中鏈二羧酸類、其衍生物和代謝性障礙的制作方法
【專利說明】中鏈二錢酸類、其衍生物和代謝性障礙
[0001 ] 本申請是中國專利申請200980106766.5的分案申請，原申請的申請日是2009年3 月9日，名稱是"中鏈二簇酸類、其衍生物和代謝性障礙"。
[0002] 本發(fā)明一般設及中鏈二簇酸類，其衍生物及其用途。具體地，本發(fā)明設及包含中鏈 二簇酸類的組合物及中鏈二簇酸類及其衍生物用于制備治療或預防代謝性障礙的產(chǎn)品的 用途。
[0003] 糖尿病是一種特征主要是因身體不能制造或利用膜島素而導致高血糖水平的代 謝性病癥。高血糖可導致包括失明、截肢、屯、臟病發(fā)作或卒中等許多臨床并發(fā)癥。在2007年， 估計有2.46億成年人有糖尿病，并且如果不能減緩發(fā)病率，在25年內該數(shù)字將達到3.8億人 社。
[0004] 最常見的糖尿病類型是膜島素依賴的糖尿?。?-型糖尿病，T1D)和2-型糖尿病 (T2D)，后者是迄今人數(shù)最多的類型。2-型糖尿病的增加是主要由肥胖率增加驅動的。今天， 估計多于11億人超重，約3.2億人是肥胖的。
[0005] T2D發(fā)生的病理生理學是復雜的且多因素的。肥胖、其次是生活方式和/或年齡的 增加可導致膜島素抗性，及隨時間循環(huán)膜島素濃度增加。在某一時間點，開始出現(xiàn)血糖控制 的喪失，導致葡萄糖耐量受損（IGT)或空腹血糖受損（IFG)并可能最終導致T2D。因此IGT和 IFG是介于正常葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡和糖尿病之間的中間代謝狀態(tài)。
[0006] 可進行進一步的試驗，即口服葡萄糖耐量試驗(0GTT)，用W評價患者是否是糖尿 病或有IGTdOGTT包含飲用含75g葡萄糖的葡萄糖飲料。在飲用后一小時和兩小時測定患者 的血糖水平。
[0007] 因為葡萄糖是人體的基本營養(yǎng)，必需仔細地保持其循環(huán)水平恒定，W便提供足夠 量給周圍組織。肝臟通過攝取并膽存為糖原及通過糖原分解釋放和糖異生的平衡，在葡萄 糖穩(wěn)態(tài)平衡方面扮演了中屯、作用。葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡的損傷是T2D的基本特點。有T2D的患者 呈現(xiàn)為肝臟葡萄糖生成化GP)增加，其可被鑒定為空腹高血糖的主要原因并與血漿葡萄糖 清除率降低相關(Gastaldelli A等人，Diabetes 2000;49:1367-1393)，與非糖尿病個體相 比糖原合成減少了25-45% (Roden Μ等人，Best Pract Res Clin lindocrinol Metab， 2003；17：365-83)〇
[000引在糖尿病個體中限制餐后血糖峰值也是整體血糖控制策略的重要祀標。
[0009] T2D的實際治療包括數(shù)類藥物，運些藥物可單獨使用或與膜島素組合使用。
[0010] 雙脈類是通過降低肝臟制造的葡萄糖的量發(fā)揮作用。有T2D的肥胖患者通常從雙 脈類開始。常見副作用包括腹部不適、腹瀉、惡屯、或嘔吐、喪失食欲和金屬味道。
[0011] α-葡萄糖巧酶抑制劑減緩了碳水化合物的消化，延遲了葡萄糖吸收，并降低了餐 后血糖的升高。常見副作用包括腹部疼痛、腹瀉和脹氣。
[0012] 在動物和人體中，中鏈二簇酸類(DA)，包括己二酸(C6)、辛二酸(C8)、癸二酸(CIO) 和十二燒二酸(C12)，其從相應的脂肪酸ω-氧化衍變而來或從長鏈二簇酸β-氧化衍變而 來。在植物中，DA是天然保護性聚合物角質和軟木脂的成分（Mingrone等人，Nutr Rev. 2006; 64:449-56) dDA能量密度介于葡萄糖和脂肪酸之間。
[0013] US5,272，177描述了癸二酸及其衍生物在嚴重分解代謝階段如敗血癥、休克、多發(fā) 性水腫和燒傷期間作為適宜的腸內和腸胃外燃料底物。
[0014] 從現(xiàn)有技術出發(fā)，改善現(xiàn)有技術狀態(tài)是本發(fā)明的目的，具體地，提供能夠安全使用 的并且不出現(xiàn)現(xiàn)有技術中已知藥物常見的副作用的控制人體或動物患者血中葡萄糖水平 的一種組合物的技術。本組合物應該適合腸內或口服應用。
[0015] 本發(fā)明人驚訝地看到，運一目的可W通過獨立權利要求的主題實現(xiàn)。從屬權利要 求進一步發(fā)展了本發(fā)明的構想。
[0016] 發(fā)現(xiàn)包含至少一種中鏈二簇酸或其衍生物的組合物實現(xiàn)了本發(fā)明的目的，并且可 W例如成功地用于制備治療或預防代謝性障礙的產(chǎn)品。
[0017] 因此，本發(fā)明的一個實施方案設及包含至少一種中鏈二簇酸(DA)和/或其衍生物 治療或預防代謝性疾病的組合物。
[0018] 還設及包含至少一種中鏈二簇酸(DA)和/或其衍生物用于制備治療或預防代謝性 障礙的產(chǎn)品的組合物的用途。
[0019] 代謝性障礙包括例如周圍膜島素抗性、葡萄糖耐量受損和糖尿病。
[0020] 中鏈二簇酸優(yōu)選地選自C4-C14二簇酸。更優(yōu)選地中鏈二簇酸選自C6-C12二簇酸， 并包括〔6^7八8^9、(：10、(：11和(：12二簇酸。實例是班巧酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二 酸、壬二酸、癸二酸、鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸。
[0021] 最優(yōu)選的是天然存在的中鏈二簇酸，其選自由己二酸（C6)、辛二酸(C8)、癸二酸 (CIO)、十二燒(C12)酸。中鏈二簇酸可單獨使用或W兩種或多種二簇酸混合物使用。
[0022] 中鏈二簇酸類的衍生物包括例如水合、脫醋化或酸化后得到中鏈二簇酸的化合 物。中鏈二簇酸的衍生物優(yōu)選地選自二簇酸的鹽，優(yōu)選鋼、鐘、巧、儀或氨基酸鹽，和二簇酸 類的醋，優(yōu)選甘油醋，特別是Ξ甘油醋、或乙醇醋。
[0023] 天然存在的中鏈二簇酸類及其衍生物特別優(yōu)選地用于本發(fā)明的目的。它們可從天 然存在的食物中被分離出來，因此，通常非常易于被人體耐受。另外，它們被W食物提取物 的形式提供，因此無需徹底的純化程序。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明施用的至少一種中鏈二簇酸或其衍生物的量不特別受限，并且取決于 待治療的患者的體重與年齡、患者的狀況特別是健康狀況及其消耗的食物的量與種類。
[0025] 在治療性應用中，組合物W足夠至少部分治愈或停止疾病的癥狀及其并發(fā)癥的量 施用。足夠實現(xiàn)的用量被定義為"治療有效劑量"。
[0026] 在預防性應用中，根據(jù)本發(fā)明的組合物給易于或處于具體疾病的危險的患者，W 至少部分降低發(fā)生運一疾病的危險的量服用。運一用量被定義為"預防有效劑量"。
[0027] 本發(fā)明的組合物一般W治療有效劑量和/或預防有效劑量使用。運些劑量可由本 領域技術人員確定。
[00%] -般地，至少一種中鏈二簇酸和/或其衍生物可W每天劑量0.5-100g范圍的產(chǎn)品 和/或組合物存在，優(yōu)選W每日劑量lg-50g的范圍，例如每日劑量lg-40g的范圍。
[0029] 通過本發(fā)明用途所制備的產(chǎn)品例如可W是食品、食物補充劑、營養(yǎng)保健品、寵物食 品或藥物。也可W是飲料或化妝品。
[0030] 本產(chǎn)品，具體地如果是食品或飲料也可W包含蛋白源、碳水化合物源和/或脂質 源。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)本組合物可非常易于口服或腸內使用。與胃腸外應用相對比，運樣具有 不必患者皮膚扎孔的優(yōu)點，并避免了相應的例如感染的風險。另外，胃腸外組合物通常不同 時包括蛋白源、碳水化合物源和脂質源，因為運樣在膽存期間可能導致絮凝，注射后可導致 患者嚴重的健康危險，相反，口服和腸內應用形式則是非?？赡艿摹?br>[0031] 本發(fā)明的產(chǎn)品可W是全營養(yǎng)配方。
[0032] 可使用作為蛋白源的任何適宜的膳食蛋白，例如動物蛋白（如乳蛋白、肉蛋白和卵 蛋白）；植物蛋白（如大豆蛋白、小麥蛋白、水稻蛋白和魏豆蛋白）；游離氨基酸的混合物;或 其組合。乳蛋白如酪蛋白和乳清蛋白、和大豆蛋白是特別優(yōu)選的。蛋白可W是完整的、或被 水解的、或完整和水解蛋白的混合物。提供部分水解的蛋白（水解程度在2和20%之間）可能 是可取的，例如對于據(jù)信處于發(fā)生牛奶過敏危險的動物。如果需要水解蛋白，可按需要、并 且技術上已知的方法實施水解。例如，乳清蛋白水解物可通過一步或多步酶水解乳清組分 制備。如果使用的作為起始原料的乳清組分基本上無乳糖，發(fā)現(xiàn)蛋白在水解過程中經(jīng)受較 少的賴氨酸阻斷。運使酪氨酸阻斷的程度從總賴氨酸的重量的約15%降低至約賴氨酸重量 的10%;例如約7%重量的賴氨酸，運大大地改善了蛋白源的營養(yǎng)質量。
[0033] 如果產(chǎn)品包括脂肪源，脂肪源優(yōu)選提供組合物的5%至40%的能量；例如20%至 30%的能量。適宜的脂肪特性可W使用菜巧油、玉米油和高油酸葵花油的混合物獲得。脂肪 源也可包括富含中鏈甘油Ξ醋的挪子油或棟桐油。
[0034] 碳水化合物源可優(yōu)選提供組合物的40%至80%的能量?？墒褂萌魏芜m宜的碳水化 合物，例如薦糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖漿固體、麥芽糊精及其混合物。
[0035] 如果需要也可W加入膳食纖維。膳食纖維通過小腸而不被酶消化，并且其功能為 天然填充劑和輕瀉劑。膳食纖維可W是可溶的或不溶的，且一般優(yōu)選兩種類型的混合物。適 宜來源的膳食纖維包括大豆、魏豆、燕麥、果膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、低聚果糖、低聚半乳糖、 唾液酸乳糖和從動物乳衍變而來的寡糖。優(yōu)選的纖維混合物是有短鏈低聚果糖的菊粉混合 物