活性劑遞送系統(tǒng)的制作方法
【專利說明】活性劑遞送系統(tǒng)
[0001 ] 相關(guān)申請
[0002] 本申請要求于2013年8月9日提交的申請?zhí)枮?1/863,938的美國臨時申請的優(yōu)先 權(quán)，將其全部內(nèi)容引入本文作為參考。
【背景技術(shù)】
[0003] 聚合物材料通常用于遞送活性劑，如潤膚劑、芳香劑、遮光劑、驅(qū)蟲劑、抗菌劑、抗 炎劑、藥物化合物等。例如，已經(jīng)開發(fā)出其中活性劑被浸漬在纖維間隙內(nèi)的織物。這樣的織 物的遞送機制通常是通過添加液體或通過施加壓力。為了幫助控制遞送速率，活性劑往往 被包封。例如，活性劑可被包封在袋中或者夾在材料的多個層之間。盡管提供了一些程度的 控制，但這樣的"宏觀包封"技術(shù)通常不能長時期保持受控的釋放狀態(tài)。在應(yīng)對這些困難時， "微包封"技術(shù)也已經(jīng)被應(yīng)用，其中將活性劑懸浮在涂層材料的芯內(nèi)。例如，Amundson等人的 第7,914,891號美國專利描述了這樣一種用于干揩巾的微包封系統(tǒng)。遺憾地，采用微包封系 統(tǒng)的一個常見問題是它們通常需要采用復(fù)雜且昂貴的加工步驟(例如交聯(lián)、乳化等）。另一 個問題是它們往往需要使用液體、溶劑或其它稀釋劑，這在需要按需釋放活性時限制了它 們的適用性。
[0004] 因此，目前存在對能夠可控地釋放活性劑的改進的遞送系統(tǒng)的需求。
[0005] 發(fā)明概述
[0006] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，公開了一種遞送系統(tǒng)，其包括包含在聚合物材料中 的活性劑。該聚合物材料由包含連續(xù)相的熱塑性組合物形成，所述連續(xù)相包括基質(zhì)聚合物。 微米包含物添加劑和納米包含物添加劑以離散區(qū)域的形式分散在所述連續(xù)相中。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，公開了一種用于形成活性劑遞送系統(tǒng)的方法。該 方法包括將基質(zhì)聚合物、微米包含物添加劑、納米包含物添加劑和活性劑熔融共混以形成 包含連續(xù)相的熱塑性組合物，該連續(xù)相包括基質(zhì)聚合物并且微米包含物添加劑和納米包含 物添加劑的離散區(qū)域分散在該連續(xù)相中；由熱塑性組合物形成聚合物材料；以及使所述聚 合物材料應(yīng)變以獲得包括多個納米孔和微米孔的多孔網(wǎng)絡(luò)。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明的又一個實施方案，公開了一種用于形成活性劑遞送系統(tǒng)的方法。該 方法包括將基質(zhì)聚合物、微米包含物添加劑和納米包含物添加劑熔融共混以形成包含連續(xù) 相的熱塑性組合物，該連續(xù)相包括基質(zhì)聚合物并且微米包含物添加劑和納米包含物添加劑 的離散區(qū)域分散在該連續(xù)相中；由熱塑性組合物形成聚合物材料;使所述聚合物材料應(yīng)變 以獲得包括多個納米孔和微米孔的多孔網(wǎng)絡(luò)；以及在應(yīng)變之前、應(yīng)變過程中和/或應(yīng)變之后 使聚合物材料與活性劑接觸。
[0009] 本發(fā)明的其它特征和方面在以下更加詳細地討論。
[0010]附圖的簡要說明
[0011] 參照附圖，在說明書的剩余部分中更具體地闡述對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言本發(fā) 明的完整且能夠?qū)崿F(xiàn)的公開內(nèi)容，包括其最佳方式，其中：
[0012] 圖1-2是實施例1的顆粒的SEM顯微照片，其中顆粒在圖1中以100X示出，在圖2中以 1000 X示出；
[0013]圖3-4是實施例2的未拉伸的膜的SEM顯微照片，其中在圖3中垂直于機器方向切割 膜，在圖4中平行于機器方向切割膜；
[00M]圖5-6是實施例2的已拉伸的膜的SEM顯微照片(平行于機器方向取向切害;
[0015] 圖7-8是實施例3的未拉伸的膜的SEM顯微照片，其中在圖7中垂直于機器方向切割 膜，在圖8中平行于機器方向切割膜；
[0016] 圖9-10是實施例3的已拉伸的膜的SEM顯微照片(平行于機器方向取向切割膜）。
[0017] 在本說明書和附圖中的參考字符的重復(fù)使用旨在代表本發(fā)明的相同或類似的特 征或要素。 _8] 代表性實施方案的詳細描述
[0019] 現(xiàn)在將詳細參照本發(fā)明的各種實施方案，其一個或多個實施例在下文闡述。每個 實施例以解釋本發(fā)明而不是限制本發(fā)明的方式提供。事實上，對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見 的是，在不背離本發(fā)明的范圍或精神的情況下，可以在本發(fā)明中做出各種修改和變化。例 如，作為一個實施方案的部分說明或描述的特征，可以用于另一個實施方案以產(chǎn)生又一個 實施方案。因此，本發(fā)明旨在覆蓋落入所附權(quán)利要求及其等同方案的范圍內(nèi)的這樣的修改 和變化。
[0020] 總體說來，本發(fā)明涉及一種遞送系統(tǒng)，其包括在由熱塑性組合物形成的聚合物材 料(例如纖維纖網(wǎng)、膜、顆粒等）內(nèi)的活性劑。通過選擇性地控制熱塑性組合物的具體性質(zhì)以 及其形成方式，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可形成包括多個微米孔和納米孔的多孔網(wǎng)絡(luò)。形成這樣 的多模式孔徑分布的能力能夠使活性劑的遞送速率針對具體應(yīng)用而改變。例如，活性劑通 過微米孔的流動速率趨于大于通過納米孔的流動速率。因此，不同級別孔徑的存在可有助 于產(chǎn)生這樣的釋放狀態(tài)，其中活性劑的一部分可經(jīng)微米孔相對快速地釋放，而藥劑的另一 部分可更慢地通過納米孔，以使其在延長的時間期間內(nèi)遞送。然而，多孔網(wǎng)絡(luò)并不僅僅是不 同類型的孔的組合。相反地，由于其高度復(fù)雜性和總孔體積，多孔網(wǎng)絡(luò)可形成曲折的通路， 其甚至更進一步地增強了在延長的時間期間內(nèi)可控地遞送活性劑的能力。
[0021] 本發(fā)明的一個特別的益處是上述獨特的多孔網(wǎng)絡(luò)可在無需傳統(tǒng)上用于可控地釋 放活性劑的復(fù)雜的微封裝技術(shù)的情況下形成。相反，多孔網(wǎng)絡(luò)可通過單片聚合物材料獲得， 使該單片聚合物材料簡單應(yīng)變至一定程度以獲得期望的多孔網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。更具體地，用于形 成聚合物材料的熱塑性組合物包含微米包含物添加劑和納米包含物添加劑，所述微米包含 物添加劑和納米包含物添加劑分散在包括基質(zhì)聚合物的連續(xù)相中。通常選擇添加劑，以使 得它們與基質(zhì)聚合物部分不相容(例如不同的彈性模量）。以這種方式，微米包含物添加劑 和納米包含物添加劑可分別作為離散的微米級相區(qū)域和納米級相區(qū)域分散在連續(xù)相中。當 經(jīng)受變形應(yīng)變時，可在所述區(qū)域處和附近形成應(yīng)力加強區(qū)域，應(yīng)力加強區(qū)域的位置取決于 添加劑的具體性質(zhì)。當包含物添加劑具有比基質(zhì)聚合物更高的模量時，例如，最大的應(yīng)力加 強區(qū)域位于區(qū)域的極點處并且沿施加應(yīng)力的方向?qū)R。由微米包含物添加劑形成的應(yīng)力加 強區(qū)域可與由納米包含物添加劑形成的那些重疊。以這種方式，可在包含物邊界處和附近 發(fā)生局部應(yīng)力的急劇增大（即應(yīng)力放大），其中位于微米包含物添加劑的應(yīng)力加強區(qū)域中的 較小納米包含物添加劑呈現(xiàn)最大應(yīng)力放大。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這種應(yīng)力放大現(xiàn)象能夠引 發(fā)受控的級聯(lián)的剝離過程并且在包含物添加劑處或附近形成孔，開始時較小的納米包含物 區(qū)域呈現(xiàn)大的應(yīng)力放大并且隨著外部施加的應(yīng)力的增大傳播到更大的微米包含物區(qū)域。此 外，由于孔位于離散區(qū)域附近，可在孔邊界之間形成橋，所述橋充當內(nèi)部結(jié)構(gòu)鉸鏈，以助于 防止孔塌陷。
[0022] 其中可引發(fā)孔形成的級聯(lián)方式能夠形成具有期望多模式分布的多孔網(wǎng)絡(luò)。例如， 可在微米包含物區(qū)域處和/或附近形成多個微米孔，其具有約0.5至約30微米，在一些實施 方案中為約1至約20微米，和在一些實施方案中為約2微米至約15微米的平均橫截面尺寸 (例如寬度或直徑）。此外，可在第二區(qū)域處和/或附近形成多個納米孔，其具有約1至約500 納米，在一些實施方案中為約2至約450納米，和在一些實施方案中為約5至約400納米的平 均橫截面尺寸(例如寬度或直徑）。應(yīng)當理解，可在上述總體范圍內(nèi)存在多種子類型的孔。在 某些實施方案中，例如，可形成具有約50至約500納米，在一些實施方案中為約60至約450納 米，和在一些實施方案中約100至約400納米的平均橫截面尺寸的第一納米孔，同時可形成 具有約1至約50納米，在一些實施方案中為約2至約45納米，和在一些實施方案中為約5至約 40納米的平均橫截面尺寸的第二納米孔。
[0023] 微米孔和/或納米孔可具有任何規(guī)則或不規(guī)則的形狀，如球形、伸長的等，并且還 可具有約1至約30,在一些實施方案中為約1.1至約15,和在一些實施方案中為約1.2至約5 的長寬比（軸向尺寸與橫截面尺寸之比）。微米孔和納米孔在材料的給定單位體積內(nèi)占據(jù)的 平均體積百分比也可以為約15%至約80%每立方厘米，在一些實施方案中為約20%至約 70 %，和在一些實施方案中約30 %至約60 %每立方厘米材料。在某些情況下，納米孔可以以 相對高的量存在。例如，納米孔可占聚合物材料的總孔體積的約15vol. %至約99vol. %、在 一些實施方案中為約20vol. %至95vol. %，和在一些實施方案中為約40vol. %至約 90vol. %。同樣，微米孔可占聚合物材料的總孔體積的約Ivol. %至約85vol. %、在一些實 施方案中為約5vol. %至80vol. %，和在一些實施方案中為約IOvol. %至約60vol. %。
[0024] 孔(例如微米孔、納米孔，或二者)還可以以基本均勻的方式遍布材料分布。例如， 所述孔可以分布在列中，所述列沿著與應(yīng)力施加方向大致垂直的方向取向。這些列可以橫 跨所述材料的寬度大致上彼此平行。在不打算被理論限制的情況下，認為這樣的均勻分布 的多孔網(wǎng)絡(luò)的存在甚至可以進一步增強可控地釋放活性劑的能力。
[0025] 除了形成多孔網(wǎng)絡(luò)之外，應(yīng)變還可明顯增加微米級區(qū)域的軸向尺寸，以使得它們 具有大致線性的伸長的形狀，其可增強所得到的聚合物材料的機械性能和穩(wěn)定性。例如，所 述伸長的微米級區(qū)域可具有比所述區(qū)域在應(yīng)變前的軸向尺寸大大約10%或更多，在一些實 施方案中為大約20%至約500%，以及在一些實施方案中為大約50%至約250%的軸向尺 寸。在應(yīng)變后的平均軸向尺寸的范圍例如可以為約0.5至約250微米，在一些實施方案中為 約1至約100微米，在一些實施方案中為約2至約50微米，以及在一些實施方案中為約5至約 25微米。所述微米級區(qū)域也可以是相對薄的且因此具有小的橫截面尺寸。例如，所述橫截面 尺寸可以是約0.05至約50微米，在一些實施方案中為約0.2至約10微米，以及在一些實施方 案中為約0.5至約5微米。這可導(dǎo)致微米級區(qū)域的長寬比(縱向尺寸與橫截面尺寸之比)為約 2至約150,在一些實施方案中為約3至約100,以及在一些實施方案中為約4至約50。
[0026] 現(xiàn)在將更詳細地描述本發(fā)明的各種實施方案。
[0027] I.熱塑性組合物
[0028] A.基質(zhì)聚合物
[0029] 如上所述，熱塑性組合物包含其中分散微米包含物和納米包含物添加劑的連續(xù) 相。所述連續(xù)相含有一種或多種基質(zhì)聚合物，所述基質(zhì)聚合物通常占熱塑性組合物的約 60wt. %至約99wt. %，在一些實施方案中占熱塑性組合物的約75wt. %至約98wt. %，和在 一些實施方案中占熱塑性組合物的約80wt. %至約95wt. %。用于形成所述連續(xù)相的基質(zhì)聚 合物（多種基質(zhì)聚合物）的性質(zhì)并非關(guān)鍵的并且通?？墒褂萌魏芜m合的聚合物，如聚酯、聚 烯烴、苯乙烯聚合物、聚酰胺等。例如，在某些實施方案中，可在所述組合物中使用聚酯來形 成聚合物基質(zhì)。通常可使用各種聚酯中的任意一種，如脂肪族聚酯，如聚己內(nèi)酯、聚酰胺酯、 聚乳酸(PLA)及其共聚物、聚乙醇酸、聚碳酸亞烷基酯（例如，聚碳酸亞乙酯）、聚-3-羥基丁 酸酯(PHB)、聚-3-羥基戊酸酯(PHV)、3_羥基丁酸酯與4-羥基丁酸酯的共聚物、3-羥基丁酸 酯與3-羥基戊酸酯的共聚物(PHBV)、3_羥基丁酸酯與3-羥基己酸酯的共聚物、3-羥基丁酸 酯與3-羥基辛酸酯的共聚物、3-羥基丁酸酯與3-羥基癸酸酯的共聚物、3-羥基丁酸酯與3-羥基十八烷酸酯的共聚物和基于琥珀酸酯的脂族聚合物(例如，聚琥珀酸丁二醇酯、聚琥珀 酸己二酸丁二醇酯、聚琥珀酸乙二醇酯等）；脂族-芳香族共聚酯（例如，聚己二酸對苯二酸 丁二醇酯、聚己二酸對苯二酸乙二醇酯、聚己二酸間苯二酸乙二醇酯、聚己二酸間苯二酸丁 二醇酯等）；芳香族聚酯(例如，聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸丁二醇酯等）；等等。
[0030] 在某些情況下，熱塑性組合物可含有至少一種性質(zhì)上為剛性并因此具有相對高的 玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的聚酯。例如，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（"T g")可為約0°C或更高，在一些實施方案 中為約5°C至約100°C，在一些實施方案中為約30°C至約80°C，和在一些實施方案中為約50 °C至約75°C。聚酯的熔融溫度也可為約140°C至約300°C，在一些實施方案中為約150°C至約 250°C，和在一些實施方案中為約160°C至約220°C。熔融溫度可以根據(jù)ASTM D-3417采用差 示掃描量熱法(〃DSC〃)來確定。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度可以根據(jù)ASTM E1640-09通過動態(tài)機械分析 來確定。
[0031] 一種特別適合的剛性聚酯是聚乳酸，其通?？稍醋匀樗岬娜我猱悩?gòu)體的單體單 元，如左旋乳酸（"L-乳酸"）、右旋乳酸（"D-乳酸"）、內(nèi)消旋乳酸(meso-lactic acid)或其混 合物。單體單元也可以由乳酸的任意異構(gòu)體的酸酐，包括左旋丙交酯、右旋丙交酯、內(nèi)消旋 丙交酯(meso-lactide)或其混合物形成。也可以采用這樣的乳酸和/或丙交酯的環(huán)狀二聚 體。任意已知的聚合方法，如縮聚或開環(huán)聚合，均可以用來聚合乳酸。也可以采用少量的擴 鏈劑(例如，二異氰酸酯化合物、環(huán)氧化合物或者酸酐）。聚乳酸可以是均聚物或者共聚物， 如含有源自L-乳酸的單體單元和源自D-乳酸的單體單元的聚乳酸。雖然不要求，源自L-乳 酸的單體單元和源自D-乳酸的單體單元之一的含量比優(yōu)選為約85摩爾％或者更高，在一些 實施方案中為約90摩爾％或者更高，和在一些實施方案中為約95摩爾％或者更高。多種聚 乳酸可以以任意百分比共混，其中每種均具有不同的源自L-乳酸的單體單元與源自D-乳酸 的單體單元之比。當然，聚乳酸也可以與其它類型的聚合物(例如，聚烯烴、聚酯等)共混。
[0032] 在一個特別的實施方案中，聚乳酸具有以下通式結(jié)構(gòu)：
[0034]本發(fā)明中可使用的適合的聚乳酸聚合物的一個具體實例可商購自德國Krailling 的Biomer，Inc.，名稱為BIOMER? L9000。其它適合的聚乳酸聚合物可商購自Minnesota的 Minne tonka 的 Natureworks LLC ( N ATURE WORKS? )或者 Mitsui Chemical (LACEAtm)。還有其它適合的聚乳酸描述于第4，797，468號、第5，470，944號、第5，770，682號、 第5，821，327號、第5，880，254號和第6，326，458號美國專利中。
[0035] 聚乳酸通常具有約40,000至約180,000克每摩爾，在一些實施方案中為約50,000 至約160，000克每摩爾，和在一些實施方案中為約80，000至約120，000克每摩爾的數(shù)均分子 量（〃Mn〃）。同樣，所述聚合物還通常具有約80，000至約250，000克每摩爾，在一些實施方案 中為約100,000至約200,000克每摩爾，和在一些實施方案中為約110,000至約160,000克每 摩爾的重均分子量(〃M W〃）。重均分子量與數(shù)均分子量之比（/1^/^1〃），8卩〃多分散性指數(shù)〃也 是相對低的。例如，多分散性指數(shù)的范圍通常為約I.〇至約3.0，在一些實施方案中為約1.1 至約2.0,和在一些實施方案中為約1.2至約1.8。重均和數(shù)均分子量可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人 員已知的方法確定。
[0036] 如在190°C的溫度和100(^4^1的剪切速率下確定的，聚乳酸也可以具有約50至約 600帕秒(Pa · s)，在一些實施方案中為約100至約500Pa · s，和在一些實施方案中為約200 至約400Pa · s的表觀粘度。如在2160克的負載和在190°C下確定的，聚乳酸的熔體流動速率 (以干基計）的范圍也可以為約0.1至約40克每10分鐘，在一些實施方案中為約0.5至約20克 每10分鐘，和在一些實施方案中為約5至約15克每10分鐘。
[0037] -些類型的凈聚酯（例如，聚乳酸)可以從周圍環(huán)境中吸收水，以使其具有以起始 聚乳酸的干重計約百萬分之500至600(〃ppm〃），或者甚至更高的水分含量。水分含量可以用 本領(lǐng)域已知的多種方式確定，如根據(jù)ASTM D 7191-05,例如下文所描述的。因為在熔融加工 期間水的存在可以使聚酯水解降解并降低其分子量，所以有時候在共混之前希望干燥聚 酯。在大多數(shù)的實施方案中，例如，希望聚酯在與微米包含物添加劑和納米包含物添加劑共 混之前具有約百萬分之300 (〃ppm〃）或更低，在一些實施方案中為約200ppm或者更低，在一 些實施方案中為約1至約IOOppm的水分含量。聚酯的干燥可以例如在約50°C至約100°C，和 在一些實施方案中為約70°C至約80°C的溫度下發(fā)生。
[0038] B.微米包含物添加劑
[0039] 如在本文中所用的，術(shù)語"微米包含物添加