用于治療疼痛的4,5a-環(huán)氧基嗎啡喃的6-酰氨基衍生物相關(guān)專利申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2010年10月19日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/394,481的優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用方式并入本文。聯(lián)邦資助研究本發(fā)明由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)資助的合同號(hào)為DA02615、DA06241和DA00220R01的政府支持完成。政府享有本發(fā)明的某些權(quán)利。技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及與阿片受體結(jié)合的4,5a-環(huán)氧基嗎啡喃的6-酰氨基衍生物。該化合物可用作止痛劑。

背景技術(shù)：
由于在1805年分離得到了嗎啡，因此，鴉片制劑已經(jīng)成為引人注目的研究課題，并且已經(jīng)鑒定了數(shù)千種具有鴉片制劑或鴉片制劑類活性的化合物。許多阿片受體-交互作用化合物(包括用于制備止痛劑的那些化合物(例如，嗎啡)和用于治療藥癮的那些化合物(例如，美沙酮、丁丙諾啡和納曲酮))通過(guò)觸發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的μ阿片受體并穿過(guò)血腦屏障，從而在人體中發(fā)揮作用。但是，由于在CNS之外也存在μ阿片受體，因此，這些鴉片制劑通常會(huì)引起不希望的外周副作用。通常，這些外周副作用表現(xiàn)在胃腸(GI)道和呼吸系統(tǒng)。例如，長(zhǎng)時(shí)間嗎啡給藥通常導(dǎo)致便秘；并且長(zhǎng)時(shí)間嗎啡給藥最終會(huì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生危及生命的呼吸抑制。其他副作用似乎是由嗎啡樣化合物的中樞作用引起的。這些μ配體的中樞副作用包括身體依賴(成癮)和鎮(zhèn)靜。因此，能夠治療疼痛癥狀但不會(huì)引起某些或全部的外周和中樞副作用的藥物將是最有價(jià)值的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的化合物可用作止痛劑，該止痛劑不易于造成便秘和呼吸抑制。一方面，本發(fā)明涉及式I表示的化合物：其中：R1選自：(a)除環(huán)丙基甲基之外的其他C2-C10烴；以及(b)-CH2-Het，其中Het是五元雜環(huán)或六元雜環(huán)。R2選自氫、(C1-C6)酰基、(C1-C6)氧雜烷基和(C1-C6)?；蹼s烷基；R3選自氫和(C1-C6)烷基；R4選自：(a)在除2位或6位以外的其他位置被1-3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自氨基、溴、氯、碘、羥基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；(b)任選被取代的亞萘基；(c)任選被取代的蒽；(d)任選被取代的芳族雜環(huán)；R8選自氫和(C1-C6)烷基；R10是任選被取代的苯基、任選被取代的芳族雜環(huán)或任選被取代的非芳族氧雜環(huán)或硫雜環(huán)；其中，在亞萘基、蒽、雜環(huán)或R10上的取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基、(C1-C3)?；?C1-C3)烷氧基。另一方面，本發(fā)明涉及式II表示的化合物：其中，R4a選自(a)其中R5a選自溴、氯、碘、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基、(C2-C3)烷氧基和R10；(b)其中R6a選自羥基、硝基、氰基、(C2-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；(c)其中R5選自鹵素、羥基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；并且R6b選自鹵素、羥基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10，或者R5和R6b連在一起為亞烷基二氧基，前提是R5和R6b均不為氯或氟；(d)其中R5b選自溴、氯、碘、羥基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；R6選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；R7選自鹵素、羥基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；以及(e)被1-3個(gè)取代基取代的亞萘基，所述取代基選自鹵素、羥基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；(f)任選被1-3個(gè)取代基取代的蒽，所述取代基選自鹵素、羥基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；(g)除未取代的吡啶、喹啉或異喹啉之外的其他芳族雜環(huán)，其任選被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10。另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含至少一種上式表示的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。另一方面，本發(fā)明涉及一種用于緩解疼痛的方法，該方法包括對(duì)患有疼痛的受試者施用有效緩解疼痛量的上述化合物。發(fā)明詳述本發(fā)明的止痛化合物主要為兩類：由通式II表示的化合物，其中R1是環(huán)丙基甲基；以及由通式I表示的化合物，其中R1不是環(huán)丙基甲基。由通式I表示的化合物包括：其中R1為烯丙基的一系列化合物；以及其中R1為環(huán)丁基甲基的一系列化合物。當(dāng)R1是-CH2-Het時(shí)，Het可以是四氫呋喃基。一方面，本發(fā)明涉及由式I表示的化合物：本發(fā)明的一些實(shí)施方案可以由下式表示：其是式I的子集。在這些化合物中，R1為環(huán)丁基甲基或烯丙基；R2選自氫、(C1-C6)酰基、(C1-C6)氧雜烷基和(C1-C6)?；蹼s烷基；R3是氫或甲基；R4選自：(a)在除2位或6位以外的其他位置被1-3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自溴、氯、碘、羥基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；(b)任選被取代的亞萘基；(c)任選被取代的蒽；(d)選自吡啶、噻吩、呋喃和吡咯的芳族雜環(huán)，其任選被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自溴、氯、碘、羥基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基和(C1-C3)烷氧基；R8為氫；以及R10為任選被取代的苯基、任選被取代的芳族雜環(huán)或任選被取代的非芳族氧雜環(huán)或硫雜環(huán)；其中，在亞萘基、蒽、雜環(huán)或R10上的取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)?；?C1-C3)烷氧基。在由式II表示的化合物的一些實(shí)施方案中，R4a為(g)：除未取代的吡啶、喹啉或異喹啉之外的其他芳族雜環(huán)，其任選被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10。在這些實(shí)施方案中，R4a還可以為除被溴、氯、甲基、甲氧基或氰基單取代的吡啶之外的其他芳族雜環(huán)。在這些實(shí)施方案中，R4a還可以為除未取代的嘧啶、噌啉、喹唑啉或噠嗪之外的其他芳族雜環(huán)。在一些實(shí)施方案中，在羥嗎啡酮6位上的酰胺取代基是β構(gòu)型，并且R8是氫：在一些實(shí)施方案中，R2為氫；在其他實(shí)施方案中，R2選自CH3、乙?；?、乙酰氧甲基、-CH2OC(＝O)C(CH3)3和-CH2OC(＝O)OCH3。在一些實(shí)施方案中，R3是氫；在其他實(shí)施方案中，R3是甲基。在一些實(shí)施方案中，R4或R4a是在這些實(shí)施方案中的一些實(shí)施方案中，R5a選自溴、氯、碘、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基、(C2-C3)烷氧基和R10。在更窄的一些實(shí)施方案中，R5a選自溴、氯、碘、三氟甲基、三氟甲氧基和R10；并且R10選自任選被1-3個(gè)取代基取代的苯基、呋喃基和苯硫基，其中所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、亞甲基二氧基和乙酰基。在一些實(shí)施方案中，R5a為碘，其具有常規(guī)同位素比，或者具有富含125I的比值。在其他實(shí)施方案中，R4或R4a為其中R5選自鹵素、硝基、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、苯基、苯硫基、呋喃基；并且R6b選自鹵素、硝基、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、苯基、苯硫基和呋喃基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R4或R4a是3,4-二碘苯基，其也可以富含125I。在一個(gè)實(shí)施方案中，在羥嗎啡酮6位上的酰胺取代基是β構(gòu)型，并且R4是在除2位或6位以外的其他位置被1-3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自溴、氯、碘、羥基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10。在更窄的實(shí)施方案中，R1是環(huán)丁基甲基或烯丙基；R3是氫或甲基；R8是氫；在羥嗎啡酮6位上的酰胺取代基是β構(gòu)型，并且R4是在除2位或6位以外的其他位置被1-3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自溴、氯、碘、羥基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10。優(yōu)選的亞屬是其中的R4為在3位和4位上被兩個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自溴、氯、碘、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基。例子為這樣的化合物，其中R1是烯丙基；R2是H；R3和R8是氫；并且R4是3,4-二碘苯基。在另一優(yōu)選的亞屬中，R4是在3位和4位上被選自溴、氯、碘、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基和R10的取代基取代的苯基。R10可以選自苯基、呋喃基和苯硫基，其任選被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、亞甲基二氧基和乙?；?。總體上，對(duì)于其中R4為被取代的苯基的化合物，當(dāng)取代基在2位和/或6位時(shí),該化合物似乎并未顯示出有用的止痛活性。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在羥嗎啡酮6位的酰胺取代基是β構(gòu)型，并且R4是任選被取代的喹啉。在一些實(shí)施方案中，R1是烯丙基；R2是H；R3和R8是氫，并且R4是任選被取代的喹啉。如上所述，R8選自氫和(C1-C6)烷基。優(yōu)選的化合物是其中R8為氫或甲基的那些化合物。本發(fā)明的可藥用組合物包含藥學(xué)可接受的載體和上述化合物。上述化合物可以在用于緩解疼痛的方法中使用。所述方法包括向患有疼痛的受試者施用有效緩解疼痛量的上述化合物。在治療疼痛中，疼痛可以得到緩解，而基本上不會(huì)降低腸蠕動(dòng)性和/或基本上不會(huì)發(fā)生呼吸抑制。術(shù)語(yǔ)“基本上”旨在表示：對(duì)無(wú)用藥史的受試者施用鎮(zhèn)痛ED50的劑量時(shí)，腸運(yùn)動(dòng)性或呼吸速率降低至少50％。所述化合物也可以用在用于緩解μ-阿片依賴患者的疼痛的方法中。所述化合物還可以用于分析kappa3受體；放射性碘化化合物尤其可用于該分析。定義在整個(gè)說(shuō)明書中，術(shù)語(yǔ)和取代基的定義保持不變。烷基旨在包括直鏈或支鏈、或者環(huán)狀烴結(jié)構(gòu)，以及它們的組合。例如，組合可為環(huán)丙基甲基。低級(jí)烷基是指1至6個(gè)碳原子的烷基。低級(jí)烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、環(huán)丁基等。優(yōu)選的烷基是C20或更低級(jí)的烷基。環(huán)烷基是烷基的子集并且包括3至8個(gè)碳原子的環(huán)狀烴基。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、冰片基等。烷氧(alkoxy)或烷氧基(alkoxyl)是指通過(guò)氧原子連接至母體結(jié)構(gòu)的1至8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀結(jié)構(gòu)及其組合的基團(tuán)。其例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基氧、環(huán)己基氧等。低級(jí)烷氧基是指含有1至4個(gè)碳的基團(tuán)。芳基和雜芳基表示：含有0-3個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的5元或6元芳族或雜芳族環(huán)；含有0-3個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的9元或10元芳族或雜芳族環(huán)雙環(huán)體系；或者含有0-3個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的13元或14元芳族或雜芳族三環(huán)體系。6-14元芳族碳環(huán)包括(例如)苯、萘、茚滿、萘滿和芴；5元至10元芳族雜環(huán)包括(例如)咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。如本文所用的芳基和雜芳基是指其中的一個(gè)或多個(gè)環(huán)是芳族，而不需全部均為芳族的殘基。芳烷基表示與烷基殘基連接的芳環(huán)，其中與母體結(jié)構(gòu)間的連接點(diǎn)是通過(guò)烷基連接的。其例子為芐基、苯乙基等。雜芳烷基是指連接至雜芳環(huán)的烷基殘基。其例子包括(例如)吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。C2至C10烴是指僅由氫和碳作為構(gòu)成元素的直鏈、支鏈或環(huán)狀殘基，包括烷基、環(huán)烷基、多環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、以及它們的組合。其例子包括芐基、苯乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、烯丙基、樟腦基和萘基乙基。除非另有指明，否則術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”旨在包括其中的成環(huán)原子全部為碳、但處于任何氧化態(tài)的環(huán)體系。因此(C3-C10)碳環(huán)是指非芳族體系和芳族體系，包括諸如環(huán)丙烷、苯和環(huán)己烯之類的體系；(C8-C12)碳多環(huán)是指諸如降莰烷、萘烷、茚滿和萘這樣的體系。如果沒有另外限定，碳環(huán)是指單環(huán)、雙環(huán)和多環(huán)。雜環(huán)是指其中1至2個(gè)碳被諸如氧、氮或硫之類的雜原子替換的環(huán)烷基或芳基殘基。雜芳基構(gòu)成雜環(huán)的子集。雜環(huán)的例子包括吡咯烷、吡唑、吡咯、咪唑、吲哚、喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、苯并呋喃、苯并二噁烷、苯并二噁唑(當(dāng)作為取代基時(shí)，它們統(tǒng)稱為亞甲基二氧苯基)、四唑、嗎啉、噻唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、噻吩、呋喃、噁唑、噁唑啉、異噁唑、二噁烷、四氫呋喃等。如本文用，術(shù)語(yǔ)“任選被取代”可以與“未取代或被取代”互換使用。術(shù)語(yǔ)“被取代”是指用特定的基團(tuán)替換特定基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子。例如，被取代的烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基等是指這樣的烷基、芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中各殘基中的一個(gè)或多個(gè)H原子被以下基團(tuán)替換：鹵素、鹵代烷基、烷基、?；⑼檠趸榛?、羥基低級(jí)烷基、羰基、苯基、雜芳基、苯磺酰基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代烷氧基、氧雜烷基、羧基、烷氧基羰基[-C(＝O)O-烷基]、烷氧基羰基氨基[HNC(＝O)O-烷基]、羰酰胺基[-C(＝O)NH2]、烷基氨基羰基[-C(＝O)NH-烷基]、氰基、乙酰氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(烷基)(芳基)氨基烷基、烷基氨基烷基(包括環(huán)烷基氨基烷基)、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、巰基、烷硫基、亞砜基、砜基、磺酰胺基、烷基亞砜基、烷基磺酰基、酰氨基烷基、酰氨基烷氧基、酰氨基、脒基、芳基、芐基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、苯氧基、芐氧基、雜芳基氧、羥基亞氨基、烷氧基亞氨基、氧雜烷基、氨基磺?；?、三苯甲基、脒基、胍基、脲基、芐基氧苯基以及芐基氧?！把酢币舶ㄔ凇叭芜x被取代”中提到的取代基之中；本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解到，由于氧是二價(jià)基團(tuán)，因此，可能存在其不適合作為取代基的情況(例如，作為苯上的取代基)。在一個(gè)實(shí)施方案中，1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)氫原子被特定的基團(tuán)替換。在烷基和環(huán)烷基的情況中，超過(guò)3個(gè)氫原子可以被氟替換；實(shí)際上，所有可用的氫原子都可以被氟替換。本文描述的化合物包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此可以產(chǎn)生對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和其他的立體異構(gòu)體形式，可以根據(jù)絕對(duì)立體化學(xué)將其定義為(R)-或(S)-。本發(fā)明旨在包括所有這些可能的異構(gòu)體，以及它們的外消旋體和光學(xué)純形式。顯然，特定的手性中心在權(quán)利要求書中所述的化合物中指明。在這些情況中，未指明的手性中心包括全部這兩種構(gòu)型；已指明的手性中心僅包括所指明的構(gòu)型。光學(xué)活性(R)-異構(gòu)體和(S)-異構(gòu)體可以利用手性合成子或手性試劑來(lái)制備，或者使用常規(guī)的技術(shù)進(jìn)行拆分。如果本文所述的化合物包含烯鍵式雙鍵或其他幾何不對(duì)稱中心，那么，除非另有指明，否則該化合物旨在包括E和Z幾何異構(gòu)體。同樣，所有的互變異構(gòu)形式也旨在包括在內(nèi)。如本文所用并如本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解的那樣，除非清楚地進(jìn)一步限定，否則對(duì)“化合物”的描述旨在包括所述化合物的鹽。在特定的實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“由式I表示的化合物”是指該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的化合物可以以鹽的形式(即，陽(yáng)離子類物質(zhì))存在。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指這樣的鹽，該鹽的平衡離子(陰離子)源自藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸，包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸。適于本發(fā)明的化合物的鹽的藥學(xué)上可接受的酸包括(例如)：乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸(苯磺酸鹽)、苯甲酸、硼酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、碳酸、檸檬酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、乙二胺四乙酸、甲酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、羥萘甲酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、萘磺酸、硝酸、油酸、撲酸、泛酸、磷酸、新戊酸、多聚半乳糖醛酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、酒石酸、硫辛酸(teoclaticacid)、對(duì)甲苯磺酸等。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的化合物可以以放射性標(biāo)記的形式存在，即本發(fā)明的化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)這樣的原子，該原子的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于天然通常的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)?；蛘撸鄠€(gè)具有單一結(jié)構(gòu)的分子可以包含至少一個(gè)這樣的原子，該原子的同位素比值不同于天然存在的同位素比值。氫、碳、磷、氟、氯和碘的放射性同位素分別包括2H、3H、11C、13C、14C、15N、35S、18F、36Cl、125I、124I和131I。含有這些放射性同位素和/或其他原子的其他放射性同位素的化合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。由于氚(即，3H)和碳-14(即，14C)放射性同位素易于制備和檢測(cè)，因此它們是特別優(yōu)選的。含有同位素11C、13N、15O、124I和18F的化合物非常適于正電子發(fā)射斷層顯像。放射性性標(biāo)記的本發(fā)明由式I和式II表示的化合物及其前體藥物通常通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法制備。簡(jiǎn)而言之，可以用易于獲得的放射性標(biāo)記的試劑替換未被放射性標(biāo)記的試劑，通過(guò)進(jìn)行實(shí)施例和方案中所公開的步驟來(lái)制備這些放射性標(biāo)記的化合物。雖然示出了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但是本發(fā)明仍可允許多種不同形式的實(shí)施方案。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，本公開應(yīng)當(dāng)視為是本發(fā)明原理的示例，并且本公開并非旨在將本發(fā)明局限于示例的實(shí)施方案。通過(guò)審查可以發(fā)現(xiàn)，本申請(qǐng)發(fā)明人的某些專利族成員是不可授予專利權(quán)的。在這種情況下，申請(qǐng)人的權(quán)利要求書范圍在后來(lái)排除了種類，這樣的權(quán)利要求書應(yīng)當(dāng)視為是專利程序的后生物并且不反應(yīng)發(fā)明人的思路或它們的發(fā)明的描述；本發(fā)明包括在還沒有被公眾擁有的所有I類和II類成員。雖然可以將由式I或式II表示的化合物作為原料化學(xué)品而施用，但是，優(yōu)選將它們作為藥物組合物使用。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含由式I或式II表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，還包含一種或多種其可藥用的載體以及任選的一種或多種其他治療成分。就與制劑中其他成分的相容性性和對(duì)其接受者無(wú)毒性而言，所述載體必須是“可接受的”。該組合物可以配制成經(jīng)口給藥、局部給藥或腸胃外給藥。例如，它們可以通過(guò)靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮下施用以及通過(guò)鞘內(nèi)的方式或側(cè)腦室方式直接施用于CNS。制劑包括適于經(jīng)口給藥、腸胃外(包括皮下、皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi))給藥、直腸給藥和局部(包括皮膚、口腔、舌下、和眼內(nèi))給藥的制劑。所述化合物優(yōu)選經(jīng)口給藥或通過(guò)注射(靜脈或皮下)給藥。對(duì)患者施用化合物的精確量將由護(hù)理醫(yī)師決定。然而，所用的劑量將取決于多種因素，包括患者的年齡和性別、要治療的確切病癥以及病癥的嚴(yán)重程度。此外，給藥途徑可以根據(jù)病況及其嚴(yán)重程度而有所變化。方便起見，制劑可以為單位劑量形式，并且可以通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域中的任何已知方法制備。通常，通過(guò)下列方法制備制劑：將活性成分與液體載體或精細(xì)分離的固體載體或這兩者均勻且密切地結(jié)合，隨后，如果需要的話將所得產(chǎn)品成形為所需的制劑。用于經(jīng)口給藥的本發(fā)明制劑可以為下列形式：獨(dú)立的單元，如：各自包含預(yù)定量的活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑；粉末或顆粒；水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液；或者水包油型乳液或油包水型乳液?；钚猿煞诌€可以為丸劑、干藥糖劑或糊劑。片劑可以通過(guò)任選與一種或多種輔助成分進(jìn)行壓制或模制而制備。壓制片劑可以通過(guò)如下方式制備：將自由流動(dòng)形式(如粉末或顆粒)的活性成分任選與粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑或分散劑混合并在合適的機(jī)械中壓制。可以通過(guò)在合適的機(jī)械中對(duì)經(jīng)惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉末狀化合物進(jìn)行模制來(lái)制備模制片劑。片劑可以任選被包覆或具有劃痕，并且可以配制成能夠提供對(duì)其中活性成分的持續(xù)釋放、延遲釋放或受控釋放。用于腸胃外給藥的制劑包含水性和非水性無(wú)菌注射溶液，所述無(wú)菌注射溶液可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)，該溶質(zhì)使制劑與預(yù)期接受者的血液等滲透壓。用于腸胃外給藥的制劑還包含水性和非水性無(wú)菌懸浮液，其可以包含懸浮劑和增稠劑。該制劑可以在單位劑量或多劑量容器中提供，例如密封的安瓿和小瓶，并且該制劑可以在冷凍干燥(凍干)的條件下儲(chǔ)存，在即將使用之前，僅需添加無(wú)菌液體載體，例如鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)等?？梢杂汕笆鲱愋偷臒o(wú)菌粉末、顆粒和片劑來(lái)制備臨時(shí)調(diào)配的注射溶液和懸浮液。用于直腸給藥的制劑可以為具有常見載體(例如，可可油或聚乙二醇)的栓劑形式。用于在口中(例如口腔或舌下)局部給藥的制劑包括錠劑和軟錠劑，所述錠劑包含位于調(diào)味的基料(如蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠)中的活性成分；所述軟錠劑包含位于基料(如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)中的活性成分。優(yōu)選的單位劑量制劑是含有有效劑量(如下文描述)或有效劑量的適當(dāng)比例的活性成分的制劑。應(yīng)當(dāng)理解的是，除了以上特別提到的成分外，本發(fā)明的制劑還可以根據(jù)所討論的制劑的類型包含本領(lǐng)域常用的其他試劑，例如，適于經(jīng)口給藥的制劑可以包含調(diào)味劑。如本文所用，動(dòng)詞或名詞形式的“治療”或者“減輕”或“改善”在本文中是可以互換使用的。這些術(shù)語(yǔ)是指獲得有益或所需結(jié)果的進(jìn)展，所述有益或所需結(jié)果包括(但不限于)治療的益處和/或預(yù)防的益處。治療的益處是指根除或改善要治療的潛在病癥。此外，通過(guò)根除或改善一種或多種與所述潛在病癥相關(guān)的生理系統(tǒng)，使得即使患者可能患有潛在病癥，但也觀察到患者得到了改善，由此獲得治療益處。對(duì)于預(yù)防益處，即使患者還沒有診斷出特定的疾病，但也可以對(duì)有患所述疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者施用所述組合物，或者對(duì)鑒定一種或多種生理系統(tǒng)疾病的患者施用所述組合物。縮寫如下縮寫和術(shù)語(yǔ)在全文中具有所示出的含義：Ac＝乙?；鵅oc＝叔丁氧基羰基BOP＝苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽Bu＝丁基c-＝環(huán)DCM＝二氯甲烷＝氯化亞甲基＝CH2Cl2DIEA＝二異丙基乙胺DMF＝N,N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亞砜DOR＝δ阿片受體EtOAc＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇GC＝氣相色譜HOAc＝乙酸KOR＝kappa阿片受體Me＝甲基MOR＝μ阿片受體MTBE＝甲基叔丁基醚PEG＝聚乙二醇Ph＝苯基PhOH＝苯酚rt＝室溫sat’d＝飽和s-＝仲t-或tert-＝叔TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃TMS＝三甲基甲硅烷基tosyl＝對(duì)甲苯磺?；幚韺W(xué)和行為學(xué)分析受體-結(jié)合分析：在25℃下，在pH值為7.4的50mM磷酸鉀緩沖液中對(duì)MOR-CHO(μ)、DOR-CHO(δ)和KOR-CHO(kappa)進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)-結(jié)合分析，其中僅在CHO-MOR的情況中所述磷酸鉀緩沖液含有5mM的硫酸鎂。特異性結(jié)合定義為在8μM烯丙左嗎喃的存在下確定的總結(jié)合與非特異性結(jié)合之間的差值。使用125I-SMGP1(IBNtxA)作為通用的放射性配體來(lái)確定藥物在MOR1-CHO、KOR1-CHO和DOR1-CHO中的相對(duì)親和性。在所有分析中，蛋白質(zhì)濃度通常為20-40μg/mL，孵化時(shí)間為150分鐘。(Majumdar等人,BioorgMedChemLett.2011,21(13),4001-4004)。在全腦膜勻漿中進(jìn)行Kappa3阿片受體的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合分析，該分析是在25℃下在pH值為7.4的50mM磷酸鉀緩沖液(含有5mM的硫酸鎂)中，在100nMCTAP、100nMU50488h和100nMDPDPE的存在下進(jìn)行90分鐘。在分析中使用125I-SMGP1作為放射性配體，通常在0.5mL的分析中使用500毫克蛋白質(zhì)和0.15nM的放射性配體。特異性結(jié)合定義為在1μM的烯丙左嗎喃的存在下確定的總結(jié)合與非特異性結(jié)合之間的差值。按照Lowry等人所述方法[JBiolChem1951,193,265–275；(1951)]，通過(guò)使用牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確定蛋白質(zhì)的濃度。通過(guò)非線性回歸分析(GraphPadPrism)計(jì)算Kd值、Bmax值和Ki值。我們已經(jīng)觀察到：與kappa3位點(diǎn)結(jié)合并且所表現(xiàn)出的Ki值小于100nM的化合物展現(xiàn)出了有用的鎮(zhèn)痛效果，而對(duì)kappa3具有選擇性的化合物表現(xiàn)出了改善的副作用。如本文所述的“kappa3阿片受體”是由Clark等人首次表征的受體[J.Pharmacol.Exp.Ther.251,461-468(1989)]。該受體似乎還與可被Rothman等人稱為kappa2b的受體([Peptides11,311-331(1990)])相同。在任何情況下，其特征都為：對(duì)烯丙左嗎喃、酮環(huán)佐辛(ketocyclazocine)和SMGP1具有高親和結(jié)合性(Ki<1nM)，并且對(duì)嗎啡(Ki>1μM)、nor-BIN(norbinaltorphimine)(Ki>50nM)和DADL(Ki>50nM)具有低親和性。甩尾鎮(zhèn)痛分析：將雄性CD-I小鼠(25-35g；CharlesRiverBreedingLaboratories，位于美國(guó)馬薩諸塞州Wilmington市)維持12小時(shí)的光/暗循環(huán)并可自由獲取Purina飼料和水。在進(jìn)行測(cè)試之前，將小鼠分成五組。使用輻射熱甩尾技術(shù)確定鎮(zhèn)痛[D’AmourandSmith,J.Pharmacol.Exp.Ther.72:74-79(1941)]。對(duì)于甩尾分析，使用光電池來(lái)電子測(cè)量尾巴從聚光刺激中撤出的潛伏期。在對(duì)所有動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)處理之前由兩次試驗(yàn)的平均值確定基線潛伏期(2.0-3.0秒)。通過(guò)每個(gè)試驗(yàn)示出的結(jié)果確定處理后的甩尾潛伏期，使用最大甩尾潛伏期10秒來(lái)使組織損壞最小化。所有試驗(yàn)重復(fù)至少兩次，每個(gè)試驗(yàn)中每組至少包括10個(gè)小鼠，將所有重復(fù)試驗(yàn)的結(jié)果合并。ED50小于10mg/kg的化合物是優(yōu)選的，因?yàn)檫@樣的效力允許使用更少的劑量，但更高的D50也是可行的。胃腸蠕動(dòng)分析：如Paul和Pasternak所述的那樣確定胃腸輸送[Eur.J.Pharmacol.149(1988),403–404頁(yè))]。簡(jiǎn)而言之，在停止供給食物8小時(shí)后，所有動(dòng)物接受指定藥物并在隨后通過(guò)灌胃法對(duì)其施用炭末膠液(0.2mL；10％的純化的炭末和2.5％的黃芪樹膠，w/v)，并在30分鐘后將其處死。隨后測(cè)量炭末膠液推進(jìn)的距離并以厘米記錄。調(diào)理的位置偏好/厭惡以及自主活動(dòng)：測(cè)試裝置由兩個(gè)大小相同的隔間構(gòu)成，兩個(gè)隔間由具有鍘刀式門的墻壁(MedAssociatesENV-512插入件)隔開。一個(gè)隔間由白色的墻壁圍繞并具有條形地板，而另一個(gè)隔間具有黑色的墻壁和格子形地板。用排列于隔間底面的紅外光束隨時(shí)跟蹤小鼠的位置；使用MedAssociatesActivityMonitor軟件，利用該數(shù)據(jù)計(jì)算動(dòng)物行進(jìn)的總距離。該數(shù)據(jù)表示為：各動(dòng)物在每次注射藥物之后行進(jìn)的距離除以所述動(dòng)物在注射鹽水之后行進(jìn)的距離。在測(cè)試的前兩天，將動(dòng)物籠子帶到測(cè)試房間中保持3小時(shí)以適應(yīng)環(huán)境。在預(yù)調(diào)理的測(cè)試日，將動(dòng)物放到一個(gè)室中并允許其可自由探索兩側(cè)20分鐘。計(jì)算動(dòng)物在每個(gè)隔間中的基線偏好；在位置偏好試驗(yàn)中，將它們起初花費(fèi)時(shí)間較長(zhǎng)的一側(cè)指定為鹽水，而將相對(duì)側(cè)表示為藥物搭配側(cè)。對(duì)于位置厭惡，將起初偏愛的一側(cè)搭配為藥物，而將另一側(cè)指定為鹽水。在試驗(yàn)的調(diào)理階段，在每個(gè)期間之前，允許動(dòng)物適應(yīng)試驗(yàn)房間1小時(shí)。以每日交替的方式對(duì)動(dòng)物注射藥物或鹽水8天并將其限制在一個(gè)隔間中20分鐘，使它們學(xué)會(huì)將處理?xiàng)l件與特定隔間相關(guān)聯(lián)。在后調(diào)理的測(cè)試日，將動(dòng)物放到配有鹽水的一側(cè)并允許其自由探索兩個(gè)隔間20分鐘。計(jì)算在每個(gè)隔間后調(diào)理中花費(fèi)的時(shí)間并將該時(shí)間從在每個(gè)隔間預(yù)調(diào)理中所花費(fèi)的時(shí)間中減去，從而確定各個(gè)動(dòng)物由于調(diào)理而產(chǎn)生的偏好變化。確定LD50：確定施用測(cè)試化合物(250mg/kg)60分鐘后各組小鼠(n＝8)的死亡率。參見Gistrak等人的TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics.251,469-476(1989)。耐受性研究：用嗎啡(6mg/kgs.c.)或測(cè)試化合物(1mg/kgs.c.)處理各組小鼠(n＝10)，每日兩次，共5天。在注射前和注射30分鐘后確定甩尾潛伏期。參見前面引用的Gistrak等人(1989)的文獻(xiàn)。長(zhǎng)期給藥的效果：給小鼠施用嗎啡顆粒(75mg游離堿；NIDA)并在第1天和第3天測(cè)試鎮(zhèn)痛效果。在第3天，還用測(cè)試化合物(1mg/kg,s.c.)測(cè)試了鎮(zhèn)痛效果并利用納洛酮(1mg/kg,s.c.)以催促戒斷。使另一小鼠組僅接受測(cè)試化合物，以作為嗎啡耐受小鼠的鎮(zhèn)痛效果的對(duì)照。類似地，以1mg/kg的量使一組小鼠(n＝10)每日皮下注射兩次測(cè)試化合物共10天，以對(duì)測(cè)試化合物耐受。在第10天，還用測(cè)試化合物(1mg/kg,s.c.)測(cè)試對(duì)這些小鼠的鎮(zhèn)痛效果，并用納洛酮(1mg/kg，皮下注射)和烯丙左嗎喃(1mg/kg)以催促戒斷。評(píng)價(jià)動(dòng)物的腹瀉和跳躍的跡象。參見前面引用的Gistrak等人(1989)的文獻(xiàn)。呼吸抑制評(píng)價(jià)：使用MouseOxPulseOximeter系統(tǒng)(StarrLifeSciences，美國(guó)，賓夕法尼亞州Pittsburgh市)評(píng)價(jià)清醒且自由活動(dòng)的成熟雄性CD1小鼠的呼吸速率。使用空白頸圈使各個(gè)動(dòng)物適應(yīng)該裝置30分鐘，此后，在這些動(dòng)物上放置血氧計(jì)頸圈。評(píng)價(jià)5秒平均呼吸速率，每5分鐘評(píng)價(jià)一次。在注射藥物之前獲得各個(gè)動(dòng)物在25分鐘的時(shí)間段內(nèi)的基線；隨后開始15分鐘的后注射，然后進(jìn)行35分鐘的測(cè)量。用嗎啡或測(cè)試化合物皮下處理各組小鼠(n＝5)并測(cè)量這兩組的呼吸速率。在為各化合物的ED50的5倍劑量(即對(duì)于SMGP1為2.5mg/kg并且對(duì)于嗎啡為20mg/kg)下，與鹽水相比，嗎啡顯示出50％的呼吸抑制，而SMGP1沒有顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的抑制。這些研究的代表性結(jié)果歸納于表1中。表1aβ異構(gòu)體bα異構(gòu)體更深入地檢驗(yàn)了對(duì)kappa3受體既具有高親和性又具有高選擇性的化合物SMGP1?；衔颯MGP1是對(duì)小鼠非常有效的止痛藥，其比嗎啡具有更大的效力。但是，就許多重要的標(biāo)準(zhǔn)而言，該藥物的藥理學(xué)與嗎啡是不同的。納洛酮是有效的拮抗劑，其能夠使嗎啡和幾乎所有臨床實(shí)際使用的阿片制劑逆轉(zhuǎn)。然而，納洛酮在使由SMGP1引發(fā)的鎮(zhèn)痛逆轉(zhuǎn)方面的效力很差，并且選擇性抵抗常規(guī)的μ、δ、kappa1和ORL1藥物的系列拮抗劑是沒有活性的。烯丙左嗎喃是結(jié)構(gòu)與阿片激動(dòng)劑左啡諾類似的阿片拮抗劑。與左啡諾類似的是，烯丙左嗎喃對(duì)kappa3位點(diǎn)具有高親和性。因此，不出所料，烯丙左嗎喃能有效逆轉(zhuǎn)化合物1的鎮(zhèn)痛作用。這證實(shí)了阿片響應(yīng)性。長(zhǎng)期施用嗎啡迅速導(dǎo)致響應(yīng)性降低或耐受性降低。化合物SMGP1還顯示出對(duì)長(zhǎng)期用藥的某些耐受性，不過(guò)其耐受性的出現(xiàn)比嗎啡更慢。然而，SMGP1沒有示出對(duì)嗎啡的交叉耐受性。當(dāng)將SMGP1施用至對(duì)嗎啡高度耐受的小鼠時(shí)，SMGP1示出正常的鎮(zhèn)痛反應(yīng)。在長(zhǎng)期給藥之后，當(dāng)用拮抗劑刺激時(shí)，所有施用了嗎啡的動(dòng)物都顯示出迅速顯著的戒斷癥狀，即身體依賴性的一種度量。與此形成對(duì)比的是，長(zhǎng)期施用SMGP1沒有導(dǎo)致身體依賴。納洛酮沒有產(chǎn)生催促戒斷，這是可以預(yù)期到的，其在這種劑量下不會(huì)使鎮(zhèn)痛逆轉(zhuǎn)并且其對(duì)結(jié)合位點(diǎn)的親和性較差。然而，即使烯丙左嗎喃能夠使鎮(zhèn)痛逆轉(zhuǎn)，也沒有產(chǎn)生催促戒斷，這是SMGP1與臨床使用的阿片制劑顯著不同之處。與其他當(dāng)前用于臨床的kappa藥物不同，SMGP1可與常規(guī)的阿片制劑組合使用，而與患者使用它們的時(shí)間長(zhǎng)短無(wú)關(guān)，也就是說(shuō)，可以使用SMGP1來(lái)緩解對(duì)μ-阿片類藥物依賴患者的疼痛。SMGP1在抑制腸胃輸送方面的影響非常小。這與嗎啡形成鮮明的對(duì)照?；谶@些觀察，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)得出SMGP1具有最低程度的便秘傾向?？梢酝ㄟ^(guò)以下通用途徑來(lái)合成本發(fā)明的化合物：該合成可以延伸至其中的R2不是氫的化合物：R2＝-COCH3或-CH2OCOCH3或-CH2OCO2CH3或-CH2OCOC(CH3)3以下詳細(xì)描述本發(fā)明的代表性化合物的合成：總體方案：所有反應(yīng)都是在絕對(duì)氮?dú)鈿夥罩?，在室溫下使用烘干的玻璃器具并借助于磁力攪拌器進(jìn)行的。在500MHzBruker儀器上，通過(guò)使用CDCl3作為溶劑來(lái)獲取1H-NMR。在柱層析法中使用硅膠(230-400目)。通過(guò)使用NaBH3CN和NH4OAc進(jìn)行還原胺化反應(yīng)，將三種阿片制劑的6位上的酮轉(zhuǎn)化為胺(阿片制劑-NH2)，從而得到β和α異構(gòu)體的混合物。通過(guò)柱層析純化β和α異構(gòu)體。在平行合成中，通過(guò)在DCC和THF的存在下使取代的羧酸與N-羥基琥珀酰亞胺反應(yīng)，從而將取代的羧酸轉(zhuǎn)化為N-琥珀酰亞胺酯。隨后在DIEA和DCM的存在下使相應(yīng)的活化酯與阿片制劑-NH2的β或α異構(gòu)體反應(yīng)。隨后通過(guò)柱層析法將阿片制劑的芳?；０毖苌锛兓；蛘撸梢允褂迷贒CM中的BOP和DIEA使取代的羧酸直接與阿片制劑-NH2偶合，從而得到3,6-二芳?；难苌?。隨后用K2CO3使3,6-二芳?；⑵苿┭苌镞M(jìn)行堿性水解，從而得到納曲胺(naltrexamine)、納洛胺(naloxamine)和羥嗎啡胺(oxymorphanamine)的6-芳?；苌铩＜{曲酮、納洛酮和羥嗎啡酮的還原胺化反應(yīng)是使用由Portoghese和合作人員公開的文獻(xiàn)方案進(jìn)行的(JMedChem1977(20),8,1100)。通常，在室溫下，將10g阿片制劑(30mmol)與在40mL干燥甲醇中的NH4OAc(22g，0.3mol，10當(dāng)量)攪拌。隨后向反應(yīng)混合物中添加在5mL干燥甲醇中的NaBH3CN(1.31g,21mmol,0.7當(dāng)量)并將內(nèi)容物攪拌過(guò)夜。通過(guò)添加10mL的NaOH(1N)使該反應(yīng)驟冷，在40℃的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上使溶劑蒸發(fā)。隨后用30mLDCM將所得殘余物萃取3次；將有機(jī)萃取物合并，并用25mL水洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)萃取物并將其濃縮得到白色固體，通過(guò)硅膠柱層析法純化所述白色固體。該反應(yīng)得到α和β異構(gòu)體的混合物。通過(guò)柱層析法，利用87:10:3的EtOAc:MeOH:NH4OH作為洗脫劑分離所述異構(gòu)體。當(dāng)對(duì)所述混合物進(jìn)行柱層析法處理時(shí)，在TLC板上，β異構(gòu)體的Rf高于α異構(gòu)體的Rf，因此先將β異構(gòu)體洗脫。β異構(gòu)體的產(chǎn)量為約2.5-3g(25％-30％)。該化合物的NMR峰值符合文獻(xiàn)值。取代羧酸的N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)酯的合成如下：將取代羧酸(7.8mmol)、NHS(1g,8.6mmol，1.1當(dāng)量)、在20mL干燥THF中的DCC(1.79g，8.6mmol，1.1當(dāng)量)攪拌過(guò)夜。將白色懸浮液過(guò)濾，并將澄清濾液在40℃的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)。通過(guò)柱層析法，使用EtOAc/己烷作為洗脫劑純化觀察到的白色固體。在所有取代羧酸的NHS酯中均看到在δ2.9的單峰，其在1H-NMR中整合到4個(gè)質(zhì)子，并且該峰對(duì)應(yīng)于琥珀酰亞胺的四個(gè)質(zhì)子。產(chǎn)率為約80％-100％。納曲胺、納洛胺和羥嗎啡胺的芳酰基化進(jìn)行如下：方案I：使阿片制劑-NH2(200mg，0.6mmol)與DIEA(116ul，0.66mmol，1.1當(dāng)量)和取代羧酸的NHS酯(0.66mmol，1.1當(dāng)量)在干燥的DCM(5mL)中反應(yīng)2小時(shí)。用DCM將該反應(yīng)稀釋至20mL并用5mL水洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)提取物并隨后將其濃縮至白色固體，通過(guò)硅膠柱層析法用1％-5％的MeOH:DCM作為洗脫劑純化所述固體。目標(biāo)化合物的產(chǎn)率為50％-75％。可供替代的方案II：使阿片制劑-NH2(200mg，0.6mmol)與BOP(271mg，1.2mmol，2當(dāng)量)、DIEA(313ul，1.8mmol，3當(dāng)量)和取代羧酸(1.2mmol，2當(dāng)量)在干燥的DCM(5mL)中反應(yīng)2小時(shí)。將所得反應(yīng)混合物倒入小的硅膠柱中并用100mL的EtOAc洗脫。將乙酸乙酯餾分蒸發(fā)，得到白色固體。使所得固體在K2CO3和MeOH中水解。簡(jiǎn)言之，將內(nèi)容物(通常為白色懸浮物)與K2CO3(622mg，4.22mmol，7當(dāng)量)和MeOH攪拌3小時(shí)。將觀察到的白色懸浮物過(guò)濾并將濾液濃縮為黃色油狀物或白色固體。隨后通過(guò)柱層析法，使用1％-5％的MeOH:DCM作為洗脫劑將所得油狀殘余物或白色固體純化。通常產(chǎn)率為約65％。單個(gè)實(shí)施方案的合成：SMGP1：按照上述總體方案(I)，使用β-納曲胺、3-碘苯甲酸的NHS酯以及在DCM中的DIEA來(lái)合成化合物SMGP1。得到白色固體。1H-NMRδ:8.16(s,1H),7.8-7.74(m,2H),7.35-7.34(d,1H),7.14-7.11(m,1H),6.68-6.67(d,1H),6.56-6.54(d,1H),4.59(d,1H),4.12(m,1H),3.15-3.0(m,2H),2.67-2.61(m,2H),2.39-2.36(m,2H),2.26-2.19(m,2H),1.19(m,1H),1.59-1.47(m,4H),0.84(m,1H),0.5(m,2H),0.13(m,2H).ESI-MSm/z:573.2(MH+)。SMGP2：按照上述總體方案(I)，使用β-羥嗎啡胺、3-碘苯甲酸的NHS酯以及在DCM中的DIEA來(lái)合成化合物SMGP2。得到白色固體。1H-NMRδ:8.13(s,1H),7.8-7.78(d,2H),7.76-7.76(d,1H),7.14-7.11(m,1H),6.73-6.71(d,1H),6.57-6.59(d,1H),4.55(d,1H),4.12(m,1H),3.16-3.12(m,1H),2.88(m,1H),2.65-2.62(m,1H),2.47(m,1H),2.36(s,3H),2.25-2.22(m,2H),1.9-1.25(m,5H)。ESI-MSm/z:533.13(MH+)。SMGP3：按照上述總體方案(I)，使用β-納洛胺、3-碘苯甲酸的NHS酯以及在DCM中的DIEA來(lái)合成化合物SMGP3。得到白色固體。產(chǎn)率：75％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.16(s,1H),7.8(d,J＝8.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.15-7.11(m,1H),6.69(d,J＝10.6Hz,1H),6.57(d,J＝10.6Hz,1H),5.8(m,1H),5.23-5.16(m,2H),4.57(d,J＝8.85Hz,1H),4.13(m,1H),3.14-1.2,14H).13CNMR(600MHz,CDCl3)δ:165.4,142.9,140.3,139.2,136.4,136.2,135.2,130.6,130.1,126.1,124.7,119.3,118.1,117.6,94.3,92.9,70.2,62.4,57.8,50.5,47.3,43.6,31.5,29.0,23.2,22.7ppm.ESI-MSm/z:559.1(MH+)。對(duì)C26H28N2O4I(MH+)的HRMS計(jì)算值：559.1094；實(shí)測(cè)值：559.1099。SMGP4：按照上述總體方案(I)，使用β-納洛胺、3-碘苯甲酸的NHS酯以及在DCM中的DIEA來(lái)合成化合物SMGP4。得到白色固體。產(chǎn)率：73％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.01(s,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H),6.70(d,J＝8.1Hz,1H),6.56(d,J＝8.1Hz,1H),6.37(d,J＝8.2Hz,1H),5.80(m,1H),5.18(d,J＝18.5Hz,1H,),5.15(d,J＝10.9Hz,1H),4.74(m,2H),3.50-1.00(m,15H)ppm.13CNMR(600MHz,CDCl3)δ:165.5,145.1,140.3,137.2,136.6,136.0,135.2,130.8,130.1,126.3,125.9,119.4,118.0,117.3,94.2,90.1,69.7,62.3,58.1,47.2,46.7,42.9,33.3,28.9,23.0,21.0ppm.MS(ESI)m/z(％)559(MH+)。對(duì)C26H28N2O4I(MH+)的HRMS計(jì)算值：559.1094；實(shí)測(cè)值：559.1107。SMGP8：按照上述總體方案(I)，使用3-OMe-β-納洛胺、3-碘苯甲酸的NHS酯以及在DCM中的DIEA來(lái)合成化合物SMGP8。得到白色固體。產(chǎn)率：36％：1H-NMRδ:8.19(s,1H),7.8(m,1H),7.42(m,1H),7.16(m,1H),6.75(d,J＝10Hz,1H),6.66(d,J＝10Hz,1H),5.85(m,1H),5.18(m,2H),4.61(d,1H),4.08(m,1H),3.85(s,2H),3.15-0.1(m,14H).MS(ESI)m/z(％)573(MH+)。對(duì)C27H30N2O4I(MH+)的HRMS計(jì)算值：573.1250；實(shí)測(cè)值：573.1252。SMGP16：按照上述總體方案(II)，使用β-納洛胺、2-碘苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，隨后進(jìn)行堿性水解來(lái)合成化合物SMGP16。得到白色固體。產(chǎn)率：60％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.87(d,J＝8.35Hz,1H),7.42(d,J＝8.35,1H),7.38-7.36(m,1H),7.11-7.08(m,1H),6.75(d,J＝8.35,1H),6.6(d,J＝8.35,1H),6.41(m,1H),5.78(m,1H),5.14(m,2H),4.51(d,J＝8.35,1H),4.17(m,1H),3.49-1.26(m,14H).13CNMR(600MHz,CDCl3)δ:169.2,142.9,142.2,139.9,139.6,135.2,131.1,130.8,128.3,128.2,124.8,119.3,118.0,117.6,93.2,92.4,70.2,62.4,57.7,50.8,47.5,43.6,31.0,29.5,23.5,22.7ppm.MS(ESI)m/z(％)559(MH+)。對(duì)C26H28N2O4I(MH+)的HRMS計(jì)算值：559.1094；實(shí)測(cè)值：559.1115。SMGP17：按照上述總體方案(II)，使用β-納洛胺、4-碘苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，并隨后進(jìn)行堿性水解，從而合成化合物SMGP17。得到白色固體。產(chǎn)率：43％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.78(d,J＝9.8Hz,2H),7.53(d,J＝9.8Hz,2H),6.7(d,J＝9.8Hz,1H),6.57(d,J＝9.8Hz,1H),5.82(m,1H),5.23-5.2(m,2H),4.51(d,J＝8.2Hz,1H),4.23(m,1H),3.19-1.5(m,14H)。13CNMR(600MHz,Methanol-d4)δ169.3,143.8,143.1,139.0,138.9,135.1,130.3,130.0,99.4,91.9,71.4,64.7,56.7,53.3,49.6,47.7,45.8,31.1,28.9,24.6,24.0ppm。MS(ESI)m/z(％)559(MH+)。對(duì)C26H28N2O4I(MH+)的HRMS計(jì)算值：559.1094；實(shí)測(cè)值：559.1099。SMGP18：按照上述總體方案(II)，使用β-納洛胺、3-氟苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，并隨后進(jìn)行堿性水解，從而合成化合物SMGP18。得到白色固體。產(chǎn)率：70％，1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.59(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(d,J＝9.2Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.21-7.17(m,1H),6.73(d,J＝9.2Hz,1H),6.59(d,J＝10Hz,1H),5.81(m,1H),5.23-5.16(m,2H),4.51(d,J＝9.2Hz,1H),4.25(m,1H),3.14-1.28(m,14H)。MS(ESI)m/z(％)451(MH+)。對(duì)C26H28N2O4F(MH+)的HRMS計(jì)算值：451.2033；實(shí)測(cè)值：451.2031。SMGP19：按照上述總體方案(II)，使用β-納洛胺、3-氯苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，隨后進(jìn)行堿性水解，從而合成化合物SMGP19。得到白色固體。產(chǎn)率：72％，1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.82(s,1H),7.69(d,J＝7.85Hz,1H),7.47(d,J＝7.85Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),6.73(d,J＝8.05Hz,1H),6.59(d,J＝8.05Hz,1H),5.82-5.81(m,1H),5.2-5.17(m,2H),4.51-4.5(d,J＝5Hz,1H),4.25(m,1H),3.14-1.28(m,14H).13CNMR(600MHz,CDCl3)δ165.7,142.9,139.2,136.1,135.2,134.6,131.5,130.5,129.8,127.5,125.1,124.7,119.3,118.1,117.6,92.7,70.3,62.4,57.8,50.5,47.2,43.6,31.6,29.0,23.2,22.7ppm。MS(ESI)m/z(％)467(MH+)。對(duì)C26H28N2O4Cl(MH+)的HRMS計(jì)算值：467.1738；實(shí)測(cè)值：467.1737。SMGP20：按照上述總體方案(II)，使用β-納洛胺、3-溴苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，接著進(jìn)行堿性水解，從而合成化合物SMGP20。得到白色固體。產(chǎn)率：70％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.96(s,1H),7.72(d,J＝8.75Hz,1H),7.61(d,J＝8.75Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),7.24-7.22(m,1H),6.72(d,J＝8.75Hz,1H),6.58(d,J＝8.75Hz,1H),5.8(m,1H),5.23-5.16(m,2H),4.52(d,J＝8.75Hz,1H),4.18(m,1H),3.14-1.5(m,14H)。MS(ESI)m/z(％)511(MH+)。對(duì)C26H28N2O4Br(MH+)的HRMS計(jì)算值：511.1232；實(shí)測(cè)值：511.1250。SMGP21：按照上述總體方案(II)，使用β-納洛胺、苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，接著進(jìn)行堿性水解，從而合成化合物SMGP21。得到白色固體。產(chǎn)率：32％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.82(d,J＝9.2Hz,2H),7.51-7.42(m,3H),7.20(m,1H),6.74(d,J＝9.2Hz,1H),6.59(d,J＝9.2Hz,1H),5.82(m,1H),5.23-5.17(m,2H),4.5(d,J＝7.65Hz,1H),4.26(m,1H),3.13-1.25(m,14H).13CNMR(600MHz,CDCl3)δ166.9,143.3,139.2,135.2,134.5,131.5,130.7,128.6,127.0,125.0,119.2,118.1,117.5,93.3,70.2,62.5,57.8,49.8,47.2,43.6,31.7,28.9,23.2,22.7ppm.MS(ESI)m/z(％)433(MH+)。對(duì)C26H29N2O4(MH+)的HRMS計(jì)算值：433.2127；實(shí)測(cè)值：433.2125。SMGP22：按照上述總體方案(II)，使用β-納洛胺、3-甲苯酸、BOP和在DCM中的DIEA，接著進(jìn)行堿性水解，從而合成化合物SMGP22。得到白色固體。產(chǎn)率：49％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.67(m,2H),7.51(s,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),6.71(d,J＝8.1Hz,1H),6.61(d,J＝8.1Hz,1H),5.82(m,1H),5.23-5.17(m,2H),4.55(d,J＝7.05Hz,1H),4.06(m,1H),3.36-1.5(m,16H).13CNMR(600MHz,CDCl3)δ167.3,143.1,139.3,138.4,135.2,134.4,132.3,130.7,128.4,127.8,124.8,123.9,119.2,118.1,117.6,93.3,70.2,62.5,57.8,50.2,47.3,43.6,31.5,29.1,23.5,22.7,21.4ppm。MS(ESI)m/z(％)447(MH+)。對(duì)C27H31N2O4(MH+)的HRMS計(jì)算值：447.2284；實(shí)測(cè)值：447.2290。SMGP23：按照上述總體方案(II)，使用β-納洛胺、3-氟甲苯酸、BOP和在DCM中的DIEA，接著進(jìn)行堿性水解，從而合成化合物SMGP23。得到白色固體。產(chǎn)率：69％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.01(s,3H),8.0(m,1H),7.89-7.88(m,1H),7.65(m,1H),7.45(m,1H),6.62(d,J＝8.15Hz,1H),6.5(d,J＝8.15Hz,1H),5.78-5.74(m,1H),5.2-5.13(m,2H),4.67(d,J＝6.15Hz,1H),4.11-4.02(m,1H),3.54-1.24(m,14H).13CNMR(600MHz,Methanol-d4)δ165.7,142.9,139.2,136.1,135.2,134.6,131.5,130.5,129.8,127.5,125.1,124.7,119.3,118.1,117.6,92.7,70.3,62.4,57.8,50.5,47.2,43.6,31.6,29.0,23.2,22.7ppm.MS(ESI)m/z(％)501(MH+)。對(duì)C27H28N2O4F3(MH+)的HRMS計(jì)算值：501.2001；實(shí)測(cè)值：501.2004。SMGP24：按照上述總體方案(II)，使用β-納洛胺、3-茴香酸、BOP和在DCM中的DIEA，接著進(jìn)行堿性水解，從而合成化合物SMGP24。得到白色固體。產(chǎn)率：60％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.56(d,J＝9Hz,1H),7.39-7.26(m,3H),7.0(m,1H),6.72(d,J＝8.1Hz,1H),6.55(d,J＝8.1Hz,1H),5.78-5.74(m,1H),5.24-5.17(m,2H),4.52(d,J＝6.2Hz,1H),4.12-4.11(m,1H),3.78(s,3H),3.72-1.25(m,14H).13CNMR(600MHz,Methanol-d4)δ170.0,161.3,143.8,143.1,136.9,130.7,127.9,126.6,121.8,121,120.5,119.8,118.6,113.7,91.9,71.4,64.7,55.9,53.2,49.3,47.6,31.1,29.0,24.6,24.1ppm。MS(ESI)m/z(％)463(MH+)。對(duì)C27H31N2O5(MH+)的HRMS計(jì)算值：463.2233；實(shí)測(cè)值：463.2232。SMGP25：按照上述總體方案(II)，使用β-納洛胺、3-氨基苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，接著進(jìn)行堿性水解，從而合成化合物SMGP25。得到白色固體。產(chǎn)率：30％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.2-7.16(m,1H),7.1(d,J＝7.95Hz,1H),6.90(d,J＝7.95Hz,1H),6.8(d,J＝7.95Hz,1H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),6.69(d,J＝8.1Hz,1H),5.81-5.8(m,1H),5.19-5.16(m,2H),4.46(d,J＝5.85Hz,1H),4.21-4.19(m,1H),3.48-1.22(m,16H)。MS(ESI)m/z(％)448(MH+)。HRMS對(duì)C26H30N3O4(MH+)的計(jì)算值：448.2236；實(shí)測(cè)值：448.2230。SMGP26：按照上述總體方案(II)，使用β-納洛胺、3-二甲基氨基苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，接著進(jìn)行堿性水解，從而合成化合物SMGP26。得到白色固體。產(chǎn)率：60％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.53(d,J＝6.0Hz,1H),7.47(t,,J＝6.8Hz,1H),7.33(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H,),6.77(s,1H),6.76(s,1H),5.93(m,1H),5.68(d,J＝14.5Hz,1H,),5.62(d,J＝8.5Hz,1H),4.81(d,,J＝6.5Hz,1H),3.95-1.55(m,23H)ppm。MS(ESI)m/z(％)476(MH+)。對(duì)C28H34N3O4(MH+)的HRMS計(jì)算值：476.2549；實(shí)測(cè)值：476.2544。SMGP27：按照上述總體方案(II)，使用β-納洛胺、3-羥基苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，接著進(jìn)行堿性水解，從而合成化合物SMGP27。得到白色固體。產(chǎn)率：39％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.44(m,3H),7.3-7.28(m,2H),6.99(d,J＝7.75Hz,1H),6.71(d,J＝7.75Hz,1H),6.6(d,J＝7.75Hz,1H),5.82-5.8(m,1H),5.22-5.17(m,2H),4.51(d,J＝7.75Hz,1H),4.062(m,1H),3.51-1.51(m,14H)。MS(ESI)m/z(％)449(MH+)。對(duì)C26H29N2O5(MH+)的HRMS計(jì)算值：449.2076；實(shí)測(cè)值：449.2080。SMGP28：按照上述總體方案(II)，使用β-納洛胺、3-硝基苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，接著進(jìn)行堿性水解，從而合成化合物SMGP28。得到白色固體。產(chǎn)率：59％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.68(s,1H),8.36-8.34(m,1H),8.22(d,J＝11.8Hz,1H),7.67-7.63(m,2H),6.69(d,J＝11.8Hz,1H),6.58(d,J＝11.8Hz,1H),5.81(m,1H),5.2-5.17(m,2H),4.59(d,J＝9.8Hz,1H),4.27(m,1H),3.14-1.25(m,14H)。MS(ESI)m/z(％)478(MH+)。對(duì)C26H28N3O6(MH+)的HRMS計(jì)算值：479.1978；實(shí)測(cè)值：478.1967。SMGP29：按照上述總體方案(II)，使用β-納洛胺、4-(三氟甲氧基)苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，接著進(jìn)行堿性水解，從而合成化合物SMGP29。得到白色固體。產(chǎn)率：79％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.87(d,J＝11.75Hz,1H),7.44(d,J＝11.75Hz,1H),7.24(m,2H),6.72(d,J＝11.75Hz,1H),6.58(d,J＝11.75Hz,1H),5.81(m,1H),5.23-5.16(m,2H),4.53(d,J＝9.8Hz,1H),4.24(m,1H),3.33-1.28(m,14H).13CNMR(600MHz,Methanol-d4)δ168.7,152.8,143.8,143.2,134.5,130.6,127.9,126.6,122.7,121.8,121.0,119.7,91.9,71.4,64.7,56.7,53.3,48.3,47.6,31.1,28.9,24.6,24.1ppm。MS(ESI)m/z(％)517(MH+)。對(duì)C27H28N2O5F3(MH+)的HRMS計(jì)算值：517.1950；實(shí)測(cè)值：517.1956。SMGP30：按照上述總體方案(II)，使用β-納洛胺、4-丁氧基苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，接著進(jìn)行堿性水解，從而合成化合物SMGP30。得到白色固體。1H-NMRδ:7.77-7.75(d,2H),7.22(d,1H),6.88-6.86(d,2H),6.73-6.71(d,1H),6.57-6.55(d,1H),5.79(m,1H),5.22-5.15(m,2H),4.52(d,1H),4.17(m,1H),3.99(t,2H),3.47-0.97(m,21H)ESI-MSm/z:503.24(MH-)。SMGP34：按照上述總體方案(II)，使用β-納洛胺、3,4-二碘苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，接著進(jìn)行堿性水解，從而合成化合物SMGP34。得到白色固體。產(chǎn)率：63％；1H-NMRδ:8.29(s,1H),7.91(d,J＝9.1Hz,1H),7.44(d,J＝9.1Hz1H),6.7(d,J＝9.9Hz,1H),6.66(d,J＝9.9Hz,1H),5.85(m,1H),5.18(m,2H),4.61(d,J＝5Hz,1H),4.08(m,1H),3.85(s,2H),3.15-0.1(m,14H).13CNMR(600MHz,CDCl3)δ164.9,142.1,139.3,139.2,137.9,135.1,130.4,127.5,124.5,119.5,118.2,117.6,112.1,108.2,92.4,70.4,62.4,57.8,51.4,47.3,43.6,31.2,29.5,23.5,22.7ppm。MS(ESI)m/z(％)685(MH+)。對(duì)C26H27N2O4I2(MH+)的HRMS計(jì)算值：685.0060；實(shí)測(cè)值：685.0052。SMGP35：按照上述總體方案(I)，使用β-納洛胺、3,4,5-三碘苯甲酸的NHS酯和在DCM中的DIEA，來(lái)合成化合物SMGP35。得到白色固體。1H-NMRδ:8.57(s,2H),6.88-6.87(d,1H),6.72-6.7(d,1H),5.83-5.76(m,1H),5.22-5.15(m,2H),4.34(d,1H),4.0(m,1H),3.14-1.5(m,14H)ESI-MSm/z:810.92(MH+)。SMGP36：按照上述總體方案(I)，使用β-納洛胺、1,4-苯并二噁烷-6-羧酸和在DCM中的DIEA來(lái)合成化合物SMGP36。得到白色固體。1H-NMRδ:7.36(s,1H),7.31-7.3(d,1H),7.05-7.03(d,1H),6.88-6.87(d,1H),6.73-6.72(d,1H),6.58-6.56(d,1H),5.84-5.76(m,1H),5.22-5.16(m,2H),4.49-4.48(d,1H),4.28-4.27(m,4H),4.1(m,1H),3.49-1.24(m,14H)ESI-MSm/z:491.10(MH+)。SMGP40：按照上述總體方案(I)，使用β-納洛胺、二苯基-4-羧酸的NHS酯和在DCM中的DIEA來(lái)合成化合物SMGP40。得到白色固體。產(chǎn)率：85％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.89(d,J＝8.15Hz,2H),7.66-7.61(m,4H),7.46(m,3H),7.38(m,1H),6.74(d,J＝8.15Hz,1H),6.61(d,J＝8.15Hz,1H),5.82-5.79(m,1H),5.23-5.17(m,2H),4.53-4.52(d,J＝5.15Hz,1H),4.31-4.29(m,1H),3.15-1.25(m,14H).13CNMR(600MHz,CDCl3)δ166.7,144.2,143.2,140.1,139.2,135.2,133.1,130.6,128.9,128.0,127.6,127.2,119.2,118.1,117.6,92.9,70.2,62.5,57.8,50.1,47.2,43.6,31.7,31.0,28.9,23.2,22.7ppm。MS(ESI)m/z:509.09(MH+)。對(duì)C32H33N2O4(MH+)的HRMS計(jì)算值：509.2440；實(shí)測(cè)值：509.2423。SMGP41：按照上述總體方案(I)，使用β-納洛胺、萘-2-羧酸的NHS酯和在DCM中的DIEA來(lái)合成化合物SMGP41。得到白色固體。產(chǎn)率：89％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:δ8.17(s,1H),7.78-7.70(m,4H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(d,J＝8.1Hz,1H),6.51(d,J＝8.1Hz,1H),5.79(m,1H),5.16(m,2H),4.80(m,1H),4.73(d,J＝4.3Hz,1H),3.10-1.05(m,15H)ppm,.13CNMR(600MHz,Methanol-d4)δ170.0,147.5,140.4,136.4,134.0,132.3,130.1,129.3,129.1,129.0,128.8,127.9,125.1,123.4,121.0,119.6,89.7,71.4,71.0,63.9,57.0,47.7,47.2,47.0,31.8,30.7,24.6,20.9ppm。MS(ESI)m/z(％)483(MH+)。對(duì)C30H31N2O4(MH+)的HRMS計(jì)算值：483.2284；實(shí)測(cè)值：483.2293。SMGP42：按照上述總體方案(I)，使用β-納洛胺、4-環(huán)己基苯甲酸的NHS酯和在DCM中的DIEA來(lái)合成化合物SMGP42。得到白色固體。1H-NMRδ:8.11-8.09(d,1H),7.75-7.73(d,2H),7.26(d,2H),6.73-6.71(d,1H),6.57-6.55(d,1H),5.81(m,1H),5.19(m,2H),4.51(d,1H),4.2(m,1H),3.11-1.1(m,14H)ESI-MSm/z:515.35(MH+)。SMGP54：按照上述總體方案(II)，使用β-納洛胺、乙酸、BOP和在DCM中的DIEA，隨后進(jìn)行水解，從而合成化合物SMGP54。得到白色固體。產(chǎn)率：33％；1HNMR(500MHz,CDCl3):δ6.70(d,J＝8.2Hz,1H,),6.56(d,J＝8.2Hz,1H),5.96(d,J＝9.2Hz,1H),5.76(m,1H,),5.18(d,J＝17.8Hz,1H,),5.14(d,J＝10.5Hz,1H,),4.33(d,J＝6.5Hz,1H),3.89(m,1H),3.15-0.80(m,18H)ppm。MS(ESI)m/z(％)371(MH+)。對(duì)C21H27N2O4(MH+)的HRMS計(jì)算值：371.1971；實(shí)測(cè)值：371.1965。SMGP55：按照上述總體方案(II)，使用β-納洛胺、己酸、BOP和在DCM中的DIEA，隨后進(jìn)行水解，從而合成化合物SMGP55。得到白色固體。產(chǎn)率：50％；1HNMR(500MHz,CDCl3):δ6.71(d,J＝8.2Hz,1H,),6.55(d,J＝8.2Hz,1H),6.07(d,J＝9.2Hz,1H),5.77(m,1H),5.18(d,J＝17.4Hz,1H),5.14(d,J＝10.1Hz,1H,),4.34(d,J＝6.4Hz,1H),3.91(m,1H),3.15-0.80(m,26H)ppm。MS(ESI)m/z(％)427(MH+)。對(duì)C26H35N2O4(MH+)的HRMS計(jì)算值：427.2597；實(shí)測(cè)值：427.2591。SMGP56：按照上述總體方案(II)，使用β-納洛胺、正十二烷酸、BOP和在DCM中的DIEA，隨后進(jìn)行水解，從而合成化合物SMGP56。得到白色固體。產(chǎn)率：35％；1HNMR(500MHz,CDCl3):δ6.71(d,J＝8.2Hz,1H),6.55(d,J＝8.2Hz,1H,),6.07(d,J＝9.2Hz,1H,),5.76(m,1H),5.18(d,J＝17.4Hz,1H,),5.14(d,J＝10.1Hz,1H),4.34(d,J＝6.4Hz,1H),3.91(m,1H),3.10-0.86(m,38H)ppm。MS(ESI)m/z(％)511(MH+)。對(duì)C31H47N2O4(MH+)的HRMS計(jì)算值：511.3536；實(shí)測(cè)值：511.3550。SMGP57：按照上述總體方案(II)，使用β-納洛胺、環(huán)己酸、BOP和在DCM中的DIEA，隨后進(jìn)行水解，從而合成SMGP57。得到白色固體。產(chǎn)率：33％；1HNMR(500MHz,CDCl3):δ6.71(d,J＝8.1Hz,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),6.14(d,J＝9.1Hz,1H),5.77(m,1H),5.18(d,J＝17.4Hz,1H),5.14(d,J＝10.0Hz,1H),4.33(d,J＝6.1Hz,1H),3.93(m,1H),3.15-0.80(m,26H)ppm.13CNMR(600MHz,CDCl3)δ176.0,143.1,139.5,135.3,130.8,124.7,119.1,118.0,117.6,93.7,70.1,62.5,57.7,49.7,47.3,45.7,43.6,31.3,29.7,29.6,29.3,25.8,25.7,23.6,22.7ppm。MS(ESI)m/z(％)439(MH+)。對(duì)C26H35N2O4(MH+)的HRMS計(jì)算值：439.2597；實(shí)測(cè)值：439.2602。SMGP58：按照上述總體方案(II)，使用β-納洛胺、1-金剛烷基羧酸、BOP和在DCM中的DIEA，隨后進(jìn)行水解，從而合成SMGP58。得到白色固體。產(chǎn)率：26％；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:6.71(d,J＝8.2Hz,1H,),6.55(d,J＝8.2Hz,1H),6.22(d,J＝9.5Hz,1H),5.77(m,1H),5.28(s,1H),5.18(d,J＝17.2Hz,1H),5.14(d,J＝10.2Hz,1H),4.31(d,J＝5.9Hz,1H),3.97(m,1H),3.15-0.76(m,29H)ppm。MS(ESI)m/z(％)491(MH+)。對(duì)C30H39N2O4(MH+)的HRMS計(jì)算值：491.2910；實(shí)測(cè)值：491.2912。