含有緩釋二甲雙胍和速釋HMG-CoA還原酶抑制劑的復(fù)合制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及含有用于治療非膜島素依賴型糖尿病等的二甲雙脈和用于治療血脂 異常的HMG-CoA還原酶抑制劑的復(fù)合制劑，及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是W高血糖水平為特征的慢性疾病，可W分成兩種類型：1型糖尿病，其導(dǎo) 致膜腺停止產(chǎn)生膜島素，和II型糖尿病，其同時導(dǎo)致膜島素抵抗增加和膜腺β-細胞功能 退化。
[0003]特別是II型糖尿病，由于膜島素抵抗W及高血糖水平，是高風(fēng)險疾病，它與代表 健康狀態(tài)的屯、血管疾病例如肥胖、高血壓、血脂異常、過度凝血等狀態(tài)的關(guān)系非常密切。因 此，已經(jīng)知道，在其治療上有必要在主動控制血糖水平的同時適當(dāng)控制伴隨性代謝疾病。
[0004]屯、血管疾病是糖尿病患者非常普遍和嚴重的疾病。事實上，大血管并發(fā)癥例如冠 狀動脈疾病、腦血管疾病、和外周動脈疾病占糖尿病患者死亡原因的約75%。一般而言，糖 尿病患者患屯、血管疾病的風(fēng)險比正常人高約2-到4-倍。因為屯、血管疾病在比較年輕時代 發(fā)生并且波及全身，所W已知由該疾病造成的死亡率是很高的。此外，因為發(fā)布的研究報告 公開了有屯、血管疾病史的糖尿病患者發(fā)生屯、血管疾病或其隨后的致死風(fēng)險與沒有糖尿病 但有屯、血管疾病史的患者可具有相同的水平，所W美國（國家膽固醇教育計劃（化tional QiolesterolEducationProgram(NCEP))成人治療組第3版指南（AdultTreatmentPanel III(ATPIII))已將糖尿病本身視為與屯、血管疾病（CVD)風(fēng)險等同，并且推薦糖尿病患者 嚴格遵循與有屯、血管疾病史的患者相同水平的預(yù)防準則。
[0005]降低糖尿病患者屯、血管疾病風(fēng)險的治療方法的例子可W包括調(diào)節(jié)血壓、血糖水平 和脂質(zhì)水平，在運些當(dāng)中，調(diào)節(jié)脂質(zhì)已知是最有效的。根據(jù)國內(nèi)外治療準則，應(yīng)該積極治療 糖尿病患者的血脂異常，并推薦使用HMG-CoA還原酶抑制劑，他汀類藥物，作為初始治療。 因此，二甲雙脈，即，由于降低血糖水平的效應(yīng)對糖尿病的膜島素非依賴性治療，和HMG-CoA 還原酶抑制劑，即治療血脂異常，被規(guī)定為治療糖尿病患者血脂異常的最有效方法。然而， 當(dāng)同時給予HMG-CoA還原酶抑制劑和口服降血糖藥的糖尿病患者在兩年中檢查他們的藥 物依從性時，給予至少80%的運些藥物的患者顯示出對于HMG-CoA還原酶抑制劑的藥物依 從性為52%和對于口服降血糖藥的藥物依從性為63%，從而證實了治療血脂異常的藥物 顯示出比較低的藥物依從性（P<〇. 001)。因此，需要改善其用藥依從性。
[0006]對此，本發(fā)明提供了含有口服降血糖藥二甲雙脈和HMG-CoA還原酶抑制劑作為活 性成分的復(fù)合制劑，W改善上述的藥物依從性。
[0007]二甲雙脈是有效的口服降血糖藥，廣泛地用于預(yù)防和治療糖尿病并發(fā)癥（例如屯、 血管病等）的發(fā)生和惡化。然而，二甲雙脈是高度水溶性的，因此有必要將二甲雙脈制備 成能夠控制它有效緩釋的制劑形式，并且運可能在開發(fā)含有二甲雙脈和具有不同性質(zhì)的其 他活性成分的復(fù)合制劑中引起問題。也就是說，由于二甲雙脈的高度水溶性，當(dāng)二甲雙脈 配制成常規(guī)片劑時，它可w迅速釋放從而引起血糖水平過度下降并且還可能引起胃腸素 亂。另外，二甲雙脈作為速釋片劑常規(guī)給予多達500mg到850mg，每天二或Ξ次（日最大量 2, 550mg)，因此由于它的快速釋放致使血糖水平急劇變化可能引起不良反應(yīng)和對二甲雙脈 的抵抗。
[0008] 為了制備緩釋二甲雙脈制劑，韓國專利No. 10-0774774公開了利用脂肪酸醋衍 生物控制二甲雙脈釋放的方法，脂肪酸醋衍生物是用于緩釋的水不溶性載體，而國際公布 No.W0 09/117130公開了利用最多40%的蠟控制含有二甲雙脈的水溶性藥物釋放的方法。 然而，在構(gòu)建高度水溶性藥物的緩釋中，如果利用水不溶性劑將藥物浸潰在聚合物基質(zhì)中 或用聚合物膜包裹，則有可能出現(xiàn)在初始階段由于其中使用的聚合物的水化速率緩慢，藥 物迅速釋放，隨后其血濃度的急劇變化可能由于血糖水平急劇變化引起不良反應(yīng)和二甲雙 脈抵抗。另外，它可能有需要非常大量的聚合物來構(gòu)建緩釋的缺點。
[0009]為了解決運些問題，國際公布Nos.W0 98/055107、W0 99/047125、W0 99/047128、 WO02/036100 和WO03/028704、W及韓國專利Nos. 10-0772980、10-0791844和 10-1043816 公開了利用親水性可溶脹聚合物的緩釋二甲雙脈制劑。在運些利用親水性可溶脹聚合物的 緩釋二甲雙脈制劑中，可通過讓親水聚合物在水溶液中立即水化來構(gòu)建穩(wěn)定的藥物釋放模 式。然而，采用運樣的可溶脹聚合物作為二甲雙脈的緩釋載體在開發(fā)復(fù)合制劑中會引起重 大的問題，因為那些具有高粘度和高分子量的作用劑存在于顆粒的外表面上并延遲了應(yīng)該 速釋的藥物的釋放。因此，需要開發(fā)技術(shù)來克服運個問題。
[0010] 同時，HMG-CoA還原酶抑制劑具有優(yōu)良的降低LDk膽固醇水平的效果，可降低甘 油Ξ醋水平和增加皿心膽固醇水平，同時顯示穩(wěn)定性和抗藥性，副作用很少，因此廣泛用 于治療血脂異常。HMG-CoA還原酶抑制劑具有20至30小時的長半衰期，但它的生物利用度 不高。因為它可W在整個胃腸道上吸收，所W當(dāng)所述活性成分可從給定的制劑迅速釋放時， 是有益的。
[0011] 據(jù)報導(dǎo)，HMG-CoA還原酶抑制劑當(dāng)暴露于不利的物理和/或化學(xué)條件時，容易分解 和/或氧化。因此，長期W來進行了集中在改善穩(wěn)定性上的大量研究。例如，英國專利申請 公布No. 2262229公開了 7-取代-3, 5-二徑基-6-庚締酸鋼鹽的藥物制劑，其是HMG-CoA 還原酶的抑制劑，并描述了所述制劑需要能夠?qū)⑺鼋M合物的水溶液或分散體提供抑至 少為8的堿性介質(zhì)（例如，碳酸鹽，碳酸氨鹽）。
[0012] 另外，根據(jù)W前在期刊論文中的報導(dǎo)（通過指示穩(wěn)定性的LC方法在瑞舒伐他汀 降解產(chǎn)物存在下測定瑞舒伐他汀值eterminationofRosuvastatininthePresenceof ItsDegradationProductsby曰Stability-IndicatingLCMethod)(JournalofAOAC InternationalVol. 88,No. 4,2005)),瑞舒伐他汀巧鹽在抑5W下的酸性條件下和通過 氧化、陽光或高溫可容易分解，至于制劑，有較大面積暴露于環(huán)境的顆粒狀產(chǎn)物沒有未包衣 片劑穩(wěn)定，而膜包衣片劑比未包衣片劑更穩(wěn)定。另外，在另一篇期刊論文中（利用HPLC和 LC-MS研究降膽固醇他汀藥物在含水樣品中的穩(wěn)定性（St油ilityS化dyofcholesterol loweringstatindruginaqueoussamplesusingHPLCandLC-MS)(EnvironChem Lett(2010)8 ; 185))，公開了根據(jù)辛伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀的pH、W及陽光或溶劑的 穩(wěn)定性程度。
[0013] 在運方面，國際公布No.W0 00/35425公開了嘗試利用能夠提供7到11的抑 的緩沖劑來穩(wěn)定他汀混合物，韓國專利No. 10-0388713公開了Ξ元憐酸鹽，韓國專利No. 10-0698333公開了利用藥物組合物穩(wěn)定瑞舒伐他汀的方法，其中反陰離子是無機鹽而 不是憐酸鹽。另外，美國專利Nos. 5686104和6126971公開了通過添加可藥用的堿±金屬 來穩(wěn)定阿托伐他汀。
[0014] 在運個方面，為了制造含有二甲雙脈和HMG-CoA還原酶抑制劑的復(fù)合制劑，有必 要適當(dāng)控制各活性成分的體內(nèi)釋放，同時確保在所述兩種成分之間不可W出現(xiàn)由于兩種不 同化合物的復(fù)合構(gòu)造引起的副作用（例如，穩(wěn)定性劣化等等）。具體而言，所述復(fù)合制劑應(yīng) 該W運樣的方式設(shè)計：為二甲雙脈提供該活性成分穩(wěn)定的緩釋模式，而為HMG-CoA還原酶 抑制劑提供對于分解和氧化的穩(wěn)定性同時使該活性成分能夠是速釋模式。
[001引然而，如上所述，二甲雙脈的緩釋劑可W抑制HMG-CoA還原酶抑制劑的速釋，因此 使得難W設(shè)計可W同時滿足運兩種成分期望的釋放速率的制劑。用于HMG-CoA還原酶抑制 劑的穩(wěn)定性的穩(wěn)定劑可W對二甲雙脈的釋放速率等有負面影響。也就是說，存在所述復(fù)合 制劑中包含的緩釋劑或穩(wěn)定劑等可W對所述藥物的穩(wěn)定性及其釋放速度發(fā)揮負面影響的 高風(fēng)險，因此不容易設(shè)計能夠保障最佳穩(wěn)定性和釋放速率的復(fù)合制劑。
[0016] 為了控制二甲雙脈的緩