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抗間皮素抗體和免疫偶聯(lián)物的制作方法與工藝

文檔序號:11803029閱讀:來源:國知局
抗間皮素抗體和免疫偶聯(lián)物的制作方法與工藝

技術(shù)特征:
1.一種結(jié)合間皮素的分離的抗體,其中該抗體:(a)包含(i)氨基酸序列SEQIDNO:20所示HVR-H1,(ii)氨基酸序列SEQIDNO:21所示HVR-H2,(iii)氨基酸序列SEQIDNO:22所示HVR-H3,(iv)氨基酸序列SEQIDNO:17所示HVR-L1,(v)氨基酸序列SEQIDNO:18所示HVR-L2,和(vi)氨基酸序列SEQIDNO:19所示HVR-L3;(b)結(jié)合包含E153和D174的SEQIDNO:43表位;(c)不展現(xiàn)降低的對糖基化形式間皮素的結(jié)合;(d)不阻斷間皮素結(jié)合MUC16;且(e)以≤5nM的親和力結(jié)合間皮素。2.權(quán)利要求1的抗體,其進(jìn)一步包含輕鏈可變域,該輕鏈可變域包含框架FR2序列SEQIDNO:25和FR3序列SEQIDNO:27。3.權(quán)利要求1的分離的抗體,其包含(a)SEQIDNO:8的VH序列和(b)SEQIDNO:4的VL序列。4.權(quán)利要求1的抗體,其為單克隆抗體。5.權(quán)利要求1-4任一項的抗體,其為人抗體,人源化抗體,或嵌合抗體。6.權(quán)利要求1-4任一項的抗體,其為選自Fv、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、雙抗體、和scFv的結(jié)合間皮素的抗體片段。7.權(quán)利要求1-4任一項的抗體,其中間皮素為SEQIDNO:43的人間皮素。8.權(quán)利要求1-4任一項的抗體,其為IgG1,IgG2a或IgG2b抗體。9.權(quán)利要求1-4任一項的抗體,其為IgG1抗體且該抗體包含的一個或多個下列抗體殘基用半胱氨酸替代:依照Kabat編號方式的輕鏈的V205,依照EU編號方式的重鏈的A118,和依照EU編號方式的重鏈的S400。10.分離的核酸,其編碼權(quán)利要求1-4任一項的抗體。11.一種宿主細(xì)胞,其包含權(quán)利要求10的核酸。12.一種生成抗體的方法,包括培養(yǎng)權(quán)利要求11的宿主細(xì)胞,使得該抗體生成。13.一種免疫偶聯(lián)物,其包含與細(xì)胞毒劑偶聯(lián)的權(quán)利要求1-4任一項的抗體。14.一種免疫偶聯(lián)物,其具有式Ab-(L-D)p,其中:(a)Ab為權(quán)利要求1-4任一項的抗體;(b)L為接頭;(c)D為式DE的藥物且其中R2和R6各自為甲基,R3和R4各自為異丙基,R5為H,R7為仲丁基,每一個R8獨(dú)立選自CH3,O-CH3,OH和H;R9為H;且R18為-C(R8)2-C(R8)2-芳基;且(d)p范圍為1-8。15.權(quán)利要求14的免疫偶聯(lián)物,其中該藥物為auristatin。16.權(quán)利要求15的免疫偶聯(lián)物,其中該藥物為MMAE。17.權(quán)利要求14的免疫偶聯(lián)物,其中該接頭是蛋白酶可切割的。18.權(quán)利要求17的免疫偶聯(lián)物,其中該接頭包含val-cit二肽。19.權(quán)利要求14的免疫偶聯(lián)物,其具有式:其中S為硫原子。20.權(quán)利要求19的免疫偶聯(lián)物,其中p范圍為2-5。21.權(quán)利要求20的免疫偶聯(lián)物,其包含權(quán)利要求1的抗體。22.一種藥物配制劑,其包含權(quán)利要求13-21任一項的免疫偶聯(lián)物和藥學(xué)可接受載劑。23.權(quán)利要求13-21任一項的免疫偶聯(lián)物在制備用于治療具有間皮素陽性癌癥的個體的藥物中的用途,其中該治療包括對個體施用有效量的權(quán)利要求13-21任一項的免疫偶聯(lián)物,其中該間皮素陽性癌癥選自胰腺癌,卵巢癌,肺癌,子宮內(nèi)膜癌和間皮瘤。24.權(quán)利要求23的用途,其中該間皮素陽性癌癥為間皮素和MUC16雙重陽性癌癥。25.權(quán)利要求23的用途,其中該治療進(jìn)一步包括對個體施用別的治療劑。26.權(quán)利要求25的用途,其中該別的治療劑為吉西他濱。27.權(quán)利要求25的用途,其中該別的治療劑為與細(xì)胞毒劑偶聯(lián)的抗MUC16抗體。28.權(quán)利要求13-21任一項的免疫偶聯(lián)物在制備用于抑制間皮素陽性細(xì)胞增殖的試劑中的用途,其中該抑制包括在允許權(quán)利要求13-21任一項的免疫偶聯(lián)物結(jié)合該細(xì)胞表面上的間皮素的條件下將該細(xì)胞暴露于該免疫偶聯(lián)物,由此抑制該細(xì)胞增殖,其中該細(xì)胞為胰,卵巢,肺,或子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞或間皮瘤細(xì)胞。29.權(quán)利要求28的用途,其中該細(xì)胞為間皮素和MUC16雙重陽性細(xì)胞。30.權(quán)利要求1-4任一項的抗體,其與標(biāo)記物偶聯(lián)。31.權(quán)利要求30的抗體,其中該標(biāo)記物為正電子發(fā)射體。32.權(quán)利要求31的抗體,其中該正電子發(fā)射體為89Zr。33.權(quán)利要求1-4任一項的抗間皮素抗體在制備用于檢測生物學(xué)樣品中的人間皮素的制品中的用途,其中該檢測包括在允許權(quán)利要求1-4任一項的抗間皮素抗體結(jié)合天然存在人間皮素的條件下將該生物學(xué)樣品與該抗間皮素抗體接觸,并檢測該抗間皮素抗體和該生物學(xué)樣品中的天然存在人間皮素之間是否形成復(fù)合物。34.權(quán)利要求33的用途,其中該生物學(xué)樣品為胰腺癌樣品,卵巢癌樣品,肺癌樣品,子宮內(nèi)膜癌樣品或間皮瘤樣品。35.權(quán)利要求34的用途,其中該檢測包括對組織切片實施免疫組織化學(xué)。36.權(quán)利要求34的用途,其中該生物學(xué)樣品為血清。37.權(quán)利要求1-4任一項的抗間皮素抗體在制備用于檢測間皮素陽性癌癥的制品中的用途,其中該檢測包括(i)將經(jīng)標(biāo)記的抗間皮素抗體施用于具有或懷疑具有間皮素陽性癌癥的受試者,其中該經(jīng)標(biāo)記的抗間皮素抗體包含權(quán)利要求1-4任一項的抗間皮素抗體,并(ii)檢測該受試者中的該經(jīng)標(biāo)記的抗間皮素抗體,其中檢測到該經(jīng)標(biāo)記的抗間皮素抗體指示該受試者中的間皮素陽性癌癥。38.權(quán)利要求37的用途,其中該經(jīng)標(biāo)記的抗間皮素抗體為經(jīng)標(biāo)記的權(quán)利要求1的抗體。39.權(quán)利要求37的用途,其中該經(jīng)標(biāo)記的抗間皮素抗體包含與正電子發(fā)射體偶聯(lián)的抗間皮素抗體。40.權(quán)利要求39的用途,其中該正電子發(fā)射體為89Zr。
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