本發(fā)明的各種實(shí)施例。至于附圖，從整體附圖的編 號(hào)標(biāo)明其內(nèi)容。本文中及申請(qǐng)專利范圍所用"一"及"該"等用語(yǔ)包含復(fù)數(shù)含意，除非本文中 清楚另有所指。此外，本文中及申請(qǐng)專利范圍所用"在其中"包含"在其中"及"在其內(nèi)"等意 義，除非本文中清楚另有所指。再者，本文使用標(biāo)題及副標(biāo)題利于讀者閱讀，該等用法并未 影響本案所請(qǐng)發(fā)明的范圍。以下提供本文所使用部份術(shù)語(yǔ)特定的定義。
[0047] 定義
[0048] -般而言，本案說(shuō)明書(shū)所用的術(shù)語(yǔ)在本發(fā)明的上下文以及每一術(shù)語(yǔ)在特定的上下 文具有該領(lǐng)域所知的通常意義。以下或本案說(shuō)明書(shū)其他處所討論的特定術(shù)語(yǔ)，提供實(shí)施者 更多有關(guān)實(shí)施本發(fā)明的指導(dǎo)。為方便起見(jiàn)，特定術(shù)語(yǔ)將予以標(biāo)記，例如使用斜體字及/或使 用引號(hào)。所使用的標(biāo)記對(duì)于該術(shù)語(yǔ)的范圍及意義并無(wú)影響，本案說(shuō)明書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)，不論 是否被標(biāo)記，其范圍與意義都是相同的。一件相同的事物當(dāng)可用超過(guò)一種的方式予以說(shuō)明。 因此，此處所討論任何術(shù)均可以替代語(yǔ)言或同義字表示，不論術(shù)語(yǔ)是否被詳解或討論，都不 會(huì)賦予它任何特殊的含意。某些術(shù)語(yǔ)提供其同義字，所列舉的一或多種同義字亦不將其他 同義字的用法排除在外。本案說(shuō)明書(shū)任一處所用實(shí)例，包括任何術(shù)語(yǔ)的實(shí)例僅用于例示本 發(fā)明，而非限制本發(fā)明或任一例示的術(shù)語(yǔ)的范圍及意義。同樣地，不該將本發(fā)明限制在本案 說(shuō)明書(shū)所載各種實(shí)施態(tài)樣。
[0049]除非另有定義，本案說(shuō)明書(shū)所有技術(shù)及科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與該領(lǐng)域技術(shù)人士通常地理 解的相同意義。如有沖突，以本文，包括本文所定義者予以支配。
[0050] 本文所用"近似"、"約"或"大概"一般代表對(duì)一特定數(shù)值或范圍的20 %以內(nèi)，較佳 者為于10%以內(nèi)，更佳者為于5%以內(nèi)。本文中所指數(shù)量是"大概的"，即若未被指明，"近 似"、"約"或"大概"等術(shù)語(yǔ)是可被推論用于本文中。
[0051] 本文所用術(shù)語(yǔ)"納米團(tuán)簇"，是指具有小于2nm直徑或由少于100個(gè)原子所組成的粒 子。
[0052] 六氯鉬酸鹽陰離子(hexachloroplatinate anion)具有化學(xué)式[PtCl6]2-。
[0053] 樹(shù)枝狀聚合物是重復(fù)分枝分子。樹(shù)枝狀聚合物典型上圍繞核心呈對(duì)稱，且多呈球 狀三維構(gòu)型。樹(shù)枝狀聚合物亦可根據(jù)其代數(shù)(generation)產(chǎn)生而分類，其與合成過(guò)程中重 復(fù)分支環(huán)的數(shù)量相關(guān)連。例如，如樹(shù)枝狀聚合物以收斂性合成所制成，且分支反應(yīng)于核心分 子上進(jìn)行三次，所得的樹(shù)枝狀聚合物被視為第三代樹(shù)枝狀聚合物。每一續(xù)代導(dǎo)致樹(shù)枝狀聚 合物大約為前一代的兩倍分子量。一代、二代及三代樹(shù)枝狀聚合物分別以（G-I)、（G_2)及 (G-3)樹(shù)枝狀聚合物表不。
[0054] 術(shù)語(yǔ)"籠狀"（caged)是指被放置或限制于籠狀物或如同籠狀物之內(nèi)。
[0055] 術(shù)語(yǔ)"希夫堿(Schiff base)"是指一亞胺功能基。希夫堿由一胺基與醛或酮的羰 基所縮合而成。
[0056] 術(shù)語(yǔ)"溶解度"是指斷裂、崩解或溶解。
[0057] 術(shù)語(yǔ)"限制"、"捕集的"、"籠狀"及"包覆的"均可交互使用。
[0058] 濾液是指過(guò)濾過(guò)程后通過(guò)濾器所收集的流體/液體。
[0059] 樹(shù)枝狀聚合物的端點(diǎn)基團(tuán)一般亦指樹(shù)枝狀聚合物的"終端基"或"表面基團(tuán)"。具有 胺基端點(diǎn)的樹(shù)枝狀聚合物稱之為"胺基終端的樹(shù)枝狀聚合物"。
[0060] iR⑶是一肽(氨基酸鏈），其是特異性地辨識(shí)并穿透癌腫瘤，但不穿透正常組織。該 肽亦顯示可遞送診斷粒子及藥物進(jìn)入腫瘤。iR⑶可大幅增進(jìn)癌癥的偵測(cè)與治療。iR⑶有助 于共同投藥以深入地穿透腫瘤組織。該肽顯示在小鼠中，可實(shí)質(zhì)地增進(jìn)對(duì)抗人類乳癌、前列 腺癌及胰臟癌的治療效果，使用MPEG(methoxy polyethylene glycol(甲氧基聚乙二醇）） 的1/3劑量即可達(dá)到正常劑量的治療效果。
[0061] 術(shù)語(yǔ)"治療"或"療法"是指針對(duì)有需要的個(gè)體為達(dá)治愈、緩解、緩和、治療、改善或 預(yù)防疾病或其癥狀，或改變易染病體質(zhì)，而投予有效量的治療劑。該個(gè)體是根據(jù)健康照顧專 業(yè)基于任何適當(dāng)?shù)脑\斷方式予以鑒定。
[0062] 術(shù)語(yǔ)"有效量"是指對(duì)受治療個(gè)體為達(dá)到治療效果所需活性劑的劑量。如該領(lǐng)域技 術(shù)人士所知悉者，有效劑量是根據(jù)投藥途徑、賦形劑的使用及與其他治療方法共享的可能 性而有所變化。
[0063] 計(jì)算游離Pt: CPN中游離Pt的量=14.4ymol/kg X 35原子/lnm。因此，經(jīng)由IT投予游 離Pt為S(Mymc)Vkgc3DCPN中游離Pt的量=16 · 6ymol/kg X 35原子/lnm。因此，經(jīng)由IV投予游 離Pt為581ymol/kg。
[0064] 根據(jù)美國(guó)衛(wèi)生部食品藥物管理署出版的"（Guidance f or Indus try and Reviewers Estimating the Safe Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers)"所示，"人類等劑量"可由以下公式獲得：
[0065] HED =動(dòng)物劑量毫克/公斤X (動(dòng)物重量（公斤）/人類重量（公斤Dth33c5HED會(huì)根據(jù) 其他諸如給藥途徑等因子而變化。例如以DCPN i.v.投藥，假如小鼠（20公克BW)的劑量為 16.6以111〇1/1^，冊(cè)0經(jīng)計(jì)算而得16.6以111〇1/1^\(0.02/病人的體重)()'33。至于0?~11'注射，假 如小鼠的劑量為7 · 5mg/kg，HED經(jīng)計(jì)算而得7 · 5mg/kg X (0 · 02/病人的體重)Q·33。
[0066] 腐蝕性PN可以藉化學(xué)反應(yīng)（圖1，紅色矩形)使得腐蝕性PN繼續(xù)溶解而快速制得，氯 離子可加速其溶解速率。我們假設(shè)細(xì)胞內(nèi)酸性的胞器(即內(nèi)體(endosome)及溶酶體)具有質(zhì) 子來(lái)源及氯離子以啟動(dòng)腐蝕性PN的溶解使得DNA鉑化(DNA platination)。然而，如何有效 地縮小Pt，仍是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。我們發(fā)展一種簡(jiǎn)單的策略，其使用低代數(shù)及胺基終端樹(shù)枝狀聚合 物(G 2NH2)作為一籠狀物捕捉特異性幾何陰離子，以形成籠狀PN(CPN，圖1A)?；诖烁g能 力，CPN被一額外可裂解的PEG冠（corona)及可標(biāo)靶分子，諸如iRGD，所修飾，以標(biāo)靶腫瘤并 且釋放毒素對(duì)抗惡性細(xì)胞，藉由脫去外部PEG冠使得抗癌化學(xué)療法在腫瘤內(nèi)部得以運(yùn)作 (Chien等人"Caged Pt Nanoclusters Exhibiting Corrodibility to Exert Tumor-Inside Activation for Anticancer Chemotherapeutics"Advanced Materials·2013， 25?5067-5073)〇
[0067] 在一方面，本發(fā)明關(guān)于一種雙重籠狀鉑納米團(tuán)簇復(fù)合物，其包含(a)樹(shù)枝狀聚合 物；（b)包含鉑氧化物的鉑納米團(tuán)簇，該鉑納米團(tuán)簇被限制在該樹(shù)枝狀聚合物之內(nèi)；及(C)聚 乙二醇(PEG)，其涂布于該樹(shù)枝狀聚合物的表面。該樹(shù)枝狀聚合物可以是胺基終端樹(shù)枝狀聚 合物。
[0068] 在另一方面，本發(fā)明關(guān)于一種籠狀鉑納米團(tuán)簇復(fù)合物，其包含(a)胺基終端樹(shù)枝狀 聚合物;及(b)包含鉑氧化物及具有平均直徑為0.93nm而標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.22nm的鉑納米團(tuán)簇， 該鉑納米團(tuán)簇被限制在該胺基終端樹(shù)枝狀聚合物之內(nèi)。
[0069]根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施態(tài)樣，鉑氧化物選自由？切、？切^切2、？。(^及其任何組合的 群組，其中X及y各自獨(dú)立為一大于O的整數(shù)。前述復(fù)合物不包含樹(shù)枝狀聚合物的聚合體，且 對(duì)癌癥細(xì)胞呈現(xiàn)毒性。
[0070] 根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例，該P(yáng)EG透過(guò)希夫堿與該胺基終端樹(shù)枝狀聚合物的一級(jí) 胺共輒。該雙重籠狀鉑納米團(tuán)簇復(fù)合物的表面包含對(duì)PH反應(yīng)或敏感的鍵結(jié)(例如雙鍵）。在 酸性條件下，該對(duì)PH反應(yīng)鍵結(jié)呈現(xiàn)分裂及溶解特征，因而提供單一籠狀鉑納米團(tuán)簇復(fù)合物 (即，胺基終端樹(shù)枝狀聚合物籠狀鉑納米團(tuán)簇復(fù)合物，在其表面不具有PEG涂布）。
[0071] 根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例，該雙重籠狀鉑納米團(tuán)簇復(fù)合物呈現(xiàn)眼睛形狀的外觀。
[0072] 根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例，在pH小于5.0的條件下，該雙重籠狀鉑納米團(tuán)簇復(fù)合物 表現(xiàn)釋放Pt'PtClA及/或PtClf離子的特征。在pH小于5.0的條件下，該鉑納米團(tuán)簇表現(xiàn) 溶解力。
[0073] 根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例，該納米團(tuán)簇的直徑小于2nm?；蛘撸摷{米團(tuán)簇具有直 徑小于3nm的球狀。
[0074] 根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例，該樹(shù)枝狀聚合物為聚酰胺-胺(PAMAM)樹(shù)枝狀聚合物。 前述的復(fù)合物可進(jìn)一步包含腫瘤侵入性肽，其被吸附在樹(shù)枝狀聚合物的表面。該肽可以是 iRGD(CRGDKGPDC；SEQ ID Ν0：1)〇
[0075] 根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例，該樹(shù)枝狀聚合物選自由零代(G-O)、一代(G-I)、二代 (G-2)及三代(G-3)樹(shù)枝狀聚合物所組成的群組。
[0076] 根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例，前述的復(fù)合物不含六氯鉑酸鹽及/或四氯鉑酸鹽陰離 子。
[0077] 根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例，該胺基終端樹(shù)枝狀聚合物的表面或外圍不包含鉑納米 團(tuán)簇。
[0078] 根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例，該籠狀鉑納米團(tuán)簇復(fù)合物基本上由以下所組成：
[0079] (a)胺基終端樹(shù)枝狀聚合物;及
[0080] (b)鉑納米團(tuán)簇，該鉑納米團(tuán)簇包含鉑氧化物且被限制在該樹(shù)枝狀聚合物之內(nèi)（內(nèi) 部)。
[0081] 在另一方面，本發(fā)明關(guān)于上述籠狀或雙重籠狀鉑納米團(tuán)簇復(fù)合物于制備在有需要 個(gè)體抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物的用途?；蛘弑景l(fā)明關(guān)于上述籠狀或雙重籠狀鉑納米團(tuán)簇復(fù) 合物于個(gè)體所需抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的用途。當(dāng)用于抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)時(shí)，投予上述復(fù)合物 的有效量給個(gè)體。該腫瘤細(xì)胞可以是乳房腫瘤細(xì)胞，或該個(gè)體罹患乳癌。
[0082] 本發(fā)明另一方面關(guān)于一種醫(yī)藥組合物，其包含：
[0083] (a)治療有效量的前述的復(fù)合物;及
[0084] (b)醫(yī)藥上可接受的載劑。
[0085] 本發(fā)明的另一方面關(guān)于合成上述籠狀鉑納米團(tuán)簇復(fù)合物的方法，其包括下列步 驟：
[0086] (a)混合包含八面體六氯鉑酸鹽陰離