一種局麻劑的脂質(zhì)體-聚合物微粒制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領域，尤其涉及一種局麻劑的脂質(zhì)體-聚合物微粒制劑及其 制備方法。
【背景技術】
[0002] 術后疼痛(Postoperative Pain)是手術之后立即產(chǎn)生的疼痛，歸屬于急性傷害性 疼痛的范疇，若在初始狀態(tài)下未被充分控制，容易演變成為術后慢性痛。
[0003] 局部麻醉藥作為麻醉學科的基石，在提高藥物臨床效應、降低不良反應、滿足臨床 安全舒適需求等方面不斷推陳出新。尤其是近10多年來，各種新型局部麻醉藥已應用于臨 床，或正處于臨床前的驗證階段，動物實驗獲得了令人欣喜的成果。局部麻醉藥物具有阻滯 神經(jīng)沖動傳導的作用，能夠暫時阻斷局部的痛覺傳導，使之達到無痛狀態(tài)，以利于治療和手 術后恢復。隨著局部麻醉藥的廣泛運用，發(fā)現(xiàn)其有效作用時間相對較短(通常持續(xù)不到8小 時），其毒副作用也日益被發(fā)現(xiàn)，如何進一步減輕患者的痛苦、減少毒副作用、降低醫(yī)療隱 患，成為當今十分緊迫的問題。2011年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準了布比卡因脂質(zhì)體注 射用懸浮液（商品名Exparc丨@)上市，單劑量(濃度1.3%)直接注射產(chǎn)生長達72小時鎮(zhèn)痛 作用。布比卡因脂質(zhì)體注射液，是由美國Abbvie制藥公司與Pacira制藥公司共同開發(fā)上市 的，以已上市的普通注射液為基礎，采用SkyePharma制藥公司的DepoFoam(儲庫泡沫)技術 制成的長效脂質(zhì)體混懸注射液，主要同于外科手術部位手術后的止痛。Pacira宣稱單劑量 Exparel可產(chǎn)生長達72小時的鎮(zhèn)痛效果，并可減少這段時間內(nèi)對阿片類藥物的需求。目前尚 只批準Exparel用于拇囊炎切除手術和痔切除手術的術后鎮(zhèn)痛，推薦使用劑量分別為106mg 和266mg，實際使用時可根據(jù)手術部位大小進行調(diào)整。但在臨床應用中仍然會出現(xiàn)酰胺類局 麻藥類似的不良反應，主要為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的急性不良反應。這兩種急性不 良反應可能由于藥物劑量過高，意外的血管內(nèi)注射，或布比卡因累積在血漿中繼發(fā)降低藥 物在肝臟的代謝等因素引發(fā)，其中藥物劑量的傾瀉大多因脂質(zhì)體囊泡結(jié)構(gòu)過早破裂提前釋 放藥物引起。DepoFoam(儲庫泡沫)技術制備的脂質(zhì)體是微米級的、蜂窩狀的磷脂雙層結(jié)構(gòu)， 實際上它是一種比較特殊的多囊脂質(zhì)體。采用二次乳化法制備脂質(zhì)體時，如果油相中含有 甘油三酯，就會得到此類型的脂質(zhì)體。采用DepoFoam技術可將含有高濃度的藥物水溶液包 封于由磷脂材料組成的非同心圓脂質(zhì)囊泡腔中，腔室間由相鄰的中性磷脂填充并連接形成 "泡沫狀的矩陣"結(jié)構(gòu)。
[0004] 從處方開發(fā)的角度分析，現(xiàn)有工藝使用的合成磷脂材料用量較大且成本極高，扣 除生產(chǎn)耗能等基本成本，每支造價成本達500元以上，與藥物經(jīng)濟學要求經(jīng)濟節(jié)能原則相 悖，且以磷脂作為多囊脂質(zhì)體的材料普遍存在結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性差的缺陷，藥物在磷脂囊泡中有 泄漏的可能，引發(fā)劑量傾瀉;從工藝開發(fā)角度出發(fā)，該工藝對設備要求較高，對過程控制的 關鍵參數(shù)多，大大提高了生產(chǎn)風險，增加生產(chǎn)企業(yè)的負擔。
[0005] 脂質(zhì)體-聚合物微粒（又名脂質(zhì)-聚合物粒子組裝體，Lipid/Polymer Particle Assembl ies)是脂質(zhì)囊泡和微米/納米粒子分散在一定介質(zhì)中能夠自發(fā)或施加一定物理作 用形成的具有微米/納米粒核心和脂質(zhì)外殼的新型組合式藥物載體，其在藥物、小分子肽、 基因傳遞系統(tǒng)等領域的應用引起人們的關注。其特點有:①在溫和條件下可自發(fā)形成;②以 納米粒為核心作支撐的結(jié)構(gòu)相對普通脂質(zhì)體穩(wěn)定;③被包裹的藥物能夠持續(xù)釋放。脂質(zhì)體-聚合物微粒的形成是納米粒與脂質(zhì)膜在一定介質(zhì)環(huán)境下相互作用而形成的，因納米粒的載 體材料與磷脂膜具有一定的親和性，一旦脂質(zhì)囊泡接觸到納米粒后便產(chǎn)生融合的作用，在 納米粒外層組成連續(xù)的脂質(zhì)外層包裹納米粒。這一理論在1992年得到驗證，研究者們將脂 質(zhì)材料吸附在粒徑約為1.6μπι玻璃微球表面上，從而得到了 "脂質(zhì)呈遞系統(tǒng)"，采用熒光探針 法在磷脂膜上標記，在熒光顯微鏡下觀察到粒子表面有一層具有熒光的外殼，從而證實脂 質(zhì)確實可以包裹著粒子形成復合載體。另有研究表明：不同種類、組成及用量的脂質(zhì)材料對 包封納米粒的效果不盡相同，最終也會導致脂質(zhì)體-聚合物微粒體系的脂質(zhì)外層形成多種 脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，如單一脂質(zhì)層的包裹、復式脂質(zhì)層包裹或多個囊泡包裹。
[0006] 現(xiàn)有技術報道了一種利用磷脂雙分子層對聚合物納米粒子進行包載，制備出聚合 物雜化納米載藥體系，具有良好的力學穩(wěn)定性，能夠包埋水溶性不同的藥物，實現(xiàn)不同藥物 的協(xié)同作用，具有高藥物包封和良好的生物相容性。該方法通過多步的乳化進行雜化的納 米粒脂質(zhì)體制備，過程中將大大增加有機溶劑的引入，增加后期去除溶劑的難度，延長了生 產(chǎn)時間。
[0007] 因此，應當進一步開發(fā)緩釋效果好，生物相容性高，不易發(fā)生藥物傾瀉，且溶劑安 全的局麻劑的緩釋劑型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術問題在于提供一種局麻劑的脂質(zhì)體-聚合物微粒 制劑及其制備方法，本發(fā)明提供的制劑釋放穩(wěn)定，滲漏率低。
[0009] 本發(fā)明提供的局麻劑的脂質(zhì)體-聚合物微粒制劑，包括以下質(zhì)量份的：局麻劑150 份~250份、PLGA 300~350份、穩(wěn)定劑100~150份、磷脂400~430份和膽固醇100~105份。
[0010] 本發(fā)明提供的局麻劑的脂質(zhì)體-聚合物微粒制劑內(nèi)到外依次為含有活性藥物成分 的內(nèi)水相、以PLGA和穩(wěn)定劑為主要成分的第一膜材、以膽固醇和磷脂為主要成分的第二膜 材。經(jīng)過第一膜材包裹后，游離或未結(jié)合到聚乳酸聚合物粒子的藥物將存在于第一膜材與 第二膜材的空隙中，進一步提高了包封率。并且，以聚乳酸聚合物作為膜材后再包裹以磷脂 和膽固醇為主要成分的第二膜材能夠使制劑具有更高的穩(wěn)定性并起到良好的控釋效果。檢 測結(jié)果表明，本發(fā)明提供的制劑的平均粒徑為40.15μπι，包封率為81.8%。在pH值為7.4的條 件下放置72小時，溶出度超過80%。并且，本發(fā)明提供的制劑于30°C放置10天，滲漏率不超 過15%，優(yōu)于現(xiàn)有技術。
[0011] 在一些實施例中，本發(fā)明提供的局麻劑的脂質(zhì)體-聚合物微粒制劑包括以下質(zhì)量 份的：局麻劑200份、PLGA332份、穩(wěn)定劑120份、磷脂415份和膽固醇103份。
[0012] 本發(fā)明中，所述局麻劑為非阿片類局部麻醉藥，優(yōu)選的，所述局麻劑選自酰胺類藥 物、巴比妥類藥物、苯二氮卓類藥物或丁酰苯類藥物。
[0013] 在一些實施例中，所述局麻劑選自甲哌卡因、羅哌卡因、利多卡因、布比卡因、苯巴 比妥、硫噴妥鈉、美索比妥、地西泮、咪唑安定、氟哌利多或氟哌利多醇。
[0014] 作為優(yōu)選，局麻劑為鹽酸布比卡因或利多卡因。
[0015] 微粒制劑的膜材要求性質(zhì)穩(wěn)定，有適宜的釋藥速率、無毒無刺激，最重要的是能夠 與藥物配伍，針對不同的藥物需要選擇不同的膜材。并且，膜材必須不影響藥物的藥理作用 及含量測定。本發(fā)明的第一膜材和第二膜材都針對局麻劑設置，從而對局麻劑起到了良好 的包埋作用，提高了包封率和穩(wěn)定性。
[0016] 在一些實施例中，PLGA的乳酸/乙醇酸嵌段摩爾比為90:10~40:60;所述PLGA的特 性粘度為 〇 · 20dL/g~0 · 70dL/g。
[0017]作為優(yōu)選，PLGA的乳酸/乙醇酸嵌段摩爾比為50:50。
[0018]在一些實施例中，所述穩(wěn)定劑為中長鏈脂肪酸甘油酯812N。
[0019] 在一些實施例中，磷脂為卵磷脂PC類、磷脂酰甘油PG類、磷脂酰絲氨酸PS類或磷脂 酰乙醇胺PE類，
[0020] 作為優(yōu)選，所述磷脂選自氫化磷脂HSPC、二油?；蚜字珼0PC、二肉豆蔻?；蚜?脂DMPC、1-棕櫚?；?2-油?；蚜字琍0PC、二硬脂?；字Ｄ憠ADSPC、二芥酰基卵磷脂 DEPC、二棕櫚?；蚜字珼PPC、二油酰磷脂酰甘油D0PG、二棕櫚酰磷脂酰甘油DPPG、蛋黃磷 脂酰甘油EPG、二硬脂酰磷脂酰甘油DSPG、二油?；字＝z氨酸D0PS、二肉豆蔻?；字?酰乙醇胺DMPE、二硬脂?；字Ｒ掖及稤SPE、二棕櫚?；字Ｒ掖及稤PPE、二油酰磷脂 酰乙醇胺DOPE或二芥酰基磷脂酰乙醇胺DEPE。
[0021] 優(yōu)選的，磷脂為氫化磷脂HSPC。
[0022]本發(fā)明提供的局麻劑的脂質(zhì)體-聚合物微粒制劑粒徑小、性質(zhì)穩(wěn)定，緩釋效果好。 其制備方法較為簡單，依次形成初乳、復乳和第二復乳后，洗去其中的溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑 和pH調(diào)節(jié)劑。具體的：
[0023] 本發(fā)明提供的局麻劑的脂質(zhì)體-聚合物微粒制劑的制備方法，包括：
[0024] 步驟1:將局麻劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和pH調(diào)節(jié)劑溶解于水，制得內(nèi)水相;將PLGA和穩(wěn)定 劑溶解于有機溶劑制得第一有機相;將磷脂與膽固醇溶解于有機溶劑制得第二有機相;將 滲透壓調(diào)節(jié)劑及pH調(diào)節(jié)劑溶解于水，制得外水相；
[0025] 步驟2:將所述內(nèi)水相與所述第一有機相混合、分散、乳化，制得初乳；
[0026] 步驟3:將所述初乳與所述第二有機相混合、分散，制得第一復乳；
[0027] 步驟4:將所述第一復乳與外水相混合、分散，制得第二復乳；
[0028] 步驟5:將所述第二復乳揮去溶劑、洗脫、濃縮獲得局麻劑的脂質(zhì)體-聚合物微粒制 劑。
[0029] 在一些實施例中，滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖酸或葡萄糖;所述pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸或磷 酸氫二鈉。
[0030] 在一些實施例中，步驟2所述分散的轉(zhuǎn)速為10000轉(zhuǎn)/分;步驟3所述分散的轉(zhuǎn)速為 10000轉(zhuǎn)/分，步驟4所述分散的轉(zhuǎn)速為5000轉(zhuǎn)/分。
[0031]在一些實施例中，內(nèi)水相中局麻劑的濃度為0.04g/mL;滲透壓調(diào)節(jié)劑的含量為 0.謂，？!1調(diào)節(jié)劑的含量為0.0謂。
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