其選自聚乙二醇。
[0135] 另一實施方案是藥物組合物，其包含治療有效量的螺-羥吲哚化合物，其對映異構(gòu) 體、對映異構(gòu)體的外消旋體或非外消旋混合物，或其藥物可接受的鹽，以及一種或多種藥物 可接受的賦形劑，其中所述藥物可接受的賦形劑之一為抗氧化劑，其選自丁基羥基甲苯、丁 基羥基苯甲醚、生育酚、類黃酮、谷胱甘肽、抗壞血酸及其酯、二甲基亞砜或螯合劑。
[0136] 另一實施方案是藥物組合物，其包含治療有效量的螺-羥吲哚化合物，其對映異構(gòu) 體、對映異構(gòu)體的外消旋體或非外消旋混合物，或其藥物可接受的鹽，以及一種或多種藥物 可接受的賦形劑，其中每一所述藥物可接受的賦形劑以約〇.〇l%w/w至約99%w/w的濃度存 在。
[0137] 另一實施方案是藥物組合物，其包含治療有效量的螺-羥吲哚化合物，其對映異構(gòu) 體、對映異構(gòu)體的外消旋體或非外消旋混合物，或其藥物可接受的鹽，以及一種或多種藥物 可接受的賦形劑，其中第一藥物可接受的賦形劑是溶劑，其以約30 % w/w至約70 % w/w的濃 度存在，第二藥物可接受的賦形劑是促滲劑，其以約2 %w/w至約25 %w/w的濃度存在，第三 藥物可接受的賦形劑是促滲劑，其以約1 % w/w至約10 % w/w的濃度存在，第四藥物可接受的 賦形劑是促滲劑，其以約l%w/w至約25%w/w的濃度存在，第五藥物可接受的賦形劑是增稠 劑，其以約〇. 1 % w/w至約10 % w/w的濃度存在，第六藥物可接受的賦形劑是抗氧化劑，其以 約0.01 %w/w至約2%w/w的濃度存在，以及第七藥物可接受的賦形劑是軟膏基質(zhì)，其以約 10%*/\￥至約50%￥/\￥的濃度存在。
[0138] 另一實施方案是藥物組合物，其包含治療有效量的螺-羥吲哚化合物，其對映異構(gòu) 體、對映異構(gòu)體的外消旋體或非外消旋混合物，或其藥物可接受的鹽，以及一種或多種藥物 可接受的賦形劑，其中第一藥物可接受的賦形劑是溶劑，其以約45 % w/w至約55 % w/w的濃 度存在，第二藥物可接受的賦形劑是促滲劑，其以約5 %w/w至約15 %w/w的濃度存在，第三 藥物可接受的賦形劑是促滲劑，其以約2.5 % w / w至約7.5 % w / w的濃度存在，第四藥物可接 受的賦形劑是促滲劑，其以約2.5%w/w至約7.5%w/w的濃度存在，第五藥物可接受的賦形 劑是增稠劑，其以約〇 . 1 % w/w至約7.5 % w/w的濃度存在，第六藥物可接受的賦形劑是抗氧 化劑，其以約〇 .05%w/w至約1 %w/w的濃度存在，以及第七藥物可接受的賦形劑是軟膏基 質(zhì)，其以約15 % w/w至約30 % w/w的濃度存在。
[0139] 另一實施方案是藥物組合物，其包含治療有效量的螺-羥吲哚化合物，其對映異構(gòu) 體、對映異構(gòu)體的外消旋體或非外消旋混合物，或其藥物可接受的鹽，以及一種或多種藥物 可接受的賦形劑，其選自：選自PEG 400或PEG 3350的溶劑;選自Transcutol?P、油醇或豆 蔻酸異丙酯的一種或多種促滲劑;選自十八烷醇的增稠劑;選自PEG 400或PEG 3350的軟膏 基質(zhì)；和選自丁基羥基甲苯的抗氧化劑。
[0140] 在該實施方案中，進一步的實施方案是藥物組合物，其包含治療有效量的螺-羥吲 哚化合物，其對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的外消旋體或非外消旋混合物，或其藥物可接受的 鹽，其中PEG 400以約30 %w/w至約70 %w/w的濃度存在，TranscutoI? P以約2 %w/w至約 25%w/w的濃度存在，油醇以約1 %w/w至約10%w/w的濃度存在，豆蔻酸異丙酯以約1 %w/w 至約25%?/?的濃度存在，十八烷醇以約0.1%?/?至約10%?/?的濃度存在，8!11'以約0.01% w/w至約2%w/w的濃度存在，以及PEG 3350以約10%w/w至約50%w/w的濃度存在。
[0141] 在該實施方案中，進一步的實施方案是藥物組合物，其包含治療有效量的螺-羥吲 哚化合物，其對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的外消旋體或非外消旋混合物，或其藥物可接受的 鹽，其中PEG 400以約45%w/w至約55%w/w的濃度存在，Transcutolκ'P以約5%w/w至約 15 % w/w的濃度存在，油醇以約2.5 % w/w至約7.5 % w/w的濃度存在，豆蔻酸異丙酯以約 2.5 %w/w至約7.5 %w/w的濃度存在，十八烷醇以約0.1 %w/w至約7.5%w/w的濃度存在，BHT 以約0.05%w/w至約l%w/w的濃度存在，以及PEG 3350以約15%w/w至約30%w/w的濃度存 在。
[0142] 在全部上述實施方案中，進一步的實施方案是其中所述螺-羥吲哚化合物以約 0. l%w/w至約10%w/w的濃度存在。
[0143] 在全部上述實施方案中，進一步的實施方案是其中所述螺-羥吲哚化合物以約2% w/w至約8%w/w的濃度存在。
[0144] 在全部上述實施方案中，進一步的實施方案是其中所述藥物組合物包含濃度為藥 物組合物的2.0%w/w的螺-羥吲哚化合物;濃度為藥物組合物的52.9%w/w的PEG 400;濃度 為藥物組合物的10 % w/w的丁 ranseutQl? P;濃度為藥物組合物的5 % w/w的油醇;濃度為藥 物組合物的5%w/w的豆蔻酸異丙酯;濃度為藥物組合物的5%w/w的十八烷醇;濃度為藥物 組合物的0. l%w/w的丁基羥基甲苯；以及濃度為藥物組合物的20%w/w的PEG 3350。
[0145] 在全部上述實施方案中，進一步的實施方案是其中所述藥物組合物包含濃度為藥 物組合物的4%w/w的螺-羥吲哚化合物;濃度為藥物組合物的50.9%w/w的PEG 400;濃度為 藥物組合物的10%w/w的Transcutol?p;濃度為藥物組合物的5%w/w的油醇;濃度為藥物 組合物的5 %w/w的豆蔻酸異丙酯;濃度為藥物組合物的5%w/w的十八烷醇;濃度為藥物組 合物的0.1 %w/w的丁基羥基甲苯；以及濃度為藥物組合物的20%w/w的PEG 3350。
[0146] 在全部上述實施方案中，進一步的實施方案是其中所述藥物組合物包含濃度為藥 物組合物的4%w/w的螺-羥吲哚化合物;濃度為藥物組合物的50.9%w/w的PEG 400;濃度為 藥物組合物的5%w/w的Tmiiscmtor P;濃度為藥物組合物的5%w/w的油醇;濃度為藥物組 合物的5 % w/w的豆蔻酸異丙酯;濃度為藥物組合物的10 % w/w的十八烷醇;濃度為藥物組合 物的0.1 %w/w的丁基羥基甲苯；以及濃度為藥物組合物的20%w/w的PEG 3350。
[0147] 在全部上述實施方案中，進一步的實施方案是其中所述藥物組合物包含濃度為藥 物組合物的8%w/w的螺-羥吲哚化合物;濃度為藥物組合物的46.9%w/w的PEG 400;濃度為 藥物組合物的10%w/w的TranscutoPP;濃度為藥物組合物的5%w/w的油醇;濃度為藥物 組合物的5 %w/w的豆蔻酸異丙酯;濃度為藥物組合物的5%w/w的十八烷醇;濃度為藥物組 合物的0.1 %w/w的丁基羥基甲苯；以及濃度為藥物組合物的20%w/w的PEG 3350。
[0148] 在全部上述實施方案中，進一步的實施方案是其中所述螺-羥吲哚化合物為下式 的化合物，或其藥物可接受的鹽：
[0150]在上述發(fā)明概述中所列的治療、預(yù)防或改善哺乳動物的鈉通道介導(dǎo)的疾病或疾病 狀態(tài)的方法中，一個實施方案包括向有需要的哺乳動物、優(yōu)選人類局部給予治療有效量的 本發(fā)明藥物組合物的任意上述實施方案的藥物組合物。
[0151]在該實施方案中，進一步的實施方案是其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自神經(jīng)性疼 痛、炎性疼痛、內(nèi)臟疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、癌性疼痛、化療疼痛、創(chuàng)傷疼痛、手術(shù)疼痛、術(shù)后疼 痛、瘙癢、骨關(guān)節(jié)炎、三叉神經(jīng)痛、家族性紅斑肢痛癥、原發(fā)性紅斑肢痛癥、家族性直腸疼痛、 分娩疼痛、產(chǎn)前疼痛、神經(jīng)源性膀胱功能障礙、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性疼痛、持續(xù)性疼痛、外周 介導(dǎo)的疼痛、中樞介導(dǎo)的疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢疼痛、外周神 經(jīng)損傷及其組合。
[0152] 本申請涉及以下技術(shù)方案：
[0153] 項1.用于向哺乳動物局部給藥的藥物組合物，其包含一種或多種藥物可接受的賦 形劑和治療有效量的具有下式的螺-羥吲哚化合物，其對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的外消旋體 或非外消旋混合物，或其藥物可接受的鹽：
[0155] 項2.如項1所述的藥物組合物，其包含兩種或多種藥物可接受的賦形劑。
[0156] 項3.如項2所述的藥物組合物，其中所述藥物可接受的賦形劑選自一種或多種溶 劑、一種或多種促滲劑、一種或多種增稠劑或一種或多種軟膏基質(zhì)。
[0157] 項4.如項3所述的藥物組合物，其還包含一種或多種抗氧化劑。
[0158] 項5.如項3或4所述的藥物組合物，其中每一所述藥物可接受的賦形劑的濃度為約 0 · 01 %w/w 至約 99%w/w。
[0159] 項6.如項5所述的藥物組合物，其中溶劑選自TOG 400或TOG 3350,促滲劑選自 Traiiscut〇r P、油醇或豆蔻酸異丙酯，增稠劑選自為十八烷醇，軟膏基質(zhì)選自PEG 400或 PEG 3350,并且所述抗氧化劑為丁基羥基甲苯(BHT)。
[0160] 項7.如項6所述的藥物組合物，其中PEG 400的濃度為約30%w/w至約70%w/w， Tmnseutol? P的濃度為約2 % w/w至約25 % w/w，油醇的濃度為約1 % w/w至約1 〇 % w/w，豆蔻 酸異丙酯的濃度為約1 % w/w至約25 % w/w，十八燒醇的濃度為約0.1 % w/w至約10 % w/w，BHT 的濃度為約0.01 %w/w至約2%w/w，并且PEG 3350的濃度為約10%w/w至約50%w/w。
[0161] 項8.如項7所述的藥物組合物，其中PEG 400的濃度為約45%w/w至約55%w/w， Tran sc uto丨κ P的濃度為約5 % w/w至約15 % w/w，油醇的濃度為約2 · 5 % w/w至約7 · 5 % w/w， 豆蔻酸異丙酯的濃度為約2.5%w/w至約7.5%w/w，十八燒醇的濃度為約0.1 %w/w至約 7.5%w/w，BHT的濃度為約0.05%w/w至約1 %w/w，并且PEG 3350的濃度為約15%w/w至約 30%w/w〇
[0162] 項9.如項8所述的藥物組合物，其中所述螺-羥吲哚化合物的濃度為約0.1 %w/w至 約 10%w/w〇
[0163] 項10.如項9所述的藥物組合物，其中所述螺-羥吲哚化合物的濃度為約2%w/w至 約 8%w/w〇
[0164]項11.如項1所述的藥物組合物，其包含濃度為所述藥物組合物的2.0 %w/w的所述 螺-羥吲哚化合物;濃度為所述藥物組合物的52.9%w/w的PEG 400;濃度為所述藥物組合物 的10 %w/w的TVanseutol? P;濃度為所述藥物組合物的5 % w/w的油醇;濃度為所述藥物組 合物的5 % w/w的豆蔻酸異丙酯;濃度為所述藥物組合物的5 % w/w的十八燒醇;濃度為所述 藥物組合物的0.1 %w/w的丁基羥基甲苯；以及濃度為所述藥物組合物的20 %w/w的PEG 3350〇
[0165]項12.如項1所述的藥物組合物，其包含濃度為所述藥物組合物的4%w/w的所述 螺-羥吲哚化合物;濃度為所述藥物組合物的50.9%w/w的PEG 400;濃度為所述藥物組合物 的10%w/w的TranscutoP P;濃度為所述藥物組合物的5%w/w的油醇;濃度為所述藥物組 合物的5 % w/w的豆蔻酸異丙酯;濃度為所述藥物組合物的5 % w/w的十八燒醇;濃度為所述 藥物組合物的0.1 %w/w的丁基羥基甲苯；以及濃度為所述藥物組合物的20 %w/w的PEG 3350〇
[0166] 項13 .如項1所述的藥物組合物，其包含濃度為所述藥物組合物的4 %w/w的所述 螺-羥吲哚化合物;濃度為所述藥物組合物的50.9%w/w的PEG 400;濃度為所述藥物組合物 的5 % w/w的Transeuto廣P;濃度為所述藥物組合物的5 %w/w的油醇;濃度為所述藥物組合 物的5%w/w的豆蔻酸異丙酯;濃度為所述藥物組合物的10%w/w的十八烷醇;濃度為所述藥 物組合物的0. l%w/w的丁基羥基甲苯；以及濃度為所述藥物組合物的20%w/w的PEG 3350。
[0167] 項14.如項1所述的藥物組合物，其包含濃度為所述藥物組合物的8%w/w的所述 螺-羥吲哚化合物;濃度為所述藥物組合物的46.9%w/w的PEG 400;濃度為所述藥物組合物 的1〇 % w/w的Transeutoi? P;濃度為所述藥物組合物的5 % w/w的油醇;濃度為所述藥物組 合物的5 % w/w的豆蔻酸異丙酯;濃度為所述藥物組合物的5 % w/w的十八燒醇;濃度為所述 藥物組合物的0.1 %w/w的丁基羥基甲苯；以及濃度為所述藥物組合物的20 %w/w的PEG 3350〇
[0168] 項15.如項1-14中任一項所述的藥物組合物，其中所述螺-羥吲哚化合物為下式的 化合物，或其藥物可接受的鹽：
[0170] 項16.治療、預(yù)防或改善哺乳動物的鈉通道介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中所 述方法包括向有需要的哺乳動物局部給予治療有效量的項1至15中任一項所述的藥物組合 物。
[0171] 項17.如項16所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、 內(nèi)臟疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、癌性疼痛、化療疼痛、創(chuàng)傷疼痛、手術(shù)疼痛、術(shù)后疼痛、瘙癢、骨關(guān) 節(jié)炎、三叉神經(jīng)痛、家族性紅斑肢痛癥、原發(fā)性紅斑肢痛癥、家族性直腸疼痛、分娩疼痛、產(chǎn) 前疼痛、神經(jīng)源性膀胱功能障礙、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性疼痛、持續(xù)性疼痛、外周介導(dǎo)的疼痛、 中樞介導(dǎo)的疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢疼痛、外周神經(jīng)損傷及其 組合。
[0172] 項18.如項16所述的方法，其中所述哺乳動物為人類。
[0173] 項19.通過抑制通過哺乳動物的電壓依賴性鈉通道的離子流來治療疼痛的方法， 其中所述方法包括向有需要的哺乳動物局部給予治療有效量的項1至15中任一項所述的藥 物組合物。
[0174]項20.如項19所述的方法，其中所述哺乳動物為人類。
[0175] 下面更詳細(xì)地描述本發(fā)明的藥物組合物和使用本發(fā)明藥物組合物的方法的具體 實施方案。
[0176] 本發(fā)明的藥物組合物的用途
[0177] 本發(fā)明涉及通過向有需要的哺乳動物、優(yōu)選人類局部給予治療有效量的藥物組合 物而用于治療哺乳動物的鈉通道介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的藥物組合物，其包含一種或多種 藥物可接受的賦形劑和治療有效量的螺-羥吲哚化合物或其藥物可接受的鹽，所述疾病或 疾病狀態(tài)優(yōu)選為與疼痛有關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)，例如皰疹后神經(jīng)痛、骨關(guān)節(jié)炎和持續(xù)性術(shù) 后疼痛。
[0178] 本發(fā)明特別關(guān)注的鈉通道介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)是通過調(diào)節(jié)、優(yōu)選抑制(或阻滯） 鈉通道而緩解或改善的那些疾病或疾病狀態(tài)。優(yōu)選地，本發(fā)明的鈉通道介導(dǎo)的疾病或疾病 狀態(tài)是通過調(diào)節(jié)、優(yōu)選抑制（或阻滯）神經(jīng)元電壓門控鈉通道(Nav's)而緩解或改善的那些 疾病或疾病狀態(tài)，其包括但不限于疼痛或皰疹后神經(jīng)痛。
[0179] 因此，本發(fā)明提供了通過向哺乳動物給予治療有效量的本發(fā)明藥物組合物來治療 一系列哺乳動物、優(yōu)選人類的鈉通道介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中所述疾病或疾病 狀態(tài)選自但不限于，疼痛、皰疹后神經(jīng)痛(PHN)、術(shù)后疼痛、瘙癢、與HIV有關(guān)的疼痛、HIV治療 誘導(dǎo)的神經(jīng)病、三叉神經(jīng)痛、家族性紅斑肢痛癥、原發(fā)性紅斑肢