mg。
[0078]連施倆I2
[0079] 根據(jù)表3中顯示的組成和含量制備緩釋二甲雙脈鹽酸鹽顆粒。具體而言， 二甲雙脈鹽酸鹽和膠體二氧化娃通過(guò)20-目篩并與徑丙甲纖維素（Metolose'is 90SH-100, OOOcps)混合。然后，生成物噴灑粘結(jié)劑溶液，在所述溶液中含有W 6:3:1比率混 合的異丙醇、丙酬和凈化水的溶劑混合物與添加的甲基丙締酸共聚物（Eudragit'K'RS P0) W lOw/v%的濃度溶解，然后在流化床造粒機(jī)中干燥W備造粒，并將生成物通過(guò)20-目篩。 如此得到的粒化產(chǎn)物與硬脂酸儀混合而制備最終的緩釋二甲雙脈鹽酸鹽顆粒。制備速釋阿 托伐他汀顆粒、雙層片劑的壓片、和包衣的過(guò)程W與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行。
[0080][表 3]
[0081]
[0082]連施倆I3
[0083] 根據(jù)表4中顯示的組成和含量制備速釋瑞舒伐他汀顆粒。具體而言，無(wú)水憐酸氨 巧用作穩(wěn)定劑，并且具體地，瑞舒伐他汀巧鹽、微晶纖維素、水合乳糖、交聚維酬和硬脂酸儀 與無(wú)水憐酸氨巧混合W制備速釋瑞舒伐他汀顆粒。制備緩釋二甲雙脈顆粒、雙層片劑的壓 片、和包衣的過(guò)程W與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行。
[0084][表"
[0085]
[0087]連施倆I4
[0088] 速釋瑞舒伐他汀顆粒W與實(shí)施例3相同的方式制備，并且制備緩釋二甲雙脈顆 粒、雙層片劑的壓片和包衣的過(guò)程W與實(shí)施例2相同的方式進(jìn)行。
[0089]比巧倆I1
[0090] 速釋阿托伐他汀顆粒W與實(shí)施例1相同的方式制備，然后壓片成單片劑。每個(gè)片 劑的包衣量是5mg，并從中得到155mg的單位片劑。
[0091]比巧倆I2
[0092] 速釋瑞舒伐他汀顆粒W與實(shí)施例3相同的方式制備，然后壓片成單片劑。每個(gè)片 劑的包衣量是5mg，并從中得到155mg的單位片劑。
[0093]比巧例3巧4
[0094] 根據(jù)表5中顯示的組成和含量制備緩釋二甲雙脈鹽酸鹽。具體而言，二甲雙脈鹽 酸鹽和膠體二氧化娃通過(guò)20-目篩，與微晶纖維素混合，并用溶解在蒸饋水中的聚乙締化 咯燒酬化-30)處理W備造粒。生成物在流化床干燥器中干燥并通過(guò)20-目篩。如此得到 的?；a(chǎn)物與聚環(huán)氧乙燒（Polyox?WSR301)和硬脂酸儀混合，并混合而制備最終的緩釋 二甲雙脈鹽酸鹽顆粒。
[0095][表 5]
[0096]
[0097]
[0098] 制備速釋阿托伐他汀顆粒、雙層片劑的壓片、和包衣的過(guò)程W與實(shí)施例1相同的 方式進(jìn)行，最后得到的片劑的量是945mg(比較例3)。
[0099] 制備速釋瑞舒伐他汀顆粒、雙層片劑的壓片、和包衣的過(guò)程W與實(shí)施例3相同的 方式進(jìn)行，最后得到的片劑的量是945mg(比較例4)。 0]比巧例5巧6
[0101] 根據(jù)表6中顯示的組成和含量制備緩釋二甲雙脈鹽酸鹽。具體而言，二甲雙脈鹽 酸鹽和膠體二氧化娃通過(guò)20-目篩，與微晶纖維素混合，并用溶解在蒸饋水中的聚乙締化 咯燒酬化-30)處理W備造粒。生成物在流化床干燥器中干燥并通過(guò)20-目篩。如此得到 的?；a(chǎn)物與徑丙甲纖維素（Metolose'i'wsH-ioOiOOOcps)和硬脂酸儀混合，并混合W 制備最終的緩釋二甲雙脈鹽酸鹽顆粒。
[0102] [表 6]
[0103]
[0104] 制備速釋阿托伐他汀顆粒、雙層片劑的壓片、和包衣的過(guò)程W與實(shí)施例1相同的 方式進(jìn)行，最后得到的片劑的量是945mg(比較例5)。
[0105] 制備速釋瑞舒伐他汀顆粒、雙層片劑的壓片、和包衣的過(guò)程W與實(shí)施例3相同的 方式進(jìn)行，最后得到的片劑的量是945mg(比較例6)。 ?！B施例5牽8
[0107] 根據(jù)表7中顯示的組成和含量制備緩釋二甲雙脈鹽酸鹽顆粒。具體而言，W與 實(shí)施例1相同的方式制備緩釋二甲雙脈鹽酸鹽顆粒，除了它們分別利用Eudragit?S100、 E化ocel?std14、嫁蠟醇和KolliCoat?SR30D成分（參見(jiàn)表7)代替甲基丙締酸共聚 物（EudragifRSP0)制備。壓片成雙層片劑并完成包衣過(guò)程后得到的每個(gè)片劑的量是 885mg〇
[0108][表 7]
[0109]
陽(yáng)110]試輪例1 :二甲雙腑的釋放試輪
[0111] 為了證實(shí)根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合制劑是否能表現(xiàn)出與參照藥物一GlucophageXR'" 500mg片劑等同的釋放速率，對(duì)上文制備的復(fù)合制劑進(jìn)行釋放試驗(yàn)。
[011引具體而言，在實(shí)施例1和2與比較例3和5中制備的緩釋制劑，W及用作參照的商 業(yè)銷售的GlucophageX艮K500mg片劑，根據(jù)USP中的溶出法（方法II)，在900血憐酸鹽 緩沖液溶出介質(zhì)（pH6.8)中在37°C和50巧m下測(cè)試。在預(yù)定時(shí)間收集樣品并通過(guò)HPLC分 析W計(jì)算釋放率。結(jié)果顯示在表8和圖1中。
[011引用于HPLC的條件如下。
[0114]柱：WatersXB;ridge(C18,150mmX4. 6mm，5μηι)
[0115] 檢測(cè)器：分光光度檢測(cè)器（218nm)
[0116] 流動(dòng)相：通過(guò)將17g的NH4H2PO4溶解在1L水中并用憐酸將其抑調(diào)節(jié)到3.0而制 備的溶液
[0117]流速：1.0血/min
[0118]柱溫：40C
[011引分析時(shí)間：4分鐘
[0120] [表引
[0121]
[0122] 對(duì)實(shí)施例1和2與比較例3和5中制備的復(fù)合制劑進(jìn)行二甲雙脈鹽酸鹽的釋放試 驗(yàn)，結(jié)果與參照藥物GlucophageX民"I500mg片劑相比較。結(jié)果顯示，所述復(fù)合制劑表現(xiàn)出 類似于Glucophage50?? 500mg片劑的釋放率。從所述結(jié)果，證實(shí)了利用所述可溶脹聚合 物和水不溶性聚合物有效控制了藥物釋放?？紤]到GlucophageXRK500mg片劑的片劑質(zhì) 量是1，OOOmg或更高的，而本發(fā)明復(fù)合制劑的片劑質(zhì)量是900mg或更低，釋放控制是高度顯 著的。
[0123] 另外，在實(shí)施例5、6、7和8中根據(jù)水不溶性聚合物的種類制備的緩釋片劑，和用作 對(duì)照藥的商品GlucophageXR? 500mg片劑，在如上所述的相同條件下分析，結(jié)果在下面表 9中顯示。作為分析結(jié)果，在實(shí)施例5、6、7和8中制備的緩釋片劑顯示出具有類似于對(duì)照 藥Glucophage哀及? 500mg片劑的釋放模式。從所述結(jié)果，證實(shí)了利用所述可溶脹聚合物 和水不溶性聚合物有效控制了藥物釋放。
[0124][表9]
[0125]
陽(yáng)12引 試輪例2 :阿巧伐化汀的釋放試輪
[0127] 為了證實(shí)根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合制劑是否能通過(guò)快速釋放藥物的速釋在血液中恒定 保持濃度，根據(jù)USP中的溶出方法（方法II)，在900mL蒸饋水溶出介質(zhì)中在37°C和50rpm 下測(cè)試Lipitor'v'lOmg片劑、即阿托伐他汀巧鹽的對(duì)照藥，和在比較例1、3和5W及實(shí)施例 1和2中制備的制劑。在預(yù)定時(shí)間收集樣品并通過(guò)HPLC分析W計(jì)算釋放率。結(jié)果顯示在表 10和圖2中。
[012引用于HPLC的條件如下。
[0129]柱：PhenomenexLuna(C18,250mmX4. 6mm，5μηι)
[0130] 檢測(cè)器：分光光度檢測(cè)器（244nm)
[0131]流動(dòng)相：0. 05mol/L巧樣酸錠（pH4. 0) :ACN:THF= 2:2:1
[0132]流速：1. 5血/min
[0133]柱溫：40°C
[0134] 分析時(shí)間：4分鐘 [013 引[表 10]
[0136]
[0137]在上述試驗(yàn)中，制備顯示釋放率類似于對(duì)照藥Lip化or? lOmg片劑的比較例1的制 劑（阿托伐他汀單片劑），并評(píng)價(jià)它的釋放率。當(dāng)根據(jù)比較例3和比較例5的方法，利用W與比較例1相同的方式制備的阿托伐他汀顆粒制備復(fù)合制劑時(shí)，出現(xiàn)了由于可溶脹聚合物 造成的阿托伐他汀顆粒速釋層崩解延遲，從而降低了釋放率。
[013引同時(shí)，在實(shí)施例1和2中，其中通過(guò)在可溶脹聚合物和二甲雙脈鹽酸鹽上包被水不 溶性聚合物制備緩釋二甲雙脈顆粒，阿托伐他汀的崩解時(shí)間固定在與阿托伐他汀單片劑相 同或相似的水平。也就是說(shuō)，運(yùn)證實(shí)了通過(guò)防止根據(jù)本發(fā)明的兩種顆粒之間的物理接觸，速 釋阿托伐他汀鹽酸鹽顆粒W與所述單片劑類似的方式崩解和釋放，