 56 (d,J= 7. 03Hz, 3H)，2. 34 (s, 3H)，2. 58 (屯重峰，J= 7. 03Hz,IH)，3. 34 (屯重 峰，J= 7. 74Hz,IH)，4. 42 (q,J= 7. 03Hz,IH)，5. 15 (s, 2H)，7. 07-7. 10 (m, 2H)，7. 12-7. 15 ( m,IH), 7.31 (s,IH), 8.35 (s,IH)。
[0172] 中間體2-6W與實施例1中描述的方法類似的方式W(S)-巧咪 挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇起始來制備。在每一種情況下使用的酷基氯和結(jié)果 在W下表1中列表。
[0173]表1
[0174]
[0175]
[0176] 實施例2
[0177] 化合物1
[017引異下酸3-[(S)-l-(lH-咪挫-4-基）-乙基]-2-甲基-芐基醋
[0179]
[0180] 將中間體1溶解于MeOH巧0ml)中并且將混合物在RT下攬拌2地，然后在減壓下濃 縮。殘余物通過MPLC(己燒中的50%乙酸乙醋，然后5%7NN?/Me0H/DCM)純化W便產(chǎn)生 呈固體形式的化合物1。
[0181] 'H-NMR(CD3OD；δppm) :1. 15 (d,J= 7 . 0 3Ηz，6Η)，1. 5 4 (d，J= 7. 03Hz, 3H)，2. 33 (s, 3H)，2. 56 (屯重峰，J= 7. 03Hz,IH)，4. 42 (q,J= 7. 03Hz,IH)，5. 15(s ，2H)，6. 70 (s,IH)，7. 07-7. 10 (m, 2H)，7. 12-7. 15 (m,IH)，7. 55 (s,IH)。
[0182] 本發(fā)明的化合物2-6根據(jù)實施例2中描述的程序，通過使相應(yīng)中間體與甲醇反應(yīng) 來制備。結(jié)果在W下表2中列表。
[0183] 表 2
[0184]
[0185]
[0186] 實施例3
[0187] 中間體7
[0188] 2-叔下氧幾基氨基-3-甲基-下酸3-{(巧-1-[1-(2-叔下氧幾基氨基-3-甲 基-下酷基）-lH-咪挫-4-基]-乙基}-2-甲基-芐基醋
[0189] 向做-巧-咪挫-4-基）乙基）-2-甲基苯基]甲醇（216mg，1.0mmol)于 DMF(2ml)和THF(12ml)中的溶液中，添加邸CU671mg，3. 5mmol)、DMAP(427mg，3. 5mmol)和 BocA-鄉(xiāng)氨酸化51mg，3.Ommol)。將混合物在RT下攬拌16h，用&0中止并且用乙酸乙醋 萃取。將合并的有機層用&0、鹽水清洗，并且在Na2S〇4上干燥，并且在減壓下濃縮。殘余物 通過柱色譜（己燒中的30%乙酸乙醋）純化W便產(chǎn)生呈白色固體形式的中間體7。
[0190] 古-匪R(CD30D;δ郵m) :0. 85-1. 01 (m, 12H), 1. 20-1. 48(m, 18H), 1. 56(d,J= 7. 03Hz, 3H)，2. 01-2. 20 (m, 2H)，2. 35 (s, 3H)，4. 03 (m,IH)，4. 42 (q,J= 7. 03Hz,IH)，4. 60-4 .65 (m,IH),5. 15-5. 29 (m, 2H),7. 10-7. 20 (m, 2H),7. 20-7. 25 (m,IH),7. 33 (s,IH),8. 44 (s, IH)。
[0191] 實施例4 [019引 中間體8
[0193] 2-叔下氧幾基氨基-3-甲基-下酸3-[做-1-(IH-咪挫-4-基）-乙基]-2-甲 基-芐基醋
[0194] 標題化合物從30mlMeOH中的中間體7(600mg，0. 98mmol)根據(jù)實施例2中描述的 程序來制備。
[019引 1h-NMR(CD30D;δppm) :0. 85-0. 95(m,細），1. 42(m, 9H), 1. 54化J= 7. 03Hz, 3H )，2. 05 (m,IH)，2. 33 (s, 3H)，4. 00 (d,J= 6. 15Hz,IH)，4. 40 (q,J= 7. 03Hz,IH)，5. 15-5. 28 (m,2H)，6. 67 (s,IH)，7. 10-7. 20 (m, 2H)，7. 20-7. 25 (m,IH)，7. 55 (s,IH)。
[0196] 實施例5
[0197] 化合物7
[0198] 2-氨基-3-甲基-下酸3-[做咪挫-4-基）-乙基]-2-甲基-芐基醋
[0199]
[0200] 向中間體8(390mg，0. 94mmol)添加二嗯燒（8ml)中的4N肥1。所得溶液在RT攬 拌下4小時，然后用&0中止，用飽和NaHC〇3水溶液中和并且用氯仿中的25%異丙醇萃取。 將合并的有機層在Na2S〇4上干燥，并且在減壓下濃縮。殘余物通過柱色譜值CM中的5% 7N NHs/MeOH)純化W便產(chǎn)生呈白色固體形式的化合物7。
[0201]iH-NMR(CD3OD;δppm) : 0. 85 (d,J=6. 7 4Ηz，3Η)，0 . 9 1 (d，J =6. 74Hz, 3H) , 1. 54 (d,J= 7. 03Hz, 3H) , 1. 96 (屯重峰，J= 6. 74Hz,IH)，2. 33 (s, 3H)，3. 28 (d,J=6. 74Hz, 2H)，4. 42 (q,J= 7. 03Hz,IH)，5. 20-5. 25 (m, 2H)，6. 67 (s,IH)，7. 10-7. 12 (m, 2H)，7. 13-7. 20 (m,IH)，7. 55 (s,IH)。
[0202] 實施例6 [020引中間體9
[0204]2- (2-叔下氧幾基氨基-3-甲基-下酷氨基）-3-甲基-下酸3-{:做-1-[1- (2-叔 下氧幾基氨基-3-甲基-下酷基）-1H-咪挫-4-基]-乙基}-2-甲基-芐基醋
[0205]標題化合物從化合物7(490mg，1. 55mmol)、BocA-鄉(xiāng)氨酸（1. 01g，4. 67mmol)、 EDCI (1.〇4g，5. 42mmol)和DMP化71mg，5. 5mmol)根據(jù)實施例3中描述的程序來制備。
[020引1h-NMR(CD30D;δppm) :0. 85-0. 92 (m, 12H)，1. 43(S,9H)，1. 55 (d,J= 7. 03Hz, 3H)，1. 97 (m,IH)，2. 14 (屯重峰，J= 6. 60Hz,IH)，2. 35 (s, 3H)，3. 88 (d,J= 7. 30Hz,，IH)，4. 35 (d,J= 6. 90Hz,IH)，4. 42 (，d,J= 7. 03Hz,IH)，5. 18-5. 25 (m, 2H)，6. 67 ( s,IH)，7. 10-7. 15 (m, 2H)，7/17-7. 20 (m,IH)，7. 55 (s,IH)。
[0207] 實施例7
[0208] 中間體10
[0209] 2-(2-叔下氧幾基氨基-3-甲基-下酷氨基）-3-甲基-下酸3-[做咪 挫-4-基）-乙基]-2-甲基-芐基醋
[0210] 標題化合物從30mlMeOH中的中間體9 (750mg，1. 05mmol)根據(jù)實施例2中描述的 程序來制備。
[0211] 古-醒R(CD30D;δ卵m) :0. 89化d,J= 7. 03Hz,6H), 1. 44(s, 9H), 1. 54化J= 7. 33Hz, 3H)，2. 14 (屯重峰，J=6. 74Hz,IH)，2. 33 (s, 3H)，3. 74 (s, 2H)，4. 35-4. 55 (m, 2H)，5 .20 (s, 2H)，6. 67 (s,IH)，7. 10-7. 17 (m, 2H)，7. 19-7. 23 (m,IH)，7. 56 (s,IH)。
[0引引實施例8[0引引化合物8
[0214] 2- (2-氨基-3-甲基-下酷氨基）-3-甲基-下酸3-[做-1- (1H-咪挫-4-基）-乙 基]-2-甲基-芐基醋[021引
[0216] 標題化合物從8ml4N肥1/二嗯燒中的中間體10 (450mg，0. 87mmol)根據(jù)實施例 5中描述的程序來制備。
[0217] iH-NMR (CD3OD ;δppm):0. 85 (d,J=7.0 3Ηz，3Η)，0.9 1(d，J= 6. 74Hz, 3H) , 0. 92 (d,J= 7. 3Hz. 3H) , 1. 14 (d,J= 6. 2Hz, 3H) , 1. 54 (d,J =7. 03Hz，3H) ,1.94(屯重峰，J= 5. 2Hz，lH) ,2.14(屯重峰，J= 6. 2Hz，lH)，2. 33(s，3H)，3. 18(d，J= 5. 2Hz，lH)，4. 34(d，J=6. 2Hz，lH)，4. 42(q，J= 7. 03Hz,IH)，5. 21-5. 26 (m, 2H)，6. 67 (s,IH)，7. 10-7. 15 (m, 2H)，7. 18-7. 20 (m,IH)，7. 55 (s, IH)。
[0引引實施例9
[0219] 中間體11
[0220] 2-(2-叔下氧幾基氨基-乙酷氨基）-3-甲基-下酸3-[(S)-l-(lH-咪 挫-4-基）-乙基]-2-甲基-芐基醋
[0221]標題化合物從化合物8(405mg，1. 28mmol)、Boc-甘氨酸巧75mg，3.86mmol)、 邸Cl(859mg，4. 48mm〇U和DMAP巧47mg，4. 48mm〇U根據(jù)實施例3中描述的程序來制備。標 題化合物通過柱色譜使用DCM中的5% 7NNHs/MeOH來純化。
[0222]iH-NMR(CD3OD;δppm) : 0. 89 (d,J=6. 7 4Ηz，3Η)，0 . 9 1 (d，J =6. 74Hz, 3H) , 1. 55 (d,J= 7. 30Hz, 3H) , 2. 14 (屯重峰，J= 6. 74Hz,IH)，2. 33 (s, 3H)，4. 37 (d,J= 5. 90Hz,IH)，4. 42 (q,J= 7. 03Hz,IH)，5. 20-5. 25 (m, 2H)，6. 67 (s,IH)，7. 10-7. 12 (m, 2H)，7. 13-7. 20 (m,IH)，7. 55 (s,IH)。
[0223] 實施例10
[0224] 化合物9
[0225] 2- (2-氨基-乙酷氨基）-3-甲基-下酸3-[做-1- (IH-咪挫-4-基）-乙基]-2-甲 基-芐基醋
[0226]
[0227] 標題化合物從具有10ml4N肥1/二嗯燒的中間體11 (320mg，0.68mmol)根據(jù)實施 例5中描述的程序來制備。
[022引iH-NMR(CD3OD;δppm) : 0. 89 (d,J=6. 7 4Ηz，3Η)，0 . 9 1 (d，J= 6.74Hz，3H)，2.14(^;：重峰，J= 6.74Hz，lH)，2.33(s，3H)，4.37(d，J= 5. 90Hz,IH)，4. 42 (q,J= 7. 03Hz,IH)，5. 20-5. 25 (m, 2H)，6. 67 (s,IH)，7. 10-7. 12 (m, 2H)，7 .13-7. 20(m,IH), 7. 55(s,IH)。
[0229]實施例11
[0230] 中間體12
[0231] 2-叔下氧幾基氨基-3-苯基-丙酸3-[做-1- (IH-咪挫-4-基）-乙基]-2-甲 基-芐基醋
[023引標題化合物從做-巧-咪挫-4-基）乙基