本發(fā)明涉及藥物化學(xué)結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，涉及一種抗抑郁藥曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體，還涉及所述晶體的制備方法、其藥物組合物及用途。

背景技術(shù)：
曲格列汀琥珀酸鹽是由武田制藥公司(Takeda)和Furiex制藥公司共同研發(fā)的一種新穎的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑，用于治療2型糖尿病，目前該藥處于臨床III期。其口服固體制劑是以曲格列汀琥珀酸鹽作為藥物活性成分，劑型有片劑和膠囊劑，規(guī)格1～20mg，口服每周一次。曲格列汀琥珀酸鹽的化學(xué)名稱為2-[6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-芐腈琥珀酸鹽，英文名為Trelagliptinsuccinate或SYR-472succinate，分子式為C22H26FN5O6，分子量475.47，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：專利文獻(xiàn)WO2005/095381A1公開了曲格列汀及其制備方法。專利文獻(xiàn)WO2007/035629A2公開了曲格列汀琥珀酸鹽及其制備方法，還公開了曲格列汀的三氟乙酸鹽、鹽酸鹽、苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、(R)-(-)-扁桃酸鹽及它們的制備方法。專利文獻(xiàn)WO2007/033350A1及WO2008/033851A2公開了曲格列汀琥珀酸鹽的藥物組合物、其用于治療糖尿病、癌癥、自身免疫障礙、HIV感染的用途以及給藥方法。上述文獻(xiàn)還公開了曲格列汀半琥珀酸鹽，但沒有公開該化合物或其晶型的任何表征數(shù)據(jù)及其制備方法。專利文獻(xiàn)WO2008/067465A1公開了曲格列汀琥珀酸鹽的多晶型形式及其制備方法，其中多晶型包括A型、B型、C型、D型、E型、F型、G型及其無定形形式。根據(jù)該文獻(xiàn)的描述：A型是無水的并且在環(huán)境條件下是穩(wěn)定的，A型為針晶或針晶/球狀晶體；B型是水合的固體形式，制備時(shí)得到的是B型與A型的混合物(A+B型)，B型在脫水條件下會(huì)轉(zhuǎn)化為A型，A+B型經(jīng)相對(duì)濕度應(yīng)激實(shí)驗(yàn)也會(huì)轉(zhuǎn)化為A型；C型是針晶并且制備需要約8天的時(shí)間；D型是水合的固體形式，從25℃加熱到85℃時(shí)有＞20％的重量損失；E型是水合的固體形式，在脫水條件下會(huì)轉(zhuǎn)為A型；制備F型時(shí)得到的是A+F型混合物；制備G型時(shí)得到的是A+E+G型混合物；無定形形式在58％和88％相對(duì)濕度下應(yīng)激產(chǎn)生A型，在水蒸氣中應(yīng)激產(chǎn)生A型和D型的混合物。由該專利文獻(xiàn)可知，曲格列汀琥珀酸鹽有七種晶型，這種多晶型現(xiàn)象使得結(jié)晶工藝不易獲得單一晶型，影響工藝的可重復(fù)性和產(chǎn)品質(zhì)量，也會(huì)包含更多的雜質(zhì)。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)A型的制備方法中使用了多種應(yīng)被限制使用的溶劑，例如乙腈、二氯甲烷、甲醇、甲苯、己烷、四氫呋喃。本發(fā)明人研究還發(fā)現(xiàn)，A型顆粒小、流動(dòng)性差，影響固體制劑生產(chǎn)中的可加工性。專利文獻(xiàn)WO2009/147125A1公開了曲格列汀或其可藥用鹽治療和/或預(yù)防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的新用途。因此，本領(lǐng)域仍需要開發(fā)具有更多優(yōu)勢(shì)性能的新的曲格列汀鹽及其晶型，以滿足固體制劑對(duì)藥物活性成分更嚴(yán)格的要求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的主要目的是通過提供新的曲格列汀鹽及其晶體，解決已知鹽及其晶體存在的問題。同時(shí)，本發(fā)明還涉及所述新的曲格列汀鹽及其晶體的制備方法、其藥物組合物和用途。所述新的曲格列汀鹽及其晶體與已知的鹽及其晶體相比，具有至少一種如下的有利性質(zhì)：穩(wěn)定性好，例如晶型穩(wěn)定性、熱學(xué)穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性、機(jī)械穩(wěn)定性、貯存穩(wěn)定性等；溶解性好；溶出速度快；結(jié)晶度高；不易吸濕；易于純化和處理；化學(xué)純度高；低殘留溶劑；低毒性；顆粒形貌佳；適宜的制劑可加工性例如流動(dòng)性好、有利的粉體粘度、緊密度和可壓實(shí)性；改進(jìn)制劑表觀；高載藥量；改善生物利用度、藥效；延長(zhǎng)制劑保存期；適合新劑型應(yīng)用等方面。根據(jù)本發(fā)明目的，本發(fā)明提供曲格列汀半琥珀酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：HPLC表征顯示，所述曲格列汀半琥珀酸鹽是曲格列汀和琥珀酸以摩爾比約為2∶1形成的化合物。根據(jù)本發(fā)明目的，本發(fā)明提供所述曲格列汀半琥珀酸鹽的制備方法，其包括以下步驟：分別形成曲格列汀鹽酸鹽和琥珀酸二鈉鹽在可溶溶劑中的溶液體系，兩個(gè)溶液體系中曲格列汀鹽酸鹽和琥珀酸二鈉的摩爾比為10∶1～2∶1，混合兩個(gè)溶液體系進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完成后除去溶劑，得到所述曲格列汀半琥珀酸鹽。優(yōu)選地，所述可溶溶劑選自水、醇或其混合物。優(yōu)選地，所述制備方法的操作溫度為20～40℃，所述反應(yīng)的時(shí)間為1～8小時(shí)。所述“除去溶劑”，可以采用本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)完成，例如過濾、離心或旋干。所述“過濾”一般是在室溫條件下以小于大氣壓的壓力進(jìn)行抽濾，優(yōu)選壓力小于0.09MPa。所述“離心”的具體操作為：將欲分離的樣品置于2mL離心管中，以6000轉(zhuǎn)/分的速率進(jìn)行離心，直至固體全部沉至離心管底部。所述“旋干”，一般是以小于大氣壓的壓力進(jìn)行旋蒸，優(yōu)選壓力小于0.09MPa。優(yōu)選地，采用旋干法除去溶劑；更優(yōu)選地，所述旋干法的溫度為10℃～60℃。根據(jù)本發(fā)明目的，本發(fā)明提供一種曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體(以下稱作“晶體”)，使用Cu-Kα輻射，所述晶體以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在以下位置具有特征峰：12.3±0.2°、17.0±0.2°、18.4±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°和21.6±0.2°。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述晶體以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在以下位置具有特征峰：4.8±0.2°、12.3±0.2°、14.9±0.2°、15.2±0.2°、17.0±0.2°、18.4±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°、21.6±0.2°、22.5±0.2°、23.1±0.2°和26.7±0.2°。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述晶體以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在以下位置具有特征峰及相對(duì)強(qiáng)度：非限制性地，所述晶體的一個(gè)典型實(shí)例具有如圖4所示的X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜。所述晶體的傅里葉紅外光譜在波數(shù)為3374、2925、1701、1658、1611、1559、1438、1364、1273、1213、958、882、820、758和662cm-1處具有特征峰。HPLC表征顯示，所述晶體是曲格列汀和琥珀酸以摩爾比約為2∶1形成的曲格列汀半琥珀酸鹽。所述晶體的偏正光顯微鏡(PLM)圖譜顯示其顆粒形貌較好、顆粒較大。所述晶體的激光粒度儀(PSD)圖譜顯示，占總顆粒體積10％的晶體顆粒的平均直徑D10至少大約為10μm，例如大約10～80μm、大約20～70μm或大約40～60μm；該晶體顆粒的中值體積直徑D50至少大約為60μm，例如大約60～150μm、大約80～130μm或大約90～120μm；和/或占總顆粒體積90％的晶體顆粒的平均直徑D90至少大約為140μm，例如大約140～220μm、大約160～210μm或大約180～200μm。所述晶體的差熱分析(DSC)圖譜顯示其在40～148℃有一寬大的吸熱峰。所述晶體的熱重分析(TGA)檢測(cè)顯示其在150℃之前失重4.1％，說明所述晶體為水合物，且每摩爾晶體含有約2摩爾水。根據(jù)本發(fā)明目的，本發(fā)明提供所述曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體的制備方法，包括如下步驟：分別形成曲格列汀鹽酸鹽和琥珀酸二鈉在溶劑中的溶液體系，其中所述溶劑選自水、C1～C4醇或其混合物，兩個(gè)溶液體系中曲格列汀鹽酸鹽和琥珀酸二鈉的摩爾比為10∶1～2∶1，混合兩個(gè)溶液體系，可選地加入作為晶種的曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體，攪拌析晶，得到所述曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體。所述C1～C4醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和異丁醇。優(yōu)選地，所述溶劑選自水、乙醇或異丙醇。優(yōu)選地，所述曲格列汀鹽酸鹽和琥珀酸二鈉的摩爾比為4∶1～2∶1。優(yōu)選地，所述制備方法的操作溫度為-10～50℃，更優(yōu)選為室溫。優(yōu)選地，所述析晶的時(shí)間為1～48小時(shí)，更優(yōu)選為2～4小時(shí)。優(yōu)選地，所述曲格列汀鹽酸鹽溶液體系的濃度為操作溫度下其在所述溶劑中溶解度的0.1～1倍，更優(yōu)選為0.5～1倍。優(yōu)選地，所述琥珀酸二鈉溶液體系的濃度為操作溫度下其在所述溶劑中溶解度的0.1～1倍，更優(yōu)選為0.5～1倍。所述混合兩個(gè)溶液體系的方式為將曲格列汀鹽酸鹽的溶液體系滴加至琥珀酸二鈉的溶液體系中或?qū)㈢晁岫c的溶液體系滴加至曲格列汀鹽酸鹽的溶液體系中或?qū)蓚€(gè)溶液體系同時(shí)滴加；優(yōu)選將曲格列汀鹽酸鹽的溶液體系滴加至琥珀酸二鈉的溶液體系中；更優(yōu)選將曲格列汀鹽酸鹽的溶液體系以10～20mL/分鐘的速度滴加至琥珀酸二鈉的溶液體系中。優(yōu)選地，所述晶種的用量為曲格列汀鹽酸鹽重量的1％～5％。所述“室溫”是指10～30℃。所述“攪拌”，可以采用本領(lǐng)域的常規(guī)方法，攪拌方式包括磁力攪拌、機(jī)械攪拌等，攪拌速度為50～1800轉(zhuǎn)/分，優(yōu)選為300～900轉(zhuǎn)/分。本發(fā)明上述得到的曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體，可以采用本領(lǐng)域的常規(guī)方法進(jìn)行分離和干燥。分離方法可以是過濾或離心。所述“過濾”一般是在室溫條件下以小于大氣壓的壓力進(jìn)行抽濾，優(yōu)選壓力小于0.09MPa。所述“離心”的具體操作為：將欲分離的樣品置于2mL離心管中，以6000轉(zhuǎn)/分的速率進(jìn)行離心，直至固體全部沉至離心管底部。干燥方法可以是常溫干燥、減壓干燥或鼓風(fēng)干燥，干燥設(shè)備為通風(fēng)櫥、真空烘箱或鼓風(fēng)烘箱。干燥溫度為10～60℃，優(yōu)選為10～40℃；干燥時(shí)間為10～72小時(shí)，優(yōu)選為10～48小時(shí)，更優(yōu)選為10～24小時(shí)。優(yōu)選減壓干燥，壓力優(yōu)選小于0.09MPa。本發(fā)明中可以通過以下操作來獲得較大顆粒的曲格列汀半琥珀酸鹽晶體：加料順序(例如將曲格列汀鹽酸鹽的溶液體系滴加至琥珀酸二鈉的溶液體系中。)、加料速度(例如將曲格列汀鹽酸鹽的溶液體系以10～20mL/分鐘的速度滴加至琥珀酸二鈉的溶液體系中。)、加入晶種(例如加入相當(dāng)于曲格列汀鹽酸鹽重量的1％～5％的曲格列汀半琥珀酸鹽晶體作為晶種，例如在將曲格列汀鹽酸鹽的溶液體系滴加至琥珀酸二鈉的溶液體系中后加入上述晶種。)。本發(fā)明曲格列汀半琥珀酸鹽及其晶體的制備方法中，起始原料曲格列汀鹽酸鹽可根據(jù)專利文獻(xiàn)WO2007/033350A1實(shí)施例1或WO2007/035629A2合成方案3描述的方法制備得到，也可采用形成酸加成鹽的常規(guī)方法制備得到，例如將已知的曲格列汀琥珀酸鹽與鹽酸反應(yīng)，任選地對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行攪拌、過濾、洗滌和干燥，得到曲格列汀鹽酸鹽，其中所述已知的曲格列汀琥珀酸鹽可根據(jù)專利文獻(xiàn)WO2008/067465A1實(shí)施例1A～1E描述的方法制備得到。相比已知的曲格列汀琥珀酸鹽A型，本發(fā)明的曲格列汀半琥珀酸鹽晶體具有以下有益性質(zhì)及效果：①已知的曲格列汀琥珀酸鹽A型顆粒細(xì)小，其D10、D50、D90例如分別為8μm、22μm、66μm；本發(fā)明曲格列汀半琥珀酸鹽晶體的顆粒整體顯著增大，其D10、D50、D90分別至少為10μm、60μm、140μm，例如分別為55μm、114μm、192μm。相對(duì)而言，大顆粒具有更好的流動(dòng)性，可以減少原料藥的過濾時(shí)間、制劑的過篩時(shí)間，有利于制劑生產(chǎn)中的準(zhǔn)確計(jì)量和提高效率；形貌較好的大顆粒具有更好的制劑可加工性，可用于粉末直接壓片，避免了濕法制粒溶劑對(duì)原料藥的影響，有利于制劑質(zhì)量的控制，提高批次穩(wěn)定性；②本發(fā)明的曲格列汀半琥珀酸鹽晶體的分子中含0.5個(gè)琥珀酸分子，比已知曲格列汀琥珀酸鹽A型含有的藥物有效成分高，使得制劑應(yīng)用具有更高載藥量。③已知曲格列汀琥珀酸鹽A型的制備方法中，使用了多種應(yīng)被限制使用的溶劑，例如乙腈、二氯甲烷、甲醇、甲苯、己烷、四氫呋喃；本發(fā)明曲格列汀半琥珀酸鹽晶體的制備方法中所用溶劑可只用水或C1～C4醇，殘留溶劑無毒或毒性更低，使得制劑應(yīng)用更安全。④已知的曲格列汀琥珀酸鹽存在多晶型現(xiàn)象，本發(fā)明曲格列汀半琥珀酸鹽晶體的晶型單一，其結(jié)晶工藝的重現(xiàn)性好，有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量和降低雜質(zhì)。⑤已知的曲格列汀琥珀酸鹽含有如下結(jié)構(gòu)式的雜質(zhì)N，其HPLC含量≥0.2％；本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明通過增加粒徑獲得的曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體中，雜質(zhì)N的含量下降了，其HPLC含量＜0.1％，因而本發(fā)明產(chǎn)品的質(zhì)量更高，更適合制劑應(yīng)用，降低了由雜質(zhì)含量升高所帶來的制劑的穩(wěn)定性問題、療效下降風(fēng)險(xiǎn)和安全風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明的晶體是純的、單一的，基本沒有混合任何其他晶體，例如沒有混合曲格列汀琥珀酸鹽的已知晶體，包括其A型、B型、C型、D型、E型、F型、G型及其無定形形式。本發(fā)明中，“基本沒有”當(dāng)用來指新晶體時(shí)，指這個(gè)新晶體含有少于20％(重量)的其他晶體，尤其指少于10％(重量)的其他晶體，更指少于5％(重量)的其他晶體，更指少于1％(重量)的其他晶體。本發(fā)明中，“晶體”指的是被所示的X射線衍射圖表征所證實(shí)的。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，其中的實(shí)驗(yàn)誤差取決于儀器的條件、樣品的準(zhǔn)備和樣品的純度。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，X射線衍射圖通常會(huì)隨著儀器條件而有所改變。特別是，X射線衍射圖的相對(duì)強(qiáng)度也可能隨著實(shí)驗(yàn)條件的變化而變化，所以峰強(qiáng)度的順序不能作為唯一或決定性因素。另外，峰角度的實(shí)驗(yàn)誤差通常在5％或更少，通常允許有±0.2°的誤差。另外，由于樣品高度等實(shí)驗(yàn)因素的影響，會(huì)造成峰角度的整體偏移，通常允許一定的偏移。因而，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，任何具有和本發(fā)明圖譜中的特征峰相同或相似的圖譜的晶體均在本發(fā)明范疇之內(nèi)。所述“單一晶體”是指經(jīng)X-射線粉末衍射檢測(cè)是單一晶體。根據(jù)本發(fā)明目的，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含治療和/或預(yù)防有效量的本發(fā)明的曲格列汀半琥珀酸鹽或其晶體或者由本發(fā)明制備方法得到的曲格列汀半琥珀酸鹽或其晶體，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。任選地，所述藥物組合物可以包含其它可藥用的曲格列汀或其鹽的晶體或無定形物，例如包括但不限于已知的曲格列汀琥珀酸鹽的A型、B型、C型、D型、E型、F型、G型或其無定形物。任選地，所述藥物組合物可以包含一種或多種其它可藥用的藥物活性成分，例如包括但不限于其他的DPP-IV抑制劑如西他列汀、維格列汀、沙格列汀，降糖藥如二甲雙胍、阿卡波糖、伏格列波糖、吡格列酮、羅格列酮，免疫抑制劑，治療細(xì)胞增殖藥物等。所述藥物組合物可以制成適當(dāng)?shù)乃幬镏苿┬问?，例如包含適當(dāng)量的本發(fā)明曲格列汀半琥珀酸鹽或其晶體的片劑、膠囊、丸劑、粉劑、顆粒劑、無菌的腸胃外溶液或懸浮液、口服溶液或懸浮液、油-水乳液、持續(xù)釋放的制劑等。所述藥物組合物中藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于：稀釋劑；潤(rùn)滑劑；粘合劑；濕潤(rùn)劑；崩解劑；助流劑；甜味劑；調(diào)味劑；乳化劑；增溶劑；pH值緩沖劑；香味劑；表面穩(wěn)定劑；懸浮劑；及其它常規(guī)的、藥學(xué)上非活性的物質(zhì)。特別是，藥物組合物可以包括乳糖，蔗糖，磷酸氫鈉，羧甲基纖維素，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石粉，淀粉，天然樹膠(例如阿拉伯膠，明膠，葡萄糖，糖蜜，聚乙烯吡咯烷，纖維素和其衍生物)，聚維酮，乙酸交聚維酮，檸檬酸鈉，環(huán)糊精衍生物，單月桂酸脫水山梨醇酯，三乙醇胺乙酸鈉，油酸三乙醇胺，及其它這類物質(zhì)。所述藥物組合物可以適合多種途徑給藥。例如：按照本發(fā)明的藥物組合物可以口服、胃腸外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、透皮、舌下、肌肉內(nèi)、直腸、經(jīng)肺、透頰粘膜、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體、經(jīng)吸入、陰道、眼內(nèi)、經(jīng)局部遞送(例如，通過導(dǎo)管或支架)、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)或鞘內(nèi)給藥，任選以緩慢釋放劑型。在特定的實(shí)施方案中，藥物組合物是通過口服、吸入或皮下注射、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或直接進(jìn)入腦脊液中的方式給藥的。所述藥物組合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來制備。在制備藥物組合物時(shí)，本發(fā)明的曲格列汀半琥珀酸鹽或其晶體與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，任選的一種或多種的其他活性成分相混合。固體制劑可以通過直接混合、制粒等工藝來制備。特別提及的是片劑或膠囊，片劑或膠囊可以通過將活性組分與一種或多種前述的藥學(xué)上可接受的載體混合，隨后將所得的混合物在常規(guī)制片機(jī)中壓制來制備片劑或灌入膠囊殼來制備膠囊劑，所述載體的實(shí)例包括：無水磷酸氫鈣、PVP、PVP-VA共聚物、微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、玉米淀粉、甘露醇、馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等，還可以使用為達(dá)到上述目的而經(jīng)常使用的載體，例如著色劑、調(diào)味劑、防腐劑等。根據(jù)本發(fā)明目的，本發(fā)明提供了本發(fā)明所述曲格列汀半琥珀酸鹽或其晶體或者由本發(fā)明制備方法得到的曲格列汀半琥珀酸鹽或其晶體在制備治療和/或預(yù)防I型糖尿病，II型糖尿病，糖尿病性脂血異常，葡萄糖耐量降低(IGT)的病況，空腹血漿葡萄糖受損(IFG)的病況，代謝性酸中毒、酮癥、食欲調(diào)節(jié)和肥胖癥，自身免疫障礙如炎性腸炎、多發(fā)性硬化、銀屑病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，艾滋病或癌癥的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明目的，本發(fā)明提供一種治療和/或預(yù)防I型糖尿病，II型糖尿病，糖尿病性脂血異常，葡萄糖耐量降低(IGT)的病況，空腹血漿葡萄糖受損(IFG)的病況，代謝性酸中毒、酮癥、食欲調(diào)節(jié)和肥胖癥，自身免疫障礙如炎性腸炎、多發(fā)性硬化、銀屑病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，艾滋病或癌癥的方法，所述方法包括給予需要的患者治療和/或預(yù)防有效量的選自本發(fā)明的曲格列汀半琥珀酸鹽或其晶體、由本發(fā)明制備方法得到的曲格列汀半琥珀酸鹽或其晶體或者含本發(fā)明曲格列汀半琥珀酸鹽或其晶體的前述藥物組合物。在任何情況下，所給予的藥物組合物應(yīng)該含有足夠數(shù)量的曲格列汀，以充分降低體內(nèi)二肽基肽酶活性，提供期望的治療效果。其中所述患者為包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物。方便地，本發(fā)明曲格列汀半琥珀酸鹽或其晶體以單劑量給藥，所述單劑量中含有曲格列汀半琥珀酸鹽或其晶體(以曲格列汀游離堿計(jì))的量約1～250mg，任選地，2.5mg至200mg，任選地，2.5mg至150mg，任選地，5mg至100mg；其中每周進(jìn)行1次給藥，任選地，持續(xù)至少30天的時(shí)間段，任選地持續(xù)至少60天的時(shí)間段。附圖說明圖1是已知的曲格列汀琥珀酸鹽A型的XRPD圖譜。圖2是已知的曲格列汀琥珀酸鹽A型的PLM圖譜。圖3是已知的曲格列汀琥珀酸鹽A型的PSD圖譜。圖4是本發(fā)明曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體的XRPD圖譜。圖5是本發(fā)明曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體的PLM圖譜。圖6是本發(fā)明曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體的DSC圖譜。圖7是本發(fā)明曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體的TGA圖譜。圖8是本發(fā)明曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體的IR圖譜。圖9是本發(fā)明曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體的PSD圖譜。具體實(shí)施方式通過下述實(shí)施例將有助于進(jìn)一步理解本發(fā)明，但是不用于限制本發(fā)明。所述實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明鹽及其晶體的制備方法和應(yīng)用。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，對(duì)于材料和方法兩者的許多改變可在不脫離本發(fā)明范圍的情況下實(shí)施。采集數(shù)據(jù)所用的儀器及方法：X射線粉末衍射(XRPD)所使用的儀器為BrukerD8AdvanceDiffractometer，配置有θ-2θ測(cè)角儀、Mo單色儀、Lynxeye探測(cè)器。采集軟件是DiffracPlusXRPDCommander。儀器在使用前用儀器自帶的標(biāo)準(zhǔn)品(一般為剛玉)校準(zhǔn)。檢測(cè)條件為：2θ掃描角度范圍3～40°，步長(zhǎng)0.02°，速度0.2秒/步。檢測(cè)過程：采用銅靶波長(zhǎng)為1.54nm的KaX-射線，在40kV和40mA的操作條件下，樣品在室溫條件下測(cè)試，把需要檢測(cè)的樣品放在無反射板上。偏振光顯微鏡(PLM)圖譜采自于XP-500E偏振光顯微鏡(上海長(zhǎng)方光學(xué)儀器有限公司)。取少量粉末樣品置于載玻片上，滴加少量礦物油以更好地分散粉末樣品，蓋上蓋玻片，然后將樣品放置在載物臺(tái)上，選擇合適的放大倍數(shù)觀測(cè)樣品的形貌并拍照。差熱分析(DSC)數(shù)據(jù)采自于TAInstrumentsQ200MDSC，儀器控制軟件是ThermalAdvantage，分析軟件是UniversalAnalysis。通常取1～10mg的樣品放置于鋁坩堝內(nèi)，以10℃/min的升溫速度在40mL/min干燥N2的保護(hù)下將樣品從0℃升至250℃。熱重分析(TGA)數(shù)據(jù)采自于TAInstrumentsQ500TGA，儀器控制軟件是ThermalAdVantage，分析軟件是UniversalAnalysis。通常取5～15mg樣品放置于白金坩堝內(nèi)，采用分段高分辨檢測(cè)方式，以10℃/min的升溫速度在40mL/min干燥N2保護(hù)下將樣品從室溫升至300℃。紅外光譜分析(IR)數(shù)據(jù)采自于BrukerTensor27，儀器控制軟件和數(shù)據(jù)分析軟件都是OPUS，通常采用ATR設(shè)備，在600-4000cm-1范圍內(nèi)采集紅外吸收光譜，樣品和空白背景的掃描時(shí)間均為16秒，儀器分辨率為4cm-1。激光粒度儀(PSD)數(shù)據(jù)采自于MicrotracFLEXS3500，來測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)的粒度分布。其中：D10代表在該直徑以下的占總顆粒體積10％的顆粒的平均直徑，D50為中值體積直徑，即占總顆粒體積50％的顆粒的平均直徑，D90為在該直徑以下的占總顆粒體積90％的顆粒的平均直徑。核磁氫譜(1HNMR)數(shù)據(jù)采自于BrukerAvanceIIDMX400MHZ核磁共振波譜儀。稱量1-5mg樣品，用0.5mL氘代二甲亞砜溶解，配成2-10mg/mL的溶液。高效液相分析(HPLC)數(shù)據(jù)采自于Agilent1260。采用C18色譜柱，150mm×4.6mm，柱溫30℃，波長(zhǎng)220nm，流速1.0mL/min，進(jìn)樣量5μL，運(yùn)行時(shí)間15min。溶劑為50％的乙腈和50％的水，流動(dòng)相A為0.05％的三氟乙酸，流動(dòng)相B為乙腈，梯度如下表：時(shí)間(min)A(％)B(％)09558208013307013.0195515955除非特殊注明，實(shí)施例均在室溫下操作。實(shí)施例中所用的各種試劑如無特別說明均為市售購(gòu)買。實(shí)施例中的超聲操作有利于樣品的溶解，設(shè)備為超聲波清洗器，一般采用40Khz功率超聲5分鐘。制備例1已知的曲格列汀琥珀酸鹽A型的制備已知的曲格列汀琥珀酸鹽A型可根據(jù)專利文獻(xiàn)WO2008/067465A1實(shí)施例1A～1E描述的方法制備。具體為：將35g2-溴-5-氟-甲苯和20gCuCN混合，然后在1L的N，N-二甲基甲酰胺中回流24小時(shí)，反應(yīng)物用水稀釋并用己烷提取，有機(jī)物用硫酸鎂干燥并且除去溶劑，得到4-氟-2-甲基芐腈；將20g4-氟-2-甲基芐腈，26.4gN-溴琥珀酰亞胺和1g偶氮雙異丁腈在800mL的氯仿中混合，然后在氮?dú)庀禄亓?小時(shí)，將反應(yīng)冷卻到室溫，通過過濾除去固體，將有機(jī)溶液濃縮，得到油狀物的2-溴甲基-4-氟芐腈；將8.6g2-溴甲基-4-氟芐腈，6g粗的3-甲基-6-氯尿嘧啶D和5g碳酸鉀在100mL二甲亞砜中混合，60℃攪拌2小時(shí)，反應(yīng)物用水稀釋并用乙酸乙酯提取，有機(jī)物用MgSO4干燥并且除去溶劑，殘余物通過柱色譜法純化，得到6.4g2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-芐腈；將3.0g2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-芐腈，2.66g(R)-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽和5.0g碳酸氫鈉在密封管中混合在30mL乙醇中并且在100℃攪拌2小時(shí)，通過硅藻土過濾反應(yīng)，真空濃縮，然后用三氯甲烷稀釋，并且用水洗滌，用三氯甲烷萃取水相并且用水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并且過濾，將10mL三氟乙酸添加到溶液中，然后真空濃縮該溶液，將殘余物溶于少量的甲醇中，并且添加乙醚促進(jìn)沉淀，讓混合物在室溫下靜置過夜，除去溶劑并用乙醚洗滌固體兩次，得到2-(6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-芐腈(即曲格列汀)的三氟乙酸鹽2.5g；將上述制備得到的曲格列汀三氟乙酸鹽懸浮在50mL二氯甲烷中，然后用飽和碳酸鈉調(diào)至pH9，水洗有機(jī)層3次，將有機(jī)層干燥并且真空除去溶劑，將產(chǎn)物1.5g溶于20mL四氫呋喃中，向其中加入400mg琥珀酸，使溶液保持對(duì)空氣開放靜置三天，過濾收集沉淀物，得到曲格列汀琥珀酸鹽。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：1.45-1.57(m，1H)，1.62-1.75(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，2.01-2.10(m，1H)，2.51(s，4H)，2.65-2.80(m，2H)，3.01-3.10(m，1H)，3.23(s，3H)，3.23-3.35(m，2H)，5.18-5.35(m，2H)，5.45(s，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.75-7.88(m，1H)。所得曲格列汀琥珀酸鹽樣品的X射線粉末衍射圖譜如圖1所示，與專利文獻(xiàn)WO2008067465A1提供的曲格列汀琥珀酸鹽A型的X射線粉末衍射圖譜基本相同。PLM圖譜如圖2所示，顯示為：顆粒細(xì)小。PSD圖譜如圖3所示，其D10、D50、D90分別為8μm、22μm、66μm。HPLC檢測(cè)，雜質(zhì)N的含量為0.23％。制備例2曲格列汀鹽酸鹽的制備曲格列汀鹽酸鹽根據(jù)下述方法制備。稱取1g制備例1制備的曲格列汀琥珀酸鹽，滴加300mg鹽酸(濃度37wt％)，30℃攪拌24小時(shí)，減壓過濾，40℃真空干燥12小時(shí)，得到曲格列汀鹽酸鹽。1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：1.45-1.60(m，1H)，1.65-1.75(m，1H)，1.78-2.0(m，1H)，2.65-2.95(m，3H)，3.08(s，3H)，3.20-3.35(m，2H)，5.05-5.12(m，1H)，5.18-5.26(m，1H)，5.42(s，1H)，7.18(m，1H)，7.35(m，1H)，7.96(m，11Hz，1H)，8.10-8.22(m，3H)。實(shí)施例1取0.80g曲格列汀鹽酸鹽，加入12.0mL水超聲溶解；取琥珀酸二鈉0.17g，加入2.0mL水超聲溶解；攪拌條件下，將曲格列汀鹽酸鹽的水溶液滴加至琥珀酸二鈉的水溶液中，40℃攪拌2小時(shí)，60℃旋干除去溶劑，40℃真空干燥10小時(shí)，得到0.82g曲格列汀半琥珀酸鹽，產(chǎn)率93.9％。HPLC表征顯示，曲格列汀和琥珀酸以摩爾比約為2∶1成半琥珀酸鹽。1H-NMR(500MHz，CD3OD)1.40-1.55(m，2H)，1.62-1.75(m，2H)，1.78-1.86(m，2H)，2.01-2.09(m，2H)，2.43-2.51(m，6H)，2.60-2.80(m，4H)，3.01-3.10(m，2H)，3.12-3.20(m，2H)，3.23(s，6H)，5.20-5.35(m，4H)，5.45(s，2H)，7.12-7.20(m，2H)，7.20-7.28(m，2H)，7.78-7.83(m，2H)。HPLC檢測(cè)，雜質(zhì)N的含量為0.08％。實(shí)施例2取0.80g曲格列汀鹽酸鹽，加入100.0mL乙醇超聲溶解；取琥珀酸二鈉0.09g，加入40.0mL乙醇超聲溶解；攪拌條件下，將曲格列汀鹽酸鹽的乙醇溶液滴加至琥珀酸二鈉的乙醇溶液中，30℃攪拌4小時(shí)，30℃旋干除去溶劑，30℃真空干燥16小時(shí)，得到0.40g曲格列汀半琥珀酸鹽，產(chǎn)率86.5％。實(shí)施例3取0.80g曲格列汀鹽酸鹽，加入150.0mL甲醇超聲溶解；取琥珀酸二鈉0.04g，加入60.0mL甲醇超聲溶解；攪拌條件下，將曲格列汀鹽酸鹽的甲醇溶液滴加至琥珀酸二鈉的甲醇溶液中，20℃攪拌8小時(shí)，10℃旋干除去溶劑，15℃真空干燥24小時(shí)，得到0.15g曲格列汀半琥珀酸鹽，產(chǎn)率73％。實(shí)施例2、3的樣品與實(shí)施例1樣品具有相同或相似的HPLC和1H-NMR檢測(cè)結(jié)果(未示出)，說明實(shí)施例2、3樣品與實(shí)施例1樣品是相同的物質(zhì)。實(shí)施例4取0.80g曲格列汀鹽酸鹽，加入13.4mL水超聲溶解(曲格列汀鹽酸鹽的水溶液的濃度為析晶溫度下其在水中溶解度的0.9倍)；取琥珀酸二鈉0.11g，加入2.3mL水超聲溶解(琥珀酸二鈉的水溶液的濃度為析晶溫度下其在水中溶解度的0.9倍)；攪拌條件下，將曲格列汀鹽酸鹽的水溶液以10mL/分鐘的速度滴加至琥珀酸二鈉的水溶液中，15℃攪拌4小時(shí)，減壓過濾，40℃真空干燥10小時(shí)，得到本發(fā)明曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體。產(chǎn)量為0.53g，產(chǎn)率93.8％。XRPD圖譜如圖4所示。PLM圖譜如圖5所示。DSC圖譜如圖6所示。TGA圖譜如圖7所示。IR圖譜如圖8所示。PSD圖譜如圖9所示，其D10、D50、D90分別為55μm、114μm、192μm。HPLC表征顯示，曲格列汀和琥珀酸以摩爾比約為2∶1成半琥珀酸鹽。實(shí)施例5取0.80g曲格列汀鹽酸鹽，加入160mL異丙醇超聲溶解(曲格列汀鹽酸鹽的異丙醇溶液的濃度為析晶溫度下其在異丙醇中溶解度的1倍)；取琥珀酸二鈉0.17g，加入80mL異丙醇超聲溶解(琥珀酸二鈉的異丙醇溶液的濃度為析晶溫度下其在異丙醇中溶解度的1倍)；攪拌條件下，將曲格列汀鹽酸鹽的異丙醇溶液滴加至琥珀酸二鈉的異丙醇溶液中，加入0.04g作為晶種的本發(fā)明曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體，30℃攪拌2小時(shí)，減壓過濾，60℃真空干燥10小時(shí)，得到本發(fā)明曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體。產(chǎn)量為0.79g，產(chǎn)率90.5％。實(shí)施例6取0.80g曲格列汀鹽酸鹽，加入200mL乙醇超聲溶解(曲格列汀鹽酸鹽的乙醇溶液的濃度為析晶溫度下其在乙醇中溶解度的0.5倍)；取琥珀酸二鈉0.09g，加入80mL乙醇超聲溶解(琥珀酸二鈉的乙醇溶液的濃度為析晶溫度下其在乙醇中溶解度的0.5倍)；攪拌條件下，將曲格列汀鹽酸鹽的乙醇溶液以16mL/分鐘的速度滴加至琥珀酸二鈉的乙醇溶液中，20℃攪拌3小時(shí)，減壓過濾，40℃真空干燥14小時(shí)，得到本發(fā)明曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體。產(chǎn)量為0.37g，產(chǎn)率80.0％。實(shí)施例7取0.80g曲格列汀鹽酸鹽，加入500mL甲醇超聲溶解(曲格列汀鹽酸鹽的甲醇溶液的濃度為析晶溫度下其在甲醇中溶解度的0.3倍)；取琥珀酸二鈉0.06g，加入200mL甲醇超聲溶解(琥珀酸二鈉的甲醇溶液的濃度為析晶溫度下其在甲醇中溶解度的0.3倍)；攪拌條件下，將曲格列汀鹽酸鹽的甲醇溶液以12mL/分鐘的速度滴加至琥珀酸二鈉的甲醇溶液中，加入0.016g作為晶種的本發(fā)明曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體，50℃攪拌1小時(shí)，減壓過濾，13℃真空干燥48小時(shí)，得到本發(fā)明曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體。產(chǎn)量為0.22g，產(chǎn)率71.4％。實(shí)施例8取0.80g曲格列汀鹽酸鹽，加入正丁醇1.4L正丁醇超聲溶解(曲格列汀鹽酸鹽的正丁醇溶液的濃度為析晶溫度下其在正丁醇中溶解度的0.1倍)；取琥珀酸二鈉0.04g，加入6mL水超聲溶解(琥珀酸二鈉的水溶液的濃度為析晶溫度下其在水中溶解度的0.1倍)；攪拌條件下，將曲格列汀鹽酸鹽的正丁醇溶液以20mL/分鐘的速度滴加至琥珀酸二鈉的水溶液中，5℃攪拌24小時(shí)，減壓過濾，10℃真空干燥72小時(shí)，得到本發(fā)明曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體。產(chǎn)量為0.11g，產(chǎn)率53.5％。實(shí)施例5～8的樣品與實(shí)施例4樣品具有相同或相似的XRPD圖譜、PLM圖譜、DSC圖譜、TGA圖譜、IR圖譜、PSD圖譜和HPLC檢測(cè)結(jié)果(未示出)，說明實(shí)施例5～8樣品與實(shí)施例4樣品是相同的物質(zhì)。實(shí)施例9片劑(每片含12.5mg的曲格列汀)配方如下：本發(fā)明的曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體：14.6mg乳糖一水合物：226.9mg微晶纖維素：120.1mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉：32.0mg膠體二氧化硅：3.2mg硬脂酸鎂：3.2mg總計(jì)：400.0mg片劑的制備步驟如下：將本發(fā)明的曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體與乳糖一水合物采用等量遞增方法混合均勻，再與微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅、硬脂酸鎂混合均勻后，置于壓片機(jī)中壓片，調(diào)節(jié)片重，即得相應(yīng)片劑，共制備1000片。實(shí)施例10片劑(每片含25.0mg的曲格列汀)配方如下：本發(fā)明的曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體：29.1mg乳糖一水合物：212.4mg微晶纖維素：120.1mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉：32.0mg膠體二氧化硅：3.2mg硬脂酸鎂：3.2mg總計(jì)：400.0mg該片劑的制備步驟與實(shí)施例9的制備步驟相同。實(shí)施例11片劑(每片含50.0mg的曲格列汀)配方如下：本發(fā)明的曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體：58.3mg乳糖一水合物：183.2mg微晶纖維素：120.1mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉：32.0mg膠體二氧化硅：3.2mg硬脂酸鎂：3.2mg總計(jì)：400.0mg該片劑的制備步驟與實(shí)施例9的制備步驟相同。實(shí)施例12膠囊劑(每粒含12.5mg的曲格列汀)配方如下：本發(fā)明的曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體：14.6mg預(yù)膠化淀粉：232.4mg乳糖：150.0mg硬脂酸鎂：3.0mg總計(jì)：400.0mg膠囊劑的制備步驟如下：將本發(fā)明的曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體與預(yù)膠化淀粉、乳糖、硬脂酸鎂混合均勻后置于干法制粒機(jī)中制粒，將制得的干顆粒輸入膠囊填充機(jī)中灌入膠囊，即得相應(yīng)膠囊劑，共制備1000粒。實(shí)施例13膠囊劑(每粒含25.0mg的曲格列汀)配方如下：本發(fā)明的曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體：29.1mg預(yù)膠化淀粉：217.9mg乳糖：150.0mg硬脂酸鎂：3.0mg總計(jì)：400.0mg該膠囊劑的制備步驟與實(shí)施例12的制備步驟相同。實(shí)施例14膠囊劑(每粒含50.0mg的曲格列汀)配方如下：本發(fā)明的曲格列汀半琥珀酸鹽的晶體：58.3mg預(yù)膠化淀粉：188.7mg乳糖：150.0mg硬脂酸鎂：3.0mg總計(jì)：400.0mg該膠囊劑的制備步驟與實(shí)施例12的制備步驟相同。以上所述，僅為本發(fā)明具體實(shí)施方式，但本發(fā)明保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明所揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，可不經(jīng)過創(chuàng)造性勞動(dòng)想到的變化或替換，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明保護(hù)范圍之內(nèi)。