N-(4-(氮雜吲唑-6-基)-苯基)-磺酰胺及其作為藥物的用途本發(fā)明涉及式I的N-(4-(氮雜吲唑-6-基)-苯基)-磺酰胺，其中Ar、n、X、Z、R1、R2和R3具有下文所示含義。式I化合物是有價值的藥理學活性的化合物，其調節(jié)蛋白激酶活性，特別是血清和糖皮質激素調節(jié)激酶(SGK)的活性，具體為血清和糖皮質激素調節(jié)激酶同工型1(SGK-1,SGK1)的活性，且這些化合物適合于治療其中SGK活性不適當?shù)募膊?，例如退化性關節(jié)疾病或炎性過程諸如骨關節(jié)炎或風濕病。本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法、它們作為藥物的用途及包含它們的藥物組合物。由于其生理學上的重要性、多樣性及普遍性，蛋白激酶已經(jīng)成為生物化學和醫(yī)學研究中最重要和研究最廣泛的酶家族中的一個。研究已顯示目前已知的約500種不同的蛋白激酶為許多細胞功能的關鍵調節(jié)物，所述細胞功能包括信號轉導、轉錄調控、細胞運動性、生長、分化、分裂和破壞。它們通過蛋白質中不同氨基酸的羥基的可逆磷酸化起作用。已經(jīng)表明幾種癌基因編碼蛋白激酶，這暗示激酶在腫瘤形成中也發(fā)揮作用。這些過程往往通過復雜的相互配合的途徑受到嚴格的調控，其中每種激酶本身將受到一種或多種激酶的調控。因此，異?；虿贿m當?shù)牡鞍准っ富钚钥蓪е屡c上述異常的激酶活性相關的病癥的出現(xiàn)。蛋白激酶家族通常分為兩個主要亞家族，即蛋白酪氨酸激酶，其磷酸化酪氨酸殘基，和蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶(PSTK)，其磷酸化絲氨酸和蘇氨酸殘基。PSTK亞家族通常含于胞質中或可通過錨定蛋白與細胞的顆粒部分相關。異常的PSTK活性已牽涉或懷疑牽涉許多病理學諸如類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、膿毒性休克、骨質丟失、多種癌癥和其它增殖性疾病。因此，PSTK及其相關的信號轉導途徑是藥物設計的重要靶標。血清和糖皮質激素調節(jié)激酶，也被稱為血清/糖皮質激素調節(jié)激酶、血清和糖皮質激素誘導激酶、血清和糖皮質激素可誘導激酶或血清和糖皮質激素依賴性激酶，形成PSTK的一個家族。目前有三個成員是已知的，其被稱為SGK-1、SGK-2和SGK-3。它們還被稱為SGKL(SGK樣)和CISK(細胞因子非依賴性生存激酶)。三種同工型在蛋白質水平上就其催化結構域而言顯示出至少80％的同源性。SGK-1在1993年首次描述為大鼠乳腺癌細胞系中的“即早期基因”(Webster,M.K.等人,Immediate-earlyTranscriptionalRegulationandRapidmRNATurnoverofaPutativeSerine/ThreonineProteinKinase,J.Biol.Chem.1993,268,11482-11485)。SGK-1mRNA普遍表達在幾乎所有成人組織和幾種胚胎組織中。SGK-2最大量地表達在上皮組織，諸如腎臟、肝臟、胰臟和特定的腦區(qū)域，而SGK-3則在所有測試組織中檢測到，尤其是在成人心臟和脾臟中(Kobayashi,T.等人,Characterizationofthestructureandregulationoftwonovelisoformsofserumandglucocorticoidinducedproteinkinase,Biochem.J.1999,344,189-197)。SGK區(qū)別于多種其它激酶的特征在于該分子的轉錄、細胞定位和酶活化作用的嚴格依賴刺激的調節(jié)性(Firestone,G.L.等人,Stimulus-DependentRegulationofSerumandGlucocorticoidInducibleProteinKinase(SGK)Transcription,SubcellularLocalizationandEnzymaticActivity,Cell.Physiol.Biochem.2003,13,1-12)。已知誘導和活化SGK-1的各種刺激物。這些包括鹽皮質激素、促性腺激素、1,25(OH)2D3、p53、滲透性、低滲性和細胞體積變化及細胞因子諸如GM-CSF、TNF-α和TGF-β(綜述于Lang,F.等人,(Patho)physiologicalSignificanceoftheSerum-andGlucocorticoid-InducibleKinaseIsoforms,Physiol.Rev.2006,86,1151-1178中)。在其它生長依賴性信號傳導途徑中，SGK由血清、胰島素及IGF-1、FSH、成纖維細胞和血小板衍生的生長因子、Erk信號傳導級聯(lián)的活化劑和TPA誘導(綜述于Lang,F.等人,Physiol.Rev.2006,86,1151-1178中)。還已知SGK-1在病理學變化中活化，諸如缺血性腦損傷(Imaizumi,K.等人,DifferentialexpressionofsgkmRNA,amemberoftheSer/Thrproteinkinasegenefamily,inratbrainafterCNSinjury,Mol.BrainRes.1994,26,189-196)、肺纖維化(Warntges,S.等人,ExcessiveTranscriptionoftheHumanSerumandGlucocorticoidDependentKinasehSGK1inLungFibrosis,Cell.Physiol.Biochem.2002,12,135-142)或心臟纖維化(Funder,J.,MineralocorticoidsandCardiacFibrosis:TheDecadeinReview,Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.2001,28,1002-1006)。為了轉化成其功能型，SGK-1需要通過磷酸化來活化。這通過涉及磷脂酰肌醇3(PI-3)激酶及磷酸肌醇3依賴性激酶PDK1和PDK2的信號傳導級聯(lián)介導。已知SGK-1會響應胰島素、IGF和生長因子而通過PI-3激酶信號傳導途徑活化?；罨枰姿峄瘍蓚€氨基酸殘基即T-環(huán)上的蘇氨酸256(由PDK1介導)和蛋白質的疏水性模序處的絲氨酸422(由推定的PDK2催化)(綜述于Lang,F.等人,Physiol.Rev.2006,86,1151-1178中)。對于SGK的功能，一系列研究顯示SGK-1、SGK-2和SGK-3對細胞膜通道的調節(jié)性影響。已顯示上皮Na+通道(ENaC)(腎小管中鹽皮質激素調節(jié)的Na+重吸收的主要轉運體)為SGK-1、SGK-2和SGK-3的靶標(Faletti,C.J.等人,sgk:anessentialconvergencepointforpeptideandsteroidhormoneregulationofENaCmediatedNa+transport,Am.J.Physiol.CellPhysiol.2002,282,C494-C500；Friedrich,B.等人,Theserine/threoninekinasesSGK2andSGK3arepotentstimulatorsoftheepithelialNa+Channelalpha,beta,gamma-ENaC,PflugersArch.-Eur.J.Physiol.2003,445,693-696)。ENaC與SGK并非通過直接磷酸化發(fā)生相互作用，而是由SGK磷酸化導致的泛素連接酶Nedd4-2的失活發(fā)生相互作用(Debonneville,C.等人,PhosphorylationofNedd4-2bySgk1regulatesepithelialNa+channelcellsurfaceexpression,EMBOJ.2001,20,7052-7059)。結果提高了細胞膜中ENaC的量和滯留時間(Staub,O.等人,RegulationofstabilityandfunctionoftheepithelialNa+channel(ENaC)byubiquitination,EMBOJ.1997,16,6325-6336)。還已顯示腎臟外髓質鉀通道(ROMK1)和鈉-氫交換體3(NHE3)經(jīng)由Na+/H+交換調節(jié)因子2(NHERF2)作為中間分子受SGK間接調節(jié)(Yun,C.C.等人,GlucocorticoidActivationofNa+/H+ExchangerIsoform3Revisited.TheRolesofSGK1andNHERF2,J.Biol.Chem.2002,277,7676-7683；Yun,C.C.,ConcertedRolesofSGK1andtheNa+/H+ExchangerRegulatoryFactor2(NHERF2)inRegulationofNHE3,Cell.Physiol,Biochem.2003,13,29-40)。此外，還已顯示SGK影響Kv1.3通道依賴性K+電流(Gamper,N.等人,IGF-1up-regulatesK+ChannelsviaPI3-kinase,PDK1andSGK1,PflugersArch.2002,443,625-634)并調節(jié)氨基酸轉運體SN1和4F2/LAT(Wagner,C.A.等人,Theheterodimericaminoacidtransporter4F2hc/LAT1isassociatedinXenopusoocyteswithanon-selectivecationchannelthatisregulatedbytheserine/threoninekinasesgk-1,J.Physiol.2000,526.1,35-46；Boehmer,C.等人,PropertiesandregulationofglutaminetransporterSN1byproteinkinasesSGKandPKB,Biochem.Biophys.Res.Commun.2003,306,156-162)。還已顯示SGK-1在細胞增殖和電解質平衡中發(fā)揮作用(Vallon,V.等人,Newinsightsintotheroleofserum-andglucocorticoid-induciblekinaseSGK1intheregulationofrenalfunctionandbloodpressure,Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.2005,14,59-66；Lang,F.等人,RegulationofChannelsbytheSerumandGlucocorticoid-IinducibleKinase-ImplicationsforTransport,ExcitabilityandCellProliferation,Cell.Physiol.Biochem.2003,13,41-50)。SGK-1被認為會調節(jié)造成疾病狀態(tài)的幾種細胞機制。例如，已顯示SGK-1在糖尿病性腎病中介導纖維連接蛋白形成(Feng,Y.等人,SGK1-mediatedFibronectinFormationinDiabeticNephropathy,Cell.Physiol.Biochem.2005,16,237-244)。還已顯示SGK1在腎臟和心血管疾病中介導胰島素、IGF-1和醛固酮誘導的Na+潴留(Vallon,V.等人,Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.2005,14,59-66；Lang,F.等人,Cell.Physiol.Biochem.2003,13,41-50)。還已顯示SGK1由于拉福拉病(一種遺傳形式的肌陣攣性癲癇)中癇蛋白的喪失而活化，SGK1的抑制導致異常糖原累積的降低并提供治療拉福拉病的方法(Singh,P.K.等人,Activationofserum/glucocorticoid-inducedkinase1(SGK1)underliesincreasedglycogenlevels,mTORactivation,andautophagydefectsinLaforadisease,Mol.Biol.Cell2013,24,3776-3786)。骨關節(jié)炎(OA)是一種最常見的退化性關節(jié)疾病并在后期會造成關節(jié)功能的喪失。在疾病的慢性過程中會破壞關節(jié)軟骨直到下面的骨組織，這使得在受侵襲的患者中有必要進行關節(jié)置換手術。除了破壞軟骨之外，還可觀察到滑膜和韌帶的病理學變化。該疾病短暫伴有類似類風濕性關節(jié)炎但與之不同的炎性過程。該疾病的確切成因仍然未知，然而懷疑幾種因素，諸如代謝變化、機械應激、遺傳障礙或關節(jié)損傷。不論原始誘因，關節(jié)軟骨的降解作為OA的共同病理學特征而出現(xiàn)。OA的病理學狀況的關鍵特征為膠原蛋白和蛋白聚糖的蛋白質水解性裂解。同時出現(xiàn)許多其它過程，諸如合成代謝修復機制、細胞的再分化或細胞死亡。造成這些過程的確切分子機制仍未明確。成人軟骨的健康功能是由其獨特的生物力學性能創(chuàng)造的，其提供了對高壓的抵抗力及必要的組織彈性。決定性因素是軟骨組織的特定構造。不同于大多數(shù)其它組織，軟骨細胞不直接接觸而是彼此分離地包埋在細胞外基質(ECM)中。該ECM的大分子確保關節(jié)軟骨和關節(jié)的活力。ECM的基本結構由II、IX和XI型膠原纖維形成的網(wǎng)狀結構組成。蛋白聚糖，主要是聚集蛋白聚糖，包埋在產(chǎn)生極高滲透性水結合能力的ECM中。產(chǎn)生的水壓與膠原骨架的性質相結合確保軟骨的特定性質。OA發(fā)病的主要特征為軟骨和關節(jié)軟骨組織中ECM的流失。受侵襲的關節(jié)的功能因該機制而受到限制或喪失。此外，在疾病癥狀發(fā)展過程中出現(xiàn)各種癥狀參數(shù)諸如疼痛。目前對骨關節(jié)炎的治療主要限于減輕癥狀。對目前的知識來說不可能利用基于藥物的病因療法來減輕軟骨退化。因此，極需要用于預防和/或治療骨關節(jié)炎的新穎藥物。通過比較來自健康的和已退化/退化中的軟骨的總細胞RNA樣品的基因表達分析已顯示在已退化/退化中的骨關節(jié)炎軟骨中表達有SGK-1，而在健康的關節(jié)軟骨中未檢測到(Bartnik,E.等人,UseofaSerum/Glucocorticoid-regulatedKinase,WO2006/061130)。此外，進一步的實驗給出了退化性軟骨變化的發(fā)病機制中SGK的病因性關聯(lián)的證據(jù)(Bartnik,E.等人,WO2006/061130)。這些研究的結論是，SGK-1特異性地牽涉在軟骨的病理狀態(tài)中，例如在類風濕性關節(jié)炎或骨關節(jié)炎的情況中，特別是在骨關節(jié)炎的情況中，并由此代表了誘導軟骨降解過程的關鍵分子。由于SGK家族成員之間的高同源性，假定這也適用于SGK-2和SGK-3。這些關系的確定使得通過由已知測試方法確定潛在藥物對SGK的活性和/或SGK的水平的效果來發(fā)現(xiàn)用于預防或治療退化性軟骨變化的藥物。退化性關節(jié)疾病的發(fā)病機理中SGK的病因性關聯(lián)容許集中探究以用于恢復軟骨的正常細胞生理的調節(jié)機制為目標的治療藥物。在小鼠胚胎關節(jié)中檢測到SGK-1mRNA，具體是在肥大軟骨細胞中，而不是在增殖細胞中。SGK-1在該骨骼發(fā)育和軟骨內(nèi)骨化模型中的作用表明軟骨中天然存在的SGK-1與軟骨的合成和維持無關，而是在轉化(肥大)和退化中發(fā)揮其功能。因此，SGK-1在骨關節(jié)炎軟骨中的表達是引起或促進OA病理學的過程。由于其調節(jié)性質，SGK-1可為誘導軟骨的早期病理學變化及后來的降解活動的關鍵分子。因此，SGK-1是藥理學上介入骨關節(jié)炎的非常相關的靶標。為了具體研究軟骨分化過程中SGK-1的功能，使人類SGK-1在鼠類ATDC5細胞中過表達。在這些實驗中清楚地表明SGK-1的過表達引起軟骨合成的抑制。阿爾新藍染色蛋白聚糖及聚集蛋白聚糖mRNA的量均明顯減少。然而，激酶缺陷SGK-1型并未對這些參數(shù)產(chǎn)生負面影響。關于SGK-1在OA病變關節(jié)軟骨中的作用，可從這些實驗中得到幾個結論。一方面，表達SGK-1的軟骨細胞不再能合成組織功能所必需的足夠的細胞外基質，諸如蛋白聚糖。另一方面，軟骨細胞被抑制而無法通過增加基因諸如聚集蛋白聚糖的表達來彌補或修復退化過程。因此，確認了SGK-1作為OA病理學的潛在病因和中心因素的功能。SGK-1由此代表了與治療退化性軟骨變化尤其是骨關節(jié)炎的新穎藥物的開發(fā)高度相關的靶標分子。鑒于SGK-1與上文概述的各種生理過程的相關性，SGK-1的抑制劑諸如本發(fā)明的化合物可用于以下各種疾病狀態(tài)的處置，包括治療和預防，在所述疾病狀態(tài)中SGK-1活性發(fā)揮作用，或所述疾病狀態(tài)與不適當?shù)腟GK-1活性相關，或在所述疾病狀態(tài)中醫(yī)師期望通過SGK-1抑制、調控或調節(jié)信號轉導，例如退化性關節(jié)疾病和退化性軟骨變化包括骨關節(jié)炎、骨關節(jié)病、類風濕性關節(jié)炎、脊椎關節(jié)強硬、關節(jié)創(chuàng)傷和半月板或髕骨損傷或韌帶撕裂后長時間關節(jié)固定之后的軟骨溶解、結締組織疾病諸如膠原病、牙周疾病、傷口愈合障礙、糖尿病包括糖尿病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性血管病和微血管病、肥胖癥、代謝綜合癥(血脂障礙)、全身性高血壓和肺動脈高壓、腦梗塞、心血管疾病包括心肌梗塞后的心臟纖維化、心臟肥大和心力衰竭、動脈硬化、腎臟疾病包括腎小球硬化、腎硬化、腎炎、腎病和電解質排泄障礙及任意類型的纖維化和炎性過程包括肝硬化、肺纖維化、纖維化胰腺炎、風濕病、關節(jié)炎、痛風、克羅恩病、慢性支氣管炎、放射性纖維化、硬化性皮炎、囊性纖維化、瘢痕形成和阿爾茨海默病。SGK-1抑制劑諸如本發(fā)明的化合物也可用于疼痛的治療，包括急性疼痛如受傷后的疼痛、術后疼痛、與痛風急性發(fā)作相關的疼痛和頜骨手術介入后的急性疼痛及慢性疼痛如與慢性肌肉骨骼疾病相關的疼痛、背痛、與骨關節(jié)炎或類風濕性關節(jié)炎相關的疼痛、與炎癥相關的疼痛、截肢術疼痛、與多發(fā)性硬化癥相關的疼痛、與神經(jīng)炎相關的疼痛、與癌瘤和肉瘤相關的疼痛、與AIDS相關的疼痛、與化療相關的疼痛、三叉神經(jīng)痛、頭痛、偏頭痛、頭痛、神經(jīng)性疼痛和帶狀皰疹后神經(jīng)痛。SGK-1抑制劑諸如本發(fā)明的化合物還可在腫瘤治療中用于抑制腫瘤細胞生長和腫瘤轉移和用于治療運動系統(tǒng)的慢性疾病諸如炎癥、免疫學或代謝相關的急性和慢性關節(jié)炎、關節(jié)病、肌痛和骨代謝紊亂。此外，SGK-1抑制劑諸如本發(fā)明的化合物可用于治療膿毒性潰瘍，尤其是呈應激觸發(fā)的形式的膿毒性潰瘍；治療耳鳴；治療細菌性感染和抗感染治療；用于提高學習能力和注意力；用于抵消細胞的衰老和應激并由此提高長者的預期壽命和身體適應能力；用于神經(jīng)元興奮狀態(tài)，包括癲癇和拉福拉型進行性肌陣攣性癲癇(拉福拉病)；用于治療青光眼或白內(nèi)障；及用于治療凝血病，包括異常纖維蛋白原血癥、低前轉化素血癥、B型血友病、凝血因子X缺乏、凝血酶原復合物缺乏癥、消耗性凝血病、纖維蛋白溶解、免疫性凝血病或復雜凝血病。關于SGK的生理學作用的更多詳細說明可參見文獻例如所提及的文獻文章和其它。因此，期望鑒定特異性抑制、調節(jié)或調整SGK信號轉導的小分子化合物，且其為本發(fā)明的目的。但是除了作為有效的SGK抑制劑，期望的是這些抑制劑還具有進一步的有利性質，例如高的生物利用度、血漿和肝臟中的穩(wěn)定性及相對不意欲抑制或激活的其它激酶或受體的選擇性。因此，本發(fā)明的目的在于提供以下SGK抑制劑，其有效地抑制SGK在病理學情況下的異?；钚圆⒕哂羞M一步的有利性質，例如高的生物利用度、血漿和肝臟中的穩(wěn)定性及相對不意欲以激動或拮抗方式受到影響的其它激酶和受體的選擇性。該目的通過提供展現(xiàn)出優(yōu)異的SGK-1抑制活性且作為具有高生物利用度和在血漿和肝臟中具有穩(wěn)定性的有利藥物的新穎的式I化合物來實現(xiàn)。因此，本發(fā)明的主題是呈其任意立體異構體形式或任意比例的立體異構體混合物形式的式I化合物及其藥用鹽，其中Ar選自苯基和5元或6元單環(huán)芳族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子且經(jīng)由環(huán)碳原子鍵合，所述Ar均為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R5取代；n選自0、1和2；X選自N和CH；Z選自直接鍵、O、S和N(R10)；R1選自H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R16、(C1-C4)-烷基和-(C1-C4)-烷基-O-R17；R2選自鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；R3選自H、(C1-C8)-烷基、R30和-(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R31取代；R5選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環(huán)烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、-C(O)-N(R6)-R7和-CN，且與Ar中相鄰的環(huán)碳原子鍵合的兩個基團R5與攜帶它們的碳原子一起可形成5元至8元單環(huán)不飽和環(huán)，所述環(huán)包含0、1或2個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，且所述環(huán)為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R8取代；R6和R7彼此獨立地選自H和(C1-C4)-烷基；R8選自鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；R10選自H和(C1-C4)-烷基；R11和R12彼此獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1和-(C1-C4)-烷基-苯基，其中苯基為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R50取代，或R11和R12與攜帶它們的氮原子一起形成4元至7元單環(huán)飽和雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了攜帶R11和R12的氮原子之外還包含0或1個選自氮、氧和硫的其它環(huán)雜原子，且所述雜環(huán)基為未取代的或被一個或多個相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；R13選自H、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基；R14和R16彼此獨立地選自(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2和-(C1-C4)-烷基-Het2，其中(C1-C8)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基均為未取代的或被一個或多個相同或不同的選自-OH和-O-(C1-C4)-烷基的取代基取代，且其中苯基和Het2均為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R50取代；R15選自(C1-C8)-烷基、苯基和Het3，其中苯基和Het3均為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R50取代；R17選自H和(C1-C4)-烷基；R30為3元至12元單環(huán)或二環(huán)飽和、部分不飽和或芳族環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團包含0、1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，所述環(huán)狀基團為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R32取代；R31選自鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環(huán)烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、-N(R33)-R34、-CN和-C(O)-N(R35)-R36；R32選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-(C1-C4)-烷基-CN、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-CN、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R40)-R41、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基和-C(O)-N(R42)-R43；R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42和R43彼此獨立地選自H和(C1-C4)-烷基；R50選自鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；Het1為4元至7元單環(huán)飽和雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含1或2個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子且經(jīng)由環(huán)碳原子鍵合，且所述雜環(huán)基為未取代的或被一個或多個相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；Het2為4元至7元單環(huán)飽和、部分不飽和或芳族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含1或2個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子且經(jīng)由環(huán)碳原子鍵合；Het3為5元至6元單環(huán)芳族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子且經(jīng)由環(huán)碳原子鍵合；其中所有環(huán)烷基，獨立于可存在于環(huán)烷基上的任何其它取代基，可被一個或多個相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；其中所有烷基，獨立于可存在于烷基上的任何其它取代基，可被一個或多個氟取代基取代。例如，如果結構要素諸如基團、取代基或數(shù)字可在式I化合物中出現(xiàn)多次，則它們均彼此獨立并可在每一種情況下均具有所表示的含義中的任一種，且它們在每一種情況下均可相同或不同于任何其它此類要素。例如，在二烷基氨基中，烷基可相同或不同。烷基，即飽和的烴殘基，可為線性(直鏈)或支化的。如果這些基團是取代的或是另一個基團的一部分，例如-O-烷基(烷基氧基，烷氧基)或HO取代的烷基(-烷基-OH，羥基烷基)，這同樣適用。取決于各自的定義，烷基中碳原子的數(shù)目可為1、2、3、4、5、6、7或8個或1、2、3、4、5或6個或1、2、3或4個或1、2或3個或1或2個或1個。烷基的實例為甲基、乙基、丙基(包括正丙基和異丙基)、丁基(包括正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基)、戊基(包括正戊基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基和叔戊基)、己基(包括正己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和異己基)、庚基(包括正庚基)和辛基(包括正辛基和2,2-二甲基己基)。-O-烷基的實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基。取代的烷基可在任意位置被取代，條件是相應的化合物足夠穩(wěn)定并適合作為藥物活性化合物。特定基團和式I化合物足夠穩(wěn)定并適合作為藥物活性化合物的前提條件對于式I化合物中所有基團的定義通常都適用。獨立于可存在于烷基上的任何其它取代基且除非另有說明，烷基可被一個或多個氟取代基取代，例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氟取代基或被1、2、3、4或5個氟取代基或被1、2或3個氟取代基取代，所述氟取代基可位于任何位置。獨立于可存在于烷基上的任何其它取代基，烷基可未被氟取代基取代即不攜帶氟取代基或被氟取代基取代，其中對于用氟取代基進行的任選取代，式I化合物中的所有烷基均為彼此獨立的。例如，在氟取代的烷基中，一個或多個甲基各自可攜帶三個氟取代基且以三氟甲基形式存在，和/或一個或多個亞甲基(CH2)各自可攜帶兩個氟取代基且以二氟亞甲基形式存在。關于基團被氟取代的解釋也適用于基團另外攜帶其它取代基和/或作為另一基團的一部分例如作為烷基-O-的一部分的情況。氟取代的烷基的實例為-CF3(三氟甲基)、-CHF2、-CH2F、-CHF-CF3、-CHF-CHF2、-CHF-CH2F、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CH2F、-CF2-CF3、-CF2-CHF2、-CF2-CH2F、-CH2-CHF-CF3、-CH2-CHF-CHF2、-CH2-CHF-CH2F、-CH2-CH2-CF3、-CH2-CH2-CHF2、-CH2-CH2-CH2F、-CH2-CF2-CF3、-CH2-CF2-CHF2、-CH2-CF2-CH2F、-CHF-CHF-CF3、-CHF-CHF-CHF2、-CHF-CHF-CH2F、-CHF-CH2-CF3、-CHF-CH2-CHF2、-CHF-CH2-CH2F、-CHF-CF2-CF3、-CHF-CF2-CHF2、-CHF-CF2-CH2F、-CF2-CHF-CF3、-CF2-CHF-CHF2、-CF2-CHF-CH2F、-CF2-CH2-CF3、-CF2-CH2-CHF2、-CF2-CH2-CH2F、-CF2-CF2-CF3、-CF2-CF2-CHF2或-CF2-CF2-CH2F。氟取代的-O-烷基的實例為三氟甲氧基(-OCF3)、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3,3,3-三氟丙氧基。就式I化合物中所有基團或取代基(其可為一般可含一個或多個氟取代基的烷基)而言，作為可包含在所述基團或取代基定義中的含氟取代的烷基的基團或取代基的實例，可提及基團CF3(三氟甲基)或相應的基團諸如-O-CF3。上述關于烷基的解釋相應地適用于式I化合物中的基團定義中鍵合兩個相鄰的基團或連接到兩個基團并可視作二價烷基(亞烷基)的烷基，如同在取代烷基的烷基部分的情況下那樣。因此，這些基團也可為線性或支化的，相鄰基團的鍵可位于任何位置并可從相同或不同的碳原子開始，它們獨立于任何其它取代基可為未取代的或被氟取代基取代的。這些二價烷基的實例為-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-?？珊?、2、3、4、5或6個氟取代基或1、2、3或4個氟取代基或1或2個氟取代基的氟取代烷二基的實例例如為-CF2-、-CHF-、-CHF-CHF2-、-CHF-CHF-、-CH2-CF2-、-CH2-CHF-、-CF2-CF2-、-CF2-CHF-、-CH2-CHF-CF2-、-CH2-CHF-CHF-、-CH2-CH2-CF2-、-CH2-CH2-CHF、-CH2-CF2-CF2-、-CH2-CF2-CHF-、-CHF-CHF-CF2-、-CHF-CHF-CHF-、-CHF-CH2-CF2-、-CHF-CH2-CHF-、-CHF-CF2-CF2-、-CHF-CF2-CHF-、-CF2-CHF-CF2-、-CF2-CHF-CHF-、-CF2-CH2-CF2-、-CF2-CH2-CHF-、-CF2-CF2-CF2-或-CF2-CF2-CHF-。(C3-C7)-環(huán)烷基的環(huán)碳原子的數(shù)目可為3、4、5、6或7個。環(huán)烷基的實例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。獨立于可存在于環(huán)烷基上的任何其它取代基，且除非另有說明，環(huán)烷基可被一個或多個(C1-C4)-烷基取代基取代，例如被1、2、3或4個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，例如被甲基取代，所述取代可位于任何位置。即獨立于可存在于環(huán)烷基上的任何其它取代基，環(huán)烷基可未被(C1-C4)-烷基取代基取代，即不攜帶(C1-C4)-烷基取代基，或被(C1-C4)-烷基取代基取代，其中對于(C1-C4)-烷基取代基的任選取代，式I化合物中的所有環(huán)烷基均為彼此獨立的。這些烷基取代的環(huán)烷基的實例為1-甲基環(huán)丙基、2,2-二甲基環(huán)丙基、1-甲基環(huán)戊基、2,3-二甲基環(huán)戊基、1-甲基環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、4-異丙基環(huán)己基、4-叔丁基環(huán)己基、3,3,5,5-四甲基環(huán)己基。獨立于可存在于環(huán)烷基上的包括(C1-C4)-烷基取代基的任何其它任意取代基，且除非另有說明，環(huán)烷基還可被一個或多個氟取代基取代，例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氟取代基或被1、2、3、4或5個氟取代基或被1、2或3個氟取代基取代，所述氟取代基可位于環(huán)烷基的任何位置且也可存在于(C1-C4)-烷基取代基中。即獨立于可存在于環(huán)烷基上的任何其它取代基，環(huán)烷基可未被氟取代基取代，即不攜帶氟取代基，或被氟取代基取代，其中對于氟取代基的任選取代，式I化合物中的所有環(huán)烷基均為彼此獨立的。氟取代的環(huán)烷基的實例為1-氟環(huán)丙基、2,2-二氟環(huán)丙基、3,3-二氟環(huán)丁基、1-氟環(huán)己基、4,4-二氟環(huán)己基、3,3,4,4,5,5-六氟環(huán)己基。環(huán)烷基還可同時被氟和烷基取代?；鶊F-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基的實例為環(huán)丙基甲基-、環(huán)丁基甲基-、環(huán)戊基甲基-、環(huán)己基甲基-、環(huán)庚基甲基-、1-環(huán)丙基乙基-、2-環(huán)丙基乙基-、1-環(huán)丁基乙基-、2-環(huán)丁基乙基-、1-環(huán)戊基乙基-、2-環(huán)戊基乙基-、1-環(huán)己基乙基-、2-環(huán)己基乙基-、1-環(huán)庚基乙基-、2-環(huán)庚基乙基-。在本發(fā)明的一個實施方案中，-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基，在任何一次或多次出現(xiàn)時，獨立于任何其它出現(xiàn)，為-(C1-C2)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基，在另一個實施方案中為-CH2-(C3-C7)-環(huán)烷基。在基團-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基中，及同樣在所有其它基團中，末端的連字符表示基團經(jīng)由其進行鍵合的自由鍵，并由此表明由亞基團構成的基團通過哪個亞基團進行鍵合。在取代的苯基(包括例如表示Ar的苯基)中，取代基可位于任何位置。在單取代的苯基中，取代基可位于2位、3位或4位。在二取代的苯基中，取代基可位于2位和3位、2位和4位、2位和5位、2位和6位、3位和4位、或3位和5位。在三取代的苯基中，取代基可位于2位、3位和4位，2位、3位和5位，2位、3位和6位，2位、4位和5位，2位、4位和6位，或3位、4位和5位。如果苯基攜帶四個取代基，其中一些可為例如氟原子，取代基可位于2位、3位、4位和5位，2位、3位、4位和6位，或2位、3位、5位和6位。如果多取代的苯基或任何其它多取代的基團攜帶不同的取代基，每個取代基可位于任何合適的位置，且本發(fā)明包括所有位置異構體。取代的苯基中取代基的數(shù)目可為1、2、3、4或5個。在本發(fā)明的一個實施方案中，取代的苯基中取代基的數(shù)目為1、2、3或4個，在另一個實施方案中為1、2或3個，在另一個實施方案中為1或2個，在另一個實施方案中為1個，其中在上述取代的基團的任意出現(xiàn)時取代基的數(shù)目獨立于在其它出現(xiàn)時的取代基的數(shù)目。在雜環(huán)基團(包括基團Het1、Het2、Het3、表示Ar的雜環(huán)、雜環(huán)基團R30和其它可存在于式I化合物中的雜環(huán)諸如由兩個基團與攜帶它們的一個或多個原子一起形成的環(huán))中，雜環(huán)成員可按任意的組合存在并位于任何合適的環(huán)位置，條件是所得基團和式I化合物作為藥物活性化合物是合適且足夠穩(wěn)定的。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物的任何雜環(huán)中的兩個氧原子不能出現(xiàn)在相鄰的環(huán)位置。在本發(fā)明的另一個實施方案中，在式I化合物的任何雜環(huán)中，兩個選自氧原子和硫原子的雜環(huán)成員不能出現(xiàn)在相鄰的環(huán)位置。在本發(fā)明的另一個實施方案中，在式I化合物的任何雜環(huán)中，兩個選自攜帶環(huán)外基團如氫原子或取代基的氮原子、硫原子和氧原子的雜環(huán)成員不能出現(xiàn)在相鄰的環(huán)位置。芳族雜環(huán)中雜環(huán)成員的選擇被限于環(huán)是芳族的前提下，即在單環(huán)的情況下，它包含具有6個離域π電子的環(huán)狀體系，或在二環(huán)的情況下，它包含具有10個離域π電子的環(huán)狀體系。單環(huán)芳族雜環(huán)為5元或6元環(huán)，且在5元環(huán)的情況下，包含一個選自氧、硫和氮的環(huán)雜原子，其中該環(huán)氮原子攜帶環(huán)外基團如氫原子或取代基，且任選地包含一個或多個其它環(huán)氮原子，且在6元環(huán)的情況下，包含一個或多個氮原子作為環(huán)雜原子，但沒有氧原子和硫原子作為環(huán)雜原子。式I化合物中的雜環(huán)基團經(jīng)由環(huán)碳原子或環(huán)氮原子進行鍵合，除非在各自基團的定義中另有說明，其中雜環(huán)基團可分別經(jīng)由環(huán)中任何合適的碳原子或氮原子進行鍵合。在取代的雜環(huán)基團中，取代基可位于任何位置。例如，在式I化合物的各個基團的定義中指明可存在于式I化合物的雜環(huán)基團中的環(huán)雜原子的數(shù)目，可存在的環(huán)成員的數(shù)目，及飽和程度或氫化程度，即所述雜環(huán)基團是否為飽和的且在環(huán)內(nèi)不含雙鍵，或是否為部分不飽和且在環(huán)內(nèi)含一個或多個例如一個或兩個雙鍵但不是芳族的，或是否為芳族的并因此在5元單環(huán)芳族雜環(huán)的情況下在環(huán)內(nèi)含兩個雙鍵及在6元單環(huán)芳族雜環(huán)的情況下含三個雙鍵。可由其衍生成式I化合物的雜環(huán)基團(包括例如Het1、Het2、Het3、表示Ar的雜環(huán)基團、雜環(huán)基團R30和由兩個基團與攜帶它們的一個或多個原子一起形成的環(huán))且在本發(fā)明的一個實施方案中在環(huán)體系被基團的定義所涵蓋的情況下式I化合物中的任何雜環(huán)基團選自其任何一個或多個的雜環(huán)體系的實例為氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷、呋喃、四氫呋喃、噻吩、四氫噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、1,3-二氧雜環(huán)戊烯、1,3-二氧雜環(huán)戊烷、異噁唑([1,2]噁唑)、異噁唑啉、異噁唑烷、噁唑([1,3]噁唑)、噁唑啉、噁唑烷、異噻唑([1,2]噻唑)、異噻唑啉、異噻唑烷、噻唑([1,3]噻唑)、噻唑啉、噻唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、[1,2,3]三唑、[1,2,4]三唑、[1,2,4]噁二唑、[1,3,4]噁二唑、[1,2,5]-噁二唑、[1,2,4]噻二唑、吡喃、四氫吡喃、噻喃、四氫噻喃、2,3-二氫[1,4]二氧雜環(huán)己烯、1,4-二噁烷、吡啶、1,2,5,6-四氫吡啶、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、哌嗪、噠嗪、嘧啶、吡嗪、[1,2,4]三嗪、氧雜環(huán)庚烷、硫雜環(huán)庚烷、氮雜環(huán)庚烷、[1,3]二氮雜環(huán)庚烷、[1,4]二氮雜環(huán)庚烷、[1,4]氧氮雜環(huán)庚烷、[1,4]硫氮雜環(huán)庚烷、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩(苯并[b]噻吩)、1H-吲哚、2,3-二氫-1H-吲哚、2H-異吲哚、2-氮雜-螺[4.4]壬烷、2-氮雜-螺[4.5]癸烷、2-氮雜-螺[4.6]十一烷、2-氮雜-螺[5.5]十一烷、3-氮雜-螺[5.5]十一烷、6-氮雜-螺[2.5]辛烷、7-氮雜-螺[3.5]壬烷、8-氮雜-螺[4.5]癸烷、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯、苯并噁唑、苯并噻唑、1H-苯并咪唑、色滿、異色滿、二氫苯并噻喃、苯并[1,4]二噁烷、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜(3,4-二氫-2H-1,5-苯并二氧雜)、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪、1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷、2-氧雜-6-氮雜-螺[3,3]庚烷、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛烷、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.5]壬烷、2-氧雜-7-氮雜-螺[3,5]壬烷、8-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪、喹啉、5,6,7,8-四氫喹啉、異喹啉、5,6,7,8-四氫異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪和[1,8]二氮雜萘，它們都可為未取代的或在任何合適位置取代的，如式I化合物中各個基團的定義中所指明的，其中給定的不飽和度僅通過舉例的方式表示，且在各個基團中具有較高或較低飽和度或不飽和度的環(huán)體系或具有較高或較低不飽和度的環(huán)體系也可如基團定義中所指明的那樣存在。環(huán)硫原子，特別是飽和的和部分不飽和的雜環(huán)中的環(huán)硫原子，通?？蓴y帶一個或兩個氧代基團，即雙鍵氧原子，且在這樣的雜環(huán)化合物中，除了環(huán)硫原子外，S(O)基團(S(＝O))和S(O)2基團(S(＝O)2)也可以作為雜環(huán)成員存在。正如提到的，除非在式I化合物中各個基團的定義中另有說明，雜環(huán)基團可經(jīng)由任何合適的環(huán)碳原子和環(huán)氮原子鍵合，例如在表示R30的雜環(huán)基團的情況下。因此，例如其中氧雜環(huán)丁烷環(huán)和硫雜環(huán)丁烷環(huán)可經(jīng)由2位和3位鍵合，氮雜環(huán)丁烷環(huán)可經(jīng)由1位、2位和3位鍵合，呋喃環(huán)、四氫呋喃環(huán)、噻吩環(huán)和四氫噻吩環(huán)可經(jīng)由2位和3位鍵合，吡咯環(huán)和吡咯烷環(huán)可經(jīng)由1位、2位和3位鍵合，異噁唑環(huán)和異噻唑環(huán)可經(jīng)由3位、4位和5位鍵合，吡唑環(huán)可經(jīng)由1位、3位、4位和5位鍵合，噁唑環(huán)和噻唑環(huán)可經(jīng)由2位、4位和5位鍵合，咪唑環(huán)和咪唑烷環(huán)可經(jīng)由1位、2位、4位和5位鍵合，四氫吡喃環(huán)和四氫噻喃環(huán)可經(jīng)由2位、3位和4位鍵合，1,4-二噁烷環(huán)可經(jīng)由2位鍵合，吡啶環(huán)可經(jīng)由2位、3位和4位鍵合，哌啶環(huán)可經(jīng)由1位、2位、3位和4位鍵合，嗎啉環(huán)和硫嗎啉環(huán)可經(jīng)由2位、3位和4位鍵合，哌嗪環(huán)可經(jīng)由1位和2位結合，嘧啶環(huán)可經(jīng)由2位、4位和5位鍵合，吡嗪環(huán)可經(jīng)由2位鍵合，氮雜環(huán)庚烷環(huán)可經(jīng)由1位、2位、3位和4位鍵合，苯并呋喃環(huán)和苯并噻吩環(huán)可經(jīng)由2位、3位、4位、5位、6位和7位鍵合，1H-吲哚環(huán)和2,3-二氫-1H-吲哚環(huán)可經(jīng)由1位、2位、3位、4位、5位、6位和7位鍵合，苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯環(huán)可經(jīng)由4位、5位、6位和7位鍵合，苯并噁唑環(huán)和苯并噻唑環(huán)可經(jīng)由2位、4位、5位、6位和7位鍵合，1H-苯并咪唑環(huán)可經(jīng)由1位、2位、4位、5位、6位和7位鍵合，苯并[1,4]二噁烷環(huán)可經(jīng)由5位、6位、7位和8位鍵合，喹啉環(huán)可經(jīng)由2位、3位、4位、5位、6位、7位和8位鍵合，5,6,7,8-四氫喹啉環(huán)可經(jīng)由2位、3位和4位鍵合，異喹啉環(huán)可經(jīng)由1位、3位、4位、5位、6位、7位和8位鍵合，5,6,7,8-四氫異喹啉環(huán)可經(jīng)由1位、3位和4位鍵合，其中所得雜環(huán)基團的殘基均可為未取代的或在如式I化合物中各個基團的定義中所指明的任意合適位置被取代。鹵素為氟、氯、溴或碘。在本發(fā)明的一個實施方案中，鹵素在其任意出現(xiàn)時為氟、氯或溴，在另一個實施方案中為氟或氯，在另一個實施方案中為氟，在另一個實施方案中為氯，其中所有鹵素的出現(xiàn)均彼此獨立。本發(fā)明包括式I化合物的所有立體異構體形式，例如包括順式/反式異構體的所有對映異構體和非對映異構體。本發(fā)明同樣包括兩種或更多種立體異構體的混合物，例如包括順式/反式異構體的對映異構體和/或非對映異構體所有比率的混合物。式I化合物中包含的不對稱中心均可彼此獨立地具有S構型或R構型。本發(fā)明涉及對映異構體，無論是左旋還是右旋對映體，呈對映異構純形式或基本上對映異構純形式，和呈它們的外消旋體形式，即摩爾比為1:1的兩種對映異構體的混合物，和呈所有比例的兩種對映異構體的混合物形式。本發(fā)明同樣涉及非對映異構體，其呈純的或基本上純的非對映異構體形式和呈兩種或更多種非對映異構體所有比例的混合物的形式。本發(fā)明還包括式I化合物的所有順式/反式異構體，其呈純的形式或基本上純的形式，和呈順式異構體和反式異構體所有比率的混合物形式。順式/反式異構現(xiàn)象可出現(xiàn)在取代的環(huán)上。單個立體異構體的制備可通過如下方式進行，如果需要，可根據(jù)慣用方法例如色譜法或結晶分離混合物，或在合成中使用立體化學均一的起始化合物，或立體選擇性反應。任選地，在立體異構體分離前可進行衍生化反應。立體異構體的混合物的分離可在合成過程的式I化合物的階段或中間體的階段進行。例如，在包含不對稱中心的式I化合物的情況下，單個對映異構體可通過如下方式制備：制備式I化合物的外消旋體并將其通過手性相上的高壓液相色譜根據(jù)標準程序拆分成對映異構體，或在合成過程中用上述色譜法或具有光學活性的胺或酸的鹽的結晶拆分任何中間體的外消旋體，并將中間體的對映異構體轉化成最終的式I化合物的對映異構體形式，或在合成過程中進行不對稱反應。本發(fā)明還包括式I化合物的所有互變異構體形式。除了式I的游離化合物外，即除了其中酸性或堿性基團不以鹽形式存在的化合物外，本發(fā)明還包括式I化合物的鹽，具體為其生理學上可接受的鹽，或毒理學上可接受的鹽，或藥用鹽，其可在式I化合物的一個或多個酸性或堿性基團上形成，例如在堿性的雜環(huán)部分。因此式I化合物可通過無機或有機堿對酸性基團進行去質子化，并以例如堿金屬鹽的形式使用。例如，包含至少一種堿性基團的式I化合物還可以其酸加成鹽的形式制備和使用，例如以與無機酸或有機酸的藥用鹽的形式，諸如與鹽酸的鹽并，并由此以鹽酸鹽的形式存在。鹽通?？捎墒絀的酸性或堿性化合物根據(jù)慣用程序通過與酸或堿在溶劑或稀釋劑中反應制備。如果式I化合物在分子中同時包含酸性和堿性基團，則本發(fā)明除了提到的鹽形式還包括內(nèi)鹽(內(nèi)銨鹽，兩性離子)。本發(fā)明還包括式I化合物的所有鹽，其由于低生理學耐受性并不直接適用于作為藥物的用途，但是適合作為化學反應或制備生理學上可接受鹽的中間體，例如借助于陽離子交換或陰離子交換。在本發(fā)明的一個實施方案中，表示基團Ar的芳族雜環(huán)包含1個或2個相同或不同的環(huán)雜原子，在另一個實施方案中包含1個或2個相同或不同的選自氮和硫的環(huán)雜原子。在另一個實施方案中，表示基團Ar的芳族雜環(huán)為5元雜環(huán)，其包含1個或2個相同或不同的選自氮和硫的環(huán)雜原子；或其為6元雜環(huán)，其包含1個或2個為氮原子的環(huán)雜原子；在另一個實施方案中其為5元雜環(huán)，其包含1個或2個相同或不同的選自氮和硫的環(huán)雜原子，所述雜環(huán)均為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R5取代。在另一個實施方案中，表示基團Ar的芳族雜環(huán)選自噻吩、噻唑、吡唑、咪唑、吡啶、噠嗪、嘧啶和吡嗪，在另一個實施方案中選自噻吩、噻唑、吡唑、咪唑和吡啶，在另一個實施方案中選自噻吩、噻唑、吡唑和咪唑，在另一個實施方案中選自噻吩和吡唑，在另一個實施方案中其為噻吩，及在另一個實施方案中其為吡唑，所述雜環(huán)均為未取代的或被一個或多個取代基R5取代的。在本發(fā)明的一個實施方案中，Ar為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R5取代的苯基，在另一個實施方案中Ar為被一個或多個相同或不同取代基R5取代的苯基，在另一個實施方案中Ar為未取代的或被一個或多個相同或不同取代基R5取代的5元或6元芳族雜環(huán)，及在另一個實施方案中Ar為被一個或多個相同或不同取代基R5取代的5元或6元芳族雜環(huán)。在一個實施方案中，Ar被一個或多個相同或不同的取代基R5取代。在本發(fā)明的一個實施方案中，可存在于基團Ar中的相同或不同的取代基R5的數(shù)目為1、2、3或4個，在另一個實施方案中其為1、2或3個，在另一個實施方案中其為1或2個，在另一個實施方案中為其1個，在另一個實施方案中其為2、3或4個，在另一個實施方案中其為2或3個，在另一個實施方案中其為3個，在另一個實施方案中其為2個。在本發(fā)明的一個實施方案中，數(shù)字n選自0和1，在另一個實施方案中選自1和2，在另一個實施方案中其為1，在另一個實施方案中其為0。在本發(fā)明的一個實施方案中，X為N，且式I化合物由此為N-[4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-磺酰胺。在本發(fā)明的另一個實施方案中，X為CH，且式I化合物由此為N-[4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-苯基]-磺酰胺。在二價基團Z為直接鍵的情況下，基團R3經(jīng)由單鍵直接與攜帶Z的式I所示的二環(huán)體系4位的環(huán)碳鍵合，且式I化合物由此為式Ia化合物，其中Ar、n、X、R1、R2和R3如在式I化合物中所定義。在本發(fā)明的一個實施方案中，Z選自直接鍵、O和N(R10)，在另一個實施方案中選自直接鍵和O，在另一個實施方案中選自直接鍵和N(R10)，在另一個實施方案中選自O、S和N(R10)，在另一個實施方案中選自O和N(R10)，在另一個實施方案中Z為直接鍵，在另一個實施方案中Z為O即氧原子，在另一個實施方案中Z為S即硫原子，且在另一個實施方案中Z為N(R10)即攜帶原子或基團R10的氮原子。在本發(fā)明的一個實施方案中，R1選自H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R16和(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15和-N(R13)-C(O)-NH-R16，在另一個實施方案中選自-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R16和(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15和-N(R13)-C(O)-NH-R16，在另一個實施方案中選自-N(R11)-R12和N(R13)-C(O)-R14，且在另一個實施方案中R1為-N(R11)-R12。在另一個實施方案中，R1選自H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14和(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自H、-N(R11)-R12和(C1-C4)-烷基，且在另一個實施方案中選自-N(R11)-R12和(C1-C4)-烷基。在另一個實施方案中，R1選自H、(C1-C4)-烷基和-(C1-C4)-烷基-O-R17，在另一個實施方案中選自H和(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中R1為H，在另一個實施方案中R1為(C1-C4)-烷基，且在另一個實施方案中R1為-(C1-C4)-烷基-O-R17。在一個實施方案中，表示R1或存在于-(C1-C4)-烷基-O-R17中的(C1-C4)-烷基為(C1-C3)-烷基，在另一個實施方案中其為(C1-C2)-烷基，在另一個實施方案中其為甲基。當通常適用于烷基時，在所有這些實施方案中，表示R1或存在于R1中的烷基，例如表示R1的基團(C1-C4)-烷基，可被一個或多個氟取代基取代，即獨立于烷基上的任何其它烷基，其未被氟取代基取代或其被氟取代基取代。在一個實施方案中，表示R1或存在于R1中的烷基，例如表示R1的基團(C1-C4)-烷基，獨立與烷基上的任何其它取代基，未被氟取代基取代。在另一個實施方案中，表示R1或存在于R1中的烷基，例如表示R1的基團(C1-C4)-烷基，獨立于烷基上的任何其它烷基，被一個或多個氟取代基取代，例如被1、2、3、4或5個氟取代基或被1、2或3個氟取代基取代。在本發(fā)明的一個實施方案中，R2選自鹵素、(C1-C4)-烷基和-O-(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自鹵素和(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自鹵素和-O-(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自鹵素、-O-(C1-C4)-烷基和-CN，在另一個實施方案中選自鹵素和-CN，在另一個實施方案中選自鹵素，其中在所有這些實施方案中，烷基可被一個或多個例如被1、2、3、4或5個或被1、2或3個氟取代基取代，當通常適用于烷基時。在一個實施方案中，表示R2或存在于R2中的(C1-C4)-烷基為(C1-C3)-烷基，在另一個實施方案中其為(C1-C2)-烷基，在另一個實施方案中其為甲基。在一個實施方案中，表示R2的鹵素選自氟和氯，在另一個實施方案中其為氟。式I所示的二價苯基中的以下環(huán)碳原子攜帶氫原子，所述環(huán)碳原子不與式I所示的相鄰基團鍵合且不攜帶基團R2。因此，在數(shù)字n為0并因此不存在基團R2的情況下，式I所示二價苯基的環(huán)位置的所有四個碳原子均攜帶氫原子，所述環(huán)位置在式I’中指定為2’、3’、5’和6’位。在數(shù)字n為1并因此存在一個基團R2的情況下，式I所示二價苯基的環(huán)位置的四個碳原子中的一個攜帶基團R2而其它三個所述碳原子攜帶氫原子，所述環(huán)位置在式I’中指定為2’、3’、5’和6’位。在數(shù)字n為2并因此存在兩個基團R2的情況下，式I所示二價苯基的環(huán)位置的四個碳原子中的兩個攜帶R2基團而其它兩個所述碳原子攜帶氫原子，所述環(huán)位置在式I’中指定為2’、3’、5’和6’位?；鶊FR2可存在于式I所示二價苯基的任何位置，所述環(huán)位置在式I’中指定為2’、3’、5’和6’位。如果存在一個基團R2，在本發(fā)明的一個實施方案中，基團R2存在于式I’中指定為2’位的位置，所述位置等效于6’位；在另一個實施方案中，其存在于式I’中指定為3’位的位置，所述位置等效于5’位。如果存在兩個基團R2，在本發(fā)明的一個實施方案中，基團R2存在于式I’中指定為2’和3’位的位置；在另一個實施方案中，其存在于式I’中指定為2’和5’位的位置；在另一個實施方案中，其存在于式I’中指定為2’和6’位的位置；在另一個實施方案中，其存在于式I’中指定為3’和5’位的位置。在本發(fā)明的一個實施方案中，R3選自H、(C1-C8)-烷基和R30，在另一個實施方案中選自H、(C1-C8)-烷基和-(C1-C4)-烷基-R30，在另一個實施方案中選自H和(C1-C8)-烷基，在另一個實施方案中選自H和R30，在另一個實施方案中選自(C1-C8)-烷基、R30和-(C1-C4)-烷基-R30，在另一個實施方案中選自(C1-C8)-烷基和R30，在另一個實施方案中選自R30和-(C1-C4)-烷基-R30，在另一個實施方案中R3為H，在另一個實施方案中R3為(C1-C8)-烷基，在另一個實施方案中R3為R30，且在另一個實施方案中R3為-(C1-C4)-烷基-R30，其中在所有這些實施方案中(C1-C8)-烷基為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R31取代，且其中在本發(fā)明的一個實施方案中所有這些實施方案獨立地一方面適用于其中Z為直接鍵的式I化合物，而另一方面適用于其中Z選自O、S和N(R10)的式I化合物，且R3可由此對于上述化合物進行不同定義。例如，在一個實施方案中，在Z為直接鍵的情況下，R3選自H、(C1-C8)-烷基和R30，而在Z選自O、S和N(R10)的情況下，R3選自H、(C1-C8)-烷基、R30和-(C1-C4)-烷基-R30；在另一個實施方案中，在Z為直接鍵的情況下，R3選自H、(C1-C8)-烷基和R30，而在在Z選自O、S和N(R10)的情況下，R3選自H、(C1-C8)-烷基和R30；在另一個實施方案中，在Z為直接鍵的情況下，R3選自H、(C1-C8)-烷基和R30，而在Z選自O、S和N(R10)的情況下，R3選自(C1-C8)-烷基、R30和-(C1-C4)-烷基-R30；在另一個實施方案中，在Z為直接鍵的情況下，R3選自H、(C1-C8)-烷基和R30，而在Z選自O、S和N(R10)的情況下，R3選自(C1-C8)-烷基和R30；在另一個實施方案中，在Z為直接鍵的情況下，R3選自H和R30，而在Z選自O、S和N(R10)的情況下，R3選自(C1-C8)-烷基、R30和-(C1-C4)-烷基-R30；及在另一個實施方案中，在Z為直接鍵的情況下，R3選自H和R30，而在Z選自O、S和N(R10)的情況下，R3選自(C1-C8)-烷基和R30；其中在所有這些實施方案中(C1-C8)-烷基為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R31取代。在一個實施方案中，任選地存在于表示R3的烷基中的取代基R31的數(shù)目為1、2、3、4或5個，在另一個實施方案中其為1、2、3或4個，在另一個實施方案中其為1、2或3個，在另一個實施方案中其為1或2個，在另一個實施方案中其為1個，其中獨立于取代基R31，表示R3的烷基可被一個或多個氟取代基取代，當通常適用于烷基時。在一個實施方案中，表示R3的(C1-C8)-烷基為(C1-C6)-烷基，在另一個實施方案中其為(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中其為(C1-C3)-烷基，在另一個實施方案中其為(C1-C2)-烷基，所述基團均未取代或被一個或多個相同或不同的取代基R31和/或氟取代基取代。在一個實施方案中，表示R3的基團-(C1-C4)-烷基-R30中的(C1-C4)-烷基部分為(C1-C3)-烷基，在另一個實施方案中其為(C1-C2)-烷基，在另一個實施方案中其為甲基。如果與Ar中相鄰的環(huán)碳原子鍵合的兩個基團R5與攜帶它們的環(huán)碳原子一起形成5元至8元環(huán)，該環(huán)為至少單不飽和的，即所得環(huán)在環(huán)內(nèi)含至少一個雙鍵，所述雙鍵存在于芳族環(huán)Ar中所述兩個相鄰環(huán)碳原子之間，所述兩個相鄰環(huán)碳原子對于環(huán)Ar和由兩個基團R5形成的環(huán)而言是共用的，且由于稠環(huán)的命名規(guī)則，所述雙鍵被視為存在于兩個環(huán)中的雙鍵。由兩個基團R5與攜帶它們的碳原子一起形成的環(huán)在環(huán)內(nèi)可含1、2或3個雙鍵。在一個實施方案中，所形成的環(huán)在環(huán)內(nèi)含1或2個雙鍵，在另一個實施方案中含1個雙鍵。在6元碳環(huán)或雜環(huán)或5元雜環(huán)的情況下，所形成的環(huán)可為芳族的且與芳族環(huán)Ar一起形成二環(huán)芳族環(huán)體系，例如萘環(huán)體系、喹啉環(huán)體系、異喹啉環(huán)體系或苯并噻吩環(huán)體系。在本發(fā)明的一個實施方案中，Ar上不超過兩個取代基R5與Ar中攜帶它們的環(huán)碳原子一起形成環(huán)，即在該實施方案中，由兩個基團R5與Ar中攜帶它們的環(huán)碳原子一起形成的不超過一個環(huán)與Ar稠合。如果存在形成環(huán)的成對基團R5，則Ar上可另外存在其它單個基團R5，例如鹵素、(C1-C4)-烷基或-O-(C1-C4)-烷基等基團。換言之，與Ar中相鄰的環(huán)碳原子鍵合的兩個基團R5與攜帶它們的碳原子一起形成5元至8元不飽和環(huán)的情況可視為兩個基團R5一起形成包含3-6個原子的鏈的二價殘基，所述原子中的0、1或2個為相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子，其中末端原子與Ar中兩個相鄰的環(huán)碳原子鍵合。在本發(fā)明的一個實施方案中，與Ar中相鄰環(huán)碳原子鍵合的兩個基團R5選自其中任意一個或多個的上述二價殘基的實例為殘基-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-、-N＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝N-、-CH＝N-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-O-、-S-CH＝CH-、-CH＝CH-S-、＝CH-S-CH＝、-N＝CH-S-、-S-CH＝N-、-N＝CH-O-、-O-CH＝N-、-NH-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-NH-、-S-CH2-CH2-NH-和-NH-CH2-CH2-S-，其可均被一個或多個相同或不同的取代基R8取代，且還可由此呈例如二價殘基-O-CF2-O-、-O-C(CH3)2-O-、-S-C(Cl)＝CH-、-CH＝C(Cl)-S-、-N(CH3)-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-N(CH3)-、-S-CH2-CH2-N(CH3)-和-N(CH3)-CH2-CH2-S-。在本發(fā)明的一個實施方案中，任選地存在于由與Ar中相鄰環(huán)碳原子鍵合的兩個基團R5與攜帶它們的碳原子一起形成的環(huán)中的環(huán)雜原子選自氮和氧，在另一個實施方案中選自氧和硫，且在另一個實施方案中它們?yōu)檠踉?。在本發(fā)明的一個實施方案中，可由與Ar中相鄰環(huán)碳原子鍵合的兩個基團R5與攜帶它們的碳原子一起形成的環(huán)為5元至7元的，在另一個實施方案中為5元至6元的，在另一個實施方案中為6元至7元的，在另一個實施方案中為5元的，在另一個實施方案中為6元環(huán)，在另一個實施方案中為7元環(huán)。在本發(fā)明的一個實施方案中，可由與Ar中相鄰環(huán)碳原子鍵合的兩個基團R5與攜帶它們的碳原子一起形成的環(huán)包含0個環(huán)雜原子，即其為碳環(huán)，且在另一個實施方案中其包含1或2個相同或不同的雜原子。在本發(fā)明的一個實施方案中，可存在于由與Ar中相鄰環(huán)碳原子鍵合的兩個基團R5與攜帶它們的碳原子一起形成的環(huán)中的取代基R8的數(shù)目為1、2、3或4個，在另一個實施方案中1、2或3個，在另一個實施方案中1或2個，在另一個實施方案中1個，在另一個實施方案中其為0。在本發(fā)明的一個實施方案中，R5選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環(huán)烷基、-C(O)-N(R6)-R7和-CN，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-C(O)-N(R6)-R7和-CN，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環(huán)烷基、-C(O)-N(R6)-R7和-CN，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-C(O)-N(R6)-R7和-CN，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN，在另一個實施方案中選自鹵素、-(C1-C4)-烷基和-CN，在另一個實施方案中選自鹵素、-O-(C1-C4)-烷基和-CN，在另一個實施方案中選自-O-(C1-C4)-烷基和-CN，在另一個實施方案中選自鹵素和-CN，在另一個實施方案中選自鹵素，且在所有這些實施方案中與Ar中相鄰環(huán)碳原子鍵合的兩個基團R5與攜帶它們的碳原子一起可形成5元至8元不飽和環(huán)，所述環(huán)包含0、1或2個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，且所述環(huán)為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R8取代。在本發(fā)明的一個實施方案中，R5選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環(huán)烷基、-C(O)-N(R6)-R7和-CN，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-C(O)-N(R6)-R7和-CN，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環(huán)烷基、-C(O)-N(R6)-R7和-CN，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-C(O)-N(R6)-R7和-CN，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN，在另一個實施方案中選自鹵素、-(C1-C4)-烷基和-CN，在另一個實施方案中選自鹵素、-O-(C1-C4)-烷基和-CN，在另一個實施方案中選自-O-(C1-C4)-烷基和-CN，在另一個實施方案中選自鹵素和-CN，在另一個實施方案中選自鹵素。在一個實施方案中，與Ar中環(huán)氮原子鍵合的取代基R5，諸如在表示Ar的吡咯、吡唑或咪唑環(huán)的情況下，選自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基和-C(O)-N(R6)-R7，在另一個實施方案中選自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基和-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、在另一個實施方案中選自(C1-C4)-烷基。在本發(fā)明的一個實施方案中，表示R5或存在于表示R5的基團-O-(C1-C4)-烷基中的(C1-C4)-烷基為(C1-C3)-烷基，在另一個實施方案中為(C1-C2)-烷基，在另一個實施方案中為甲基，其中所有這些烷基當通常適用于烷基時可任選地被氟取代基取代，且還可例如作為三氟甲基出現(xiàn)。在一個實施方案中，表示R5或存在于表示R5的基團中的烷基，獨立于出現(xiàn)在R5中的任何其它烷基，未被氟取代基取代。在一個實施方案中，表示R5或存在于表示R5的基團中的(C3-C7)-環(huán)烷基為(C3-C6)-環(huán)烷基，在另一個實施方案中為(C3-C4)-環(huán)烷基，在另一個實施方案中為環(huán)丙基。在一個實施方案中，表示R5的鹵素選自氟和氯。在本發(fā)明的一個實施方案中，Ar選自其中任意一個或多個的基團Ar(包括Ar上的任選取代基R5)的實例為2-氯-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、2,3-二氯-苯基、2,5-二氯-苯基、2,5-二氟-苯基、2-氯-3-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、3-氯-2-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2,3,5-三氟-苯基、2,4,5-三氟-苯基、2-氯-3,5-二氟-苯基、2-氯-4,5-二氟-苯基、3-氯-2,5-二氟-苯基、3-氯-2,6-二氟-苯基、5-氯-2,4-二氟-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氯-5-甲氧基-苯基、2-溴-4,5-二甲氧基-苯基、2-氟-4,5-二甲氧基-苯基、4,5-二甲氧基-2-甲基-苯基、2-氰基-苯基、3-氰基-苯基、2-氰基-3-氟-苯基、2-氰基-5-氟-苯基、3-氰基-4-氟-苯基、5-氰基-2-氟-苯基、3-氯-2-氰基-苯基、5-氯-2-氰基-苯基、2-氰基-5-甲基-苯基、5-氰基-2-甲基-苯基、2-氰基-5-甲氧基-苯基、2-氨甲?；?苯基、4-溴-噻吩-2-基、4-氯-噻吩-3-基、5-溴-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、2,5-二氯-噻吩-3-基、4,5-二氯-噻吩-2-基、5-氯-1,3-二甲基-吡唑-4-基、7-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基、8-溴-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜-7-基、8-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜-7-基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R6和R7彼此獨立地選自氫和(C1-C3)-烷基，在另一個實施方案中選自氫和(C1-C2)-烷基，在另一個實施方案中選自氫和甲基，且在另一個實施方案中R6和R7為氫。在本發(fā)明的一個實施方案中，可存在于由與Ar中相鄰環(huán)碳原子鍵合的兩個基團R5與攜帶它們的碳原子一起形成的環(huán)中的取代基R8選自鹵素、(C1-C4)-烷基和-CN，在另一個實施方案中選自鹵素、-O-(C1-C4)-烷基和-CN，在另一個實施方案中選自鹵素和(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自(C1-C4)-烷基。在一個實施方案中，與由與Ar中相鄰環(huán)碳原子鍵合的兩個基團R5與攜帶它們的碳原子一起形成的環(huán)中的環(huán)氮原子鍵合的取代基R8選自(C1-C4)-烷基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R10選自氫和(C1-C3)-烷基，在另一個實施方案中選自氫和(C1-C2)-烷基，在另一個實施方案中選自氫和甲基，且在另一個實施方案中R10為氫。可由基團R11和R12與攜帶它們的氮原子一起形成的單環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)由此經(jīng)由環(huán)氮原子進行鍵合，可為4元、5元、6元或7元的。在本發(fā)明的一個實施方案中，由基團R11和R12與攜帶它們的氮原子一起形成的雜環(huán)為4元至6元的，在另一個實施方案中其為5元或6元的，在另一個實施方案中其為6元的。在一個實施方案中，任選地存在于由基團R11和R12與攜帶它們的氮原子一起形成的雜環(huán)中的其它環(huán)雜原子選自氮和氧，在另一個實施方案中其為氮原子，且在另一個實施方案中其為氧原子，且在另一個實施方案中不存在其它環(huán)雜原子。在本發(fā)明的一個實施方案中，可存在于由基團R11和R12與攜帶它們的氮原子一起形成的環(huán)中的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基的數(shù)目為1、2或3個，在另一個實施方案中其為1或2個，在另一個實施方案中其為1個。在本發(fā)明的一個實施方案中，可存在于由基團R11和R12與攜帶它們的氮原子一起形成的環(huán)中的取代基為氟取代基，且在另一個實施方案中它們?yōu)?C1-C4)-烷基取代基，例如甲基取代基。在一個實施方案中，由基團R11和R12與攜帶它們的氮原子一起形成的環(huán)中的與環(huán)氮原子鍵合的取代基選自(C1-C4)-烷基。在本發(fā)明的一個實施方案中，由基團R11和R12與攜帶它們的氮原子一起形成的雜環(huán)基團選自其中任意一個或多個的雜環(huán)基團的實例為氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫嗎啉-4-基和4-甲基哌嗪-1-基。在本發(fā)明的一個實施方案中，基團R11和R12中的一個選自氫和(C1-C4)-烷基，而基團R11和R12中的另一個選自氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1和-(C1-C4)-烷基-苯基，在另一個實施方案中基團R11和R12中的另一個選自氫、(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基和-(C1-C4)-烷基-Het1，在另一個實施方案中基團R11和R12中的另一個選自氫、(C1-C4)-烷基和-(C1-C4)-烷基-Het1，在另一個實施方案中基團R11和R12彼此獨立地選自氫、(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基和-(C1-C4)-烷基-Het1，在另一個實施方案中基團R11和R12彼此獨立地選自氫、(C1-C4)-烷基和-(C1-C4)-烷基-Het1，在另一個實施方案中基團R11和R12彼此獨立地選自氫和(C1-C4)-烷基，且在另一個實施方案中基團R11和R12均為氫，即在該后者實施方案中表示R1的基團-N(R11)-R12為基團-NH2(氨基)，或在所有這些實施方案中R11和R12與攜帶它們的氮原子一起形成單環(huán)4元至7元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)除了攜帶R11和R12的氮原子之外還包含0或1個選自氮、氧和硫的其它環(huán)雜原子，且所述雜環(huán)為未取代的或被一個或多個相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代。在本發(fā)明的一個實施方案中，R11和R12彼此獨立地選自氫(H)、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1和-(C1-C4)-烷基-苯基，其中苯基為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R50取代。在另一個實施方案中，基團R11和R12中的一個選自氫和(C1-C4)-烷基，而基團R11和R12中的另一個選自氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1和-(C1-C4)-烷基-苯基，在另一個實施方案中基團R11和R12中的另一個選自氫、(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基和-(C1-C4)-烷基-Het1，且在另一個實施方案中基團R11和R12中的另一個選自氫、(C1-C4)-烷基和-(C1-C4)-烷基-Het1。在一個實施方案中，基團R11和R12彼此獨立地選自氫、(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基和-(C1-C4)-烷基-Het1，在另一個實施方案中基團R11和R12彼此獨立地選自氫、(C1-C4)-烷基和-(C1-C4)-烷基-Het1，在另一個實施方案中基團R11和R12彼此獨立地選自氫和(C1-C4)-烷基，且在另一個實施方案中基團R11和R12均為氫，即在該后者實施方案中表示R1的基團-N(R11)-R12為基團-NH2。在一個實施方案中，基團R11和R12中的一個為氫，而基團R11和R12中的另一個選自氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1和-(C1-C4)-烷基-苯基，在另一個實施方案中基團R11和R12中的另一個選自氫、(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基和-(C1-C4)-烷基-Het1，在另一個實施方案中基團R11和R12中的另一個選自氫、(C1-C4)-烷基和-(C1-C4)-烷基-Het1，且在另一個實施方案中基團R11和R12中的另一個選自氫和(C1-C4)-烷基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R13選自氫和(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自氫和(C1-C3)-烷基，在另一個實施方案中選自氫和(C1-C2)-烷基，在另一個實施方案中選自氫和甲基，且在另一個實施方案中R13為氫。在本發(fā)明的一個實施方案中，R14選自(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2和-(C1-C4)-烷基-Het2，在另一個實施方案中選自(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基和Het2，在另一個實施方案中選自(C3-C7)-環(huán)烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2和-(C1-C4)-烷基-Het2，在另一個實施方案中選自(C3-C7)-環(huán)烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基和Het2，在另一個實施方案中選自(C3-C7)-環(huán)烷基、苯基和Het2，在另一個實施方案中選自(C3-C7)-環(huán)烷基和Het2，在另一個實施方案中R14為(C3-C7)-環(huán)烷基，在另一個實施方案中R14為Het2，且在另一個實施方案中R14為苯基，其中在所有這些實施方案中(C3-C7)-環(huán)烷基均為未取代的或被一個或多個相同或不同的選自-OH和-O-(C1-C4)-烷基的取代基及與此獨立地當通常適用于環(huán)烷基時被一個或多個相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，且苯基和Het2基團均為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R50取代。在一個實施方案中，可存在于表示R14的(C1-C8)-烷基或出現(xiàn)在R14中的(C3-C7)-環(huán)烷基中的選自-OH和-O-(C1-C4)-烷基的取代基的數(shù)目為1、2或3個，在另一個實施方案中其為1或2個，在另一個實施方案中其為1個。在一個實施方案中，可存在于表示R14或出現(xiàn)在R14中的苯基和Het2基團的數(shù)目為1、2或3個，在另一個實施方案中其為1或2個，在另一個實施方案中其為1個。在本發(fā)明的一個實施方案中，R15選自苯基和Het3，在另一個實施方案中選自(C1-C8)-烷基和苯基，且在另一個實施方案中R15為苯基，其中在所有這些實施方案中苯基和Het3均為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R50取代。在一個實施方案中，可存在于表示R15的苯基或Het3基團中的取代基R50的數(shù)目為1、2、3或4個，在另一個實施方案中其為1、2或3個，在另一個實施方案中其為1或2個，在另一個實施方案中其為1個。在本發(fā)明的一個實施方案中，R16選自(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2和-(C1-C4)-烷基-Het2，在另一個實施方案中選自(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2和-(C1-C4)-烷基-Het2，在另一個實施方案中選自-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2和-(C1-C4)-烷基-Het2，在另一個實施方案中選自-(C1-C4)-烷基-苯基和-(C1-C4)-烷基-Het2，其中(C1-C8)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基均為未取代的或被一個或多個相同或不同的選自-OH和-O-(C1-C4)-烷基的取代基及與此獨立地被氟取代基且在環(huán)烷基的情況下被(C1-C4)-烷基取代基取代，且其中苯基和Het2均為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R50取代。在一個實施方案中，可存在于表示R16的(C1-C8)-烷基或出現(xiàn)在R16中的(C3-C7)-環(huán)烷基中的選自-OH和-O-(C1-C4)-烷基的取代基的數(shù)目為1或2個，在另一個實施方案中其為1個，且在另一個實施方案中其為0。在一個實施方案中，可存在于表示R16或出現(xiàn)在R16中的苯基或Het2基團中的取代基R50的數(shù)目為1、2或3個，在另一個實施方案中其為1或2個，在另一個實施方案中其為1個，且在另一個實施方案中其為0。在本發(fā)明的一個實施方案中，R17為(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中R17為氫。在一個實施方案中，表示R17的(C1-C4)-烷基為(C1-C3)-烷基，在另一個實施方案中其為(C1-C2)-烷基，在另一個實施方案中其為甲基?？蔀閱苇h(huán)和二環(huán)的環(huán)狀基團R30可含3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個環(huán)成員。在本發(fā)明的一個實施方案中，R30含3、4、5、6、7、8、9、10或11個環(huán)成員，在另一個實施方案中含3、4、5、6、7、8、9或10個環(huán)成員，在另一個實施方案中含3、4、5、6、7、8或9個環(huán)成員。在一個實施方案中，單環(huán)基團R30中環(huán)成員的數(shù)目為3、4、5、6或7個，在另一個實施方案中為3、4、5或6個，在另一個實施方案中為3或4個，在另一個實施方案中為5、6或7個，在另一個實施方案中為5或6個，在另一個實施方案中為3個，在另一個實施方案中為4個，在另一個實施方案中為5個，在另一個實施方案中為6個，而二環(huán)基團R30中環(huán)成員的數(shù)目為6、7、8、9、10、11或12個，在另一個實施方案中為6、7、8、9、10或11個，在另一個實施方案中為6、7、8、9或10個，在另一個實施方案中為7、8、9、10或11個，在另一個實施方案中為7、8、9或10個，在另一個實施方案中為7、8或9個，在另一個實施方案中為8、9或10個。在一個實施方案中，在碳環(huán)的情況下，環(huán)狀基團R30中環(huán)成員的數(shù)目為3至12個，而在雜環(huán)的情況下為4至12個。在一個實施方案中，所述環(huán)狀基團R30為單環(huán)的，在另一個實施方案中其為二環(huán)的。二環(huán)基團R30可為稠合環(huán)體系或橋接環(huán)體系或螺環(huán)體系。在一個實施方案中，二環(huán)基團R30為稠合或橋接環(huán)體系，在另一個實施方案中其為稠合或螺環(huán)體系，在另一個實施方案中其為橋接或螺環(huán)體系，在另一個實施方案中其為稠合環(huán)體系，在另一個實施方案中其為橋接環(huán)體系，且在另一個實施方案中其為螺環(huán)體系。在一個實施方案中，環(huán)狀基團R30為飽和基團，即其在環(huán)內(nèi)不含雙鍵，或其為芳族基團，即其在5元單環(huán)芳族雜環(huán)的情況下在環(huán)內(nèi)含以下兩個雙鍵，所述雙鍵與環(huán)雜原子上的電子對一起形成具有6個離域π電子的環(huán)狀體系，而在苯基或6元單環(huán)芳族雜環(huán)的情況下在環(huán)內(nèi)含三個雙鍵，或在包含一個或兩個芳族環(huán)的二環(huán)基團的情況下在兩個稠合環(huán)中含兩個、三個、四個或五個雙鍵。在另一個實施方案中，R30為部分不飽和基團，即其在環(huán)內(nèi)含一個或多個例如一個或兩個雙鍵，其經(jīng)由所述雙鍵進行鍵合，但在該環(huán)內(nèi)不為芳族的。在另一個實施方案中，R30為飽和基團或其為部分不飽和基團，在另一個實施方案中R30為芳族基團或其為部分不飽和基團，在另一個實施方案中R30為飽和基團，且在另一個實施方案中R30為芳族基團。環(huán)狀基團R30可為碳環(huán)基團即包含0(零)個環(huán)雜原子，或為雜環(huán)基團即包含1、2或3個相同或不同的環(huán)雜原子。在一個實施方案中，R30包含0、1或2個相同或不同的環(huán)雜原子，在另一個實施方案中包含0或1個環(huán)雜原子。在另一個實施方案中，R30包含0個環(huán)雜原子，即R30為碳環(huán)基團。在另一個實施方案中，R30為雜環(huán)基團，其包含1、2或3個相同或不同的環(huán)雜原子，在另一個實施方案中包含1或2個相同或不同的環(huán)雜原子，在另一個實施方案中包含1個環(huán)雜原子。在一個實施方案中，R30中的環(huán)雜原子選自氮和氧，在另一個實施方案中選自氧和硫，在另一個實施方案中它們?yōu)榈?，且在另一個實施方案中它們?yōu)檠踉?。表示R30的雜環(huán)基團可與基團Z經(jīng)由環(huán)碳原子或環(huán)氮原子進行鍵合。在一個實施方案中，表示R30的雜環(huán)基團經(jīng)由環(huán)碳原子進行鍵合，在另一個實施方案中其經(jīng)由環(huán)氮原子進行鍵合?？杀硎綬30且在本發(fā)明的一個實施方案中可包括在R30的定義中的任意一個或多個且在另一個實施方案中R30選自其中任意一個或多個的碳環(huán)基團的實例為例如環(huán)烷基，諸如(C3-C7)-環(huán)烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；環(huán)烯基，諸如(C5-C7)-環(huán)烯基，包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基；二環(huán)烷基，諸如(C6-C12)-二環(huán)烷基；苯基；茚滿基，包括茚滿-1-基和茚滿-2-基；及萘基，包括萘-1-基和萘-2-基，其可均為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R32取代。上文給出的解釋，例如對于環(huán)烷基和苯基而給出的解釋，也適用于表示R30的上述基團。可表示R30且在本發(fā)明的一個實施方案中可包括在R30的定義中的任意一個或多個且在另一個實施方案中R30選自其中任意一個或多個的雜環(huán)基團的實例為4元至7元單環(huán)飽和、部分不飽和或芳族雜環(huán)基團，其包含1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子且經(jīng)由氮原子進行鍵合；6元至12元二環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，其包含1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子且經(jīng)由氮原子進行鍵合；及基團Het1、Het2和Het3；及更具體地例如為氧雜環(huán)丁烷基，包括氧雜環(huán)丁烷-2-基和氧雜環(huán)丁烷-3-基；四氫呋喃基，包括四氫呋喃-2-基和四氫呋喃-3-基；四氫吡喃基，包括四氫吡喃-2-基、四氫吡喃-3-基和四氫吡喃-4基；氧雜環(huán)庚基，包括氧雜環(huán)庚-2-基、氧雜環(huán)庚-3-基和氧雜環(huán)庚-4-基；氮雜環(huán)丁基，包括氮雜環(huán)丁烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基和氮雜環(huán)丁烷-3-基；吡咯烷基，包括吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基；哌啶基，包括哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基；氮雜環(huán)庚烷基，包括氮雜環(huán)庚烷-1-基、氮雜環(huán)庚烷-2-基、氮雜環(huán)庚烷-3-基和氮雜環(huán)庚烷-4-基；嗎啉基，包括嗎啉-2-基、嗎啉-3-基和嗎啉-4-基；硫嗎啉基，包括硫嗎啉-2-基、硫嗎啉-3-基和硫嗎啉-4-基；哌嗪基，包括哌嗪-1-基和哌嗪-2-基；呋喃基，包括呋喃-2-基和呋喃-3-基；噻吩基，包括噻吩-2-基和噻吩-3-基；吡咯基，包括吡咯-1-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基；異噁唑基，包括異噁唑-3-基、異噁唑-4-基和異噁唑-5-基；噁唑基，包括噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基；噻唑基，包括噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基；吡唑基，包括吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基和吡唑-5-基；咪唑基，包括咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基和咪唑-5-基；[1,2,4]三唑基，包括[1,2,4]三唑-1-基、[1,2,4]三唑-3-基和[1,2,4]三唑-5-基；吡啶基，包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；吡嗪基，包括吡嗪-2-基，其可均為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R32取代。上文和下文給出的解釋，例如通常對于雜環(huán)基團和基團Het1、Het2及Het3而給出的解釋，也適用于表示R30的上述基團。在本發(fā)明的一個實施方案中，可存在于R30中的取代基R32的數(shù)目為1、2、3、4、5或6個，在另一個實施方案中其為1、2、3、4或5個，在另一個實施方案中其為1、2、3或4個，在另一個實施方案中其為1、2或3個，在另一個實施方案中其為1或2個，在另一個實施方案中其為1個。在另一個實施方案中，R30為未取代的。在本發(fā)明的一個實施方案中，R31選自鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環(huán)烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、-N(R33)-R34和-CN，在另一個實施方案中選自鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環(huán)烷基、-N(R33)-R34和-CN，在另一個實施方案中選自鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環(huán)烷基、-N(R33)-R34、-CN和-C(O)-N(R35)-R36，在另一個實施方案中選自鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環(huán)烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基和-N(R33)-R34，在另一個實施方案中選自鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環(huán)烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、-N(R33)-R34和-C(O)-N(R35)-R36，在另一個實施方案中選自鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環(huán)烷基和-N(R33)-R34，在另一個實施方案中選自鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環(huán)烷基、-N(R33)-R34和-C(O)-N(R35)-R36，在另一個實施方案中選自鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基和-N(R33)-R34，在另一個實施方案中選自鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R33)-R34和-C(O)-N(R35)-R36，在另一個實施方案中選自鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R33)-R34和-CN，在另一個實施方案中選自鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R33)-R34、-CN和-C(O)-N(R35)-R36，在另一個實施方案中選自鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環(huán)烷基和-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基，在另一個實施方案中選自鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基和-O-(C3-C7)-環(huán)烷基，在另一個實施方案中選自鹵素、-OH和-O-(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自鹵素和-N(R33)-R34，在另一個實施方案中選自-OH、-O-(C1-C4)-烷基和-N(R33)-R34，在另一個實施方案中選自-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R33)-R34和-C(O)-N(R35)-R36，在另一個實施方案中選自-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環(huán)烷基和-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基，在另一個實施方案中選自-OH、-O-(C1-C4)-烷基和-O-(C3-C7)-環(huán)烷基。在一個實施方案中，表示R31的鹵素選自氟和氯，在另一個實施方案中表示R31的鹵素為氟。在本發(fā)明的一個實施方案中，R32選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R40)-R41、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基和-C(O)-N(R42)-R43，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R40)-R41、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基和-C(O)-N(R42)-R43，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基和-N(R40)-R41，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基和-N(R40)-R41，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH,＝O和-O-(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-OH,＝O和-O-(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH和-O-(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH和＝O，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37和-OH，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基和-OH，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基，在另一個實施方案中選自鹵素、-OH和-O-(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自鹵素和-OH，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-OH和-O-(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-OH和-O-(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、-OH和-O-(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自鹵素、-OH和-O-(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自-OH和-O-(C1-C4)-烷基，且在另一個實施方案中R32為-OH。在另一個實施方案中，R32選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R40)-R41、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基和-C(O)-N(R42)-R43，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基和-N(R40)-R41，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基和-N(R40)-R41，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH、＝O和-O-(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-OH、＝O和-O-(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH和-O-(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH和＝O，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-C(O)-(C1-C4)-烷基和-OH，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-C(O)-(C1-C4)-烷基和-OH，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基和-C(O)-(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH和-O-(C1-C4)-烷基，且在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH和-O-(C1-C4)-烷基。在一個實施方案中，與R30中環(huán)氮原子鍵合的取代基R32選自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-(C1-C4)-烷基-CN、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基和-C(O)-N(R42)-R43，在另一個實施方案中選自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39和-(C1-C4)-烷基-CN，在另一個實施方案中選自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基和-(C1-C4)-烷基-O-R37，在另一個實施方案中選自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基和-(C1-C4)-烷基-O-R37。在一個實施方案中，出現(xiàn)在環(huán)狀基團R30中的氧代取代基(＝O)的數(shù)目不超過2個，在另一個實施方案中其不超過1個。在一個實施方案中，表示R32的鹵素選自氟和氯，在另一個實施方案中表示R32的鹵素為氟。在另一個實施方案中，與R30中環(huán)氮原子鍵合的取代基R32選自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39和-C(O)-(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37和-C(O)-(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37和-C(O)-(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基和-C(O)-(C1-C4)-烷基。在一個實施方案中，出現(xiàn)在環(huán)狀基團R30中的氧代(＝O)取代基R32的數(shù)目不超過2個，在另一個實施方案中其不超過1個。在一個實施方案中，表示R32的鹵素選自氟和氯，在另一個實施方案中表示R32的鹵素為氟。在本發(fā)明的一個實施方案中，R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42和R43彼此獨立地選自氫和(C1-C3)-烷基，在另一個實施方案中選自氫和(C1-C2)-烷基，在另一個實施方案中選自氫和甲基。在另一個實施方案中，基團R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42和R43中的任一個獨立于任何其它基團為氫，在另一個實施方案中其為(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中為(C1-C3)-烷基，在另一個實施方案中為(C1-C2)-烷基，且在另一個實施方案中為甲基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R50在其任意出現(xiàn)時，獨立于其它出現(xiàn)，選自鹵素、(C1-C4)-烷基和-CN；在另一個實施方案中選自鹵素、(C1-C4)-烷基和-O-(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自鹵素和(C1-C4)-烷基，在另一個實施方案中選自鹵素和-CN，在另一個實施方案中選自鹵素。在一個實施方案中，與基團Het2或Het3中的環(huán)氮原子鍵合的基團R50選自(C1-C4)-烷基。在一個實施方案中，表示R50或出現(xiàn)在R50中的(C1-C4)-烷基在R50任意出現(xiàn)時，獨立于其它出現(xiàn)，選自(C1-C3)-烷基，在另一個實施方案中選自(C1-C2)-烷基，且在另一個實施方案中其為甲基?；鶊FHet1可含4、5、6或7個環(huán)成員。在本發(fā)明的一個實施方案中，Het1為4元至6元的，在另一個實施方案中5元或6元的，在另一個實施方案中6元的。在一個實施方案中，Het1包含1個環(huán)雜原子。在一個實施方案中，Het1中的環(huán)雜原子選自氮和氧，在另一個實施方案中選自氧和硫，在另一個實施方案中它們?yōu)榈?，且在另一個實施方案中它們?yōu)檠踉?。在一個實施方案中，Het1選自其中任意一個或多個的雜環(huán)的實例為氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)庚基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚基、嗎啉基、硫嗎啉基和哌嗪基。在一個實施方案中，基團Het1中的任選取代基的數(shù)目為1、2、3或4個，在另一個實施方案中其為1、2或3個，在另一個實施方案中其為1或2個，在另一個實施方案中其為1個，且在另一個實施方案中Het1為未取代的。在一個實施方案中，與Het1中環(huán)氮原子鍵合的取代基選自(C1-C4)-烷基?；鶊FHet2可含4、5、6或7個環(huán)成員。在本發(fā)明的一個實施方案中，Het2為4元至6元的，在另一個實施方案中5元或6元的，在另一個實施方案中5元的，在另一個實施方案中6元的。在一個實施方案中，Het2為飽和或芳族基團，在另一個實施方案中為飽和基團，在另一個實施方案中為芳族基團。在一個實施方案中，Het2包含1個環(huán)雜原子。在一個實施方案中，Het2中的環(huán)雜原子選自氮和氧，在另一個實施方案中選自氮和硫，在另一個實施方案中選自氧和硫，在另一個實施方案中它們?yōu)榈?，在另一個實施方案中它們?yōu)檠踉?，且在另一個實施方案中它們?yōu)榱蛟?。在一個實施方案中，Het2選自其中任意一個或多個的雜環(huán)的實例為氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)庚基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、吡啶基、氮雜環(huán)庚基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、嗎啉基、硫嗎啉基和哌嗪基。在本發(fā)明的一個實施方案中，基團Het3為5元的，在另一個實施方案中其為6元的。在一個實施方案中，Het3包含1或2個相同或不同的環(huán)雜原子，在另一個實施方案中包含1個環(huán)雜原子。在一個實施方案中，Het3中的環(huán)雜原子選自氮和氧，在另一個實施方案中選自氮和硫，在另一個實施方案中它們?yōu)榈?，且在另一個實施方案中它們?yōu)榱蛟?。在一個實施方案中，Het3選自其中任意一個或多個的雜環(huán)的實例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、[1,2,4]三唑基、噁唑基、異噁唑基和噻唑基。本發(fā)明的主題為所有式I化合物，其中任意一種或多種結構要素諸如基團、殘基、取代基和數(shù)字均如任意指定的實施方案或要素的定義中所定義的那樣，或具有一種或多種特定含義，其在本申請作為要素的實例提及，其中一種或多種化合物或要素和/或特定實施方案和/或要素的特定含義的所有組合均為本發(fā)明的主題。關于所有上述式I化合物，所有其立體異構體形式和任意比例的立體異構體的混合物及其藥用鹽均為本發(fā)明的主題。作為本發(fā)明的化合物的實例，其對于任意結構要素如本發(fā)明的特定實施方案或這些要素的定義中所定義的那樣，可提及呈其任意立體異構體形式或任意比例的立體異構體的混合物形式的式I化合物及其藥用鹽，其中Ar選自苯基和5元或6元單環(huán)芳族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含1或2個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子且經(jīng)由環(huán)碳原子鍵合，所述Ar均為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R5取代；n選自0、1和2；X選自N和CH；Z選自直接鍵、O、S和N(R10)；R1選自H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R16和(C1-C4)-烷基；R2選自鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；R3選自H、(C1-C8)-烷基、R30和-(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R31取代；R5選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環(huán)烷基、-C(O)-N(R6)-R7和-CN，且與Ar中相鄰的環(huán)碳原子鍵合的兩個基團R5與攜帶它們的碳原子一起可形成5元至8元單環(huán)不飽和環(huán)，所述環(huán)包含0、1或2個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，且所述環(huán)為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R8取代；R6和R7彼此獨立地選自H和(C1-C4)-烷基；R8選自鹵素和(C1-C4)-烷基；R10選自H和(C1-C4)-烷基；R11和R12彼此獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1和-(C1-C4)-烷基-苯基，其中苯基為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R50取代；R13選自H和(C1-C4)-烷基；R14和R16彼此獨立地選自(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2和-(C1-C4)-烷基-Het2，其中(C1-C8)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基均為未取代的或被一個或多個相同或不同的選自-OH和-O-(C1-C4)-烷基的取代基取代，且其中苯基和Het2均為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R50取代；R15選自苯基和Het3，其中苯基和Het3均為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R50取代；R30為3元至12元單環(huán)或二環(huán)飽和、部分不飽和或芳族環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團包含0、1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，所述環(huán)狀基團為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R32取代；R31選自鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環(huán)烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、-N(R33)-R34和-CN；R32選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-(C1-C4)-烷基-CN、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-CN、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R40)-R41、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基和-C(O)-N(R42)-R43；R33、R34、R37、R38、R39、R40、R41、R42和R43彼此獨立地選自H和(C1-C4)-烷基；R50選自鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；Het1為4元至7元單環(huán)飽和雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含1或2個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子且經(jīng)由環(huán)碳原子鍵合，且所述雜環(huán)基為未取代的或被一個或多個相同或不同的選自氟和的取代基取代的；(C1-C4)-烷基；Het2為4元至7元單環(huán)飽和、部分不飽和或芳族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含1或2個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子且經(jīng)由環(huán)碳原子鍵合；Het3為5元至6元單環(huán)芳族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含1或2個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子且經(jīng)由環(huán)碳原子鍵合；其中所有環(huán)烷基，獨立于可存在于環(huán)烷基上的任何其它取代基，可被一個或多個相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；其中所有烷基，獨立于可存在于烷基上的任何其它取代基，可被一個或多個氟取代基取代。作為另一個上述實例，可提及呈其任意立體異構體形式或任意比例的立體異構體的混合物形式的式I化合物及其藥用鹽，其中Ar選自苯基和5元單環(huán)芳族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含1或2個相同或不同的選自氮和硫的環(huán)雜原子且經(jīng)由環(huán)碳原子鍵合，所述Ar均為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R5取代；n選自0、1和2；X選自N和CH；Z選自直接鍵、O、S和N(R10)；R1選自H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R16和(C1-C4)-烷基；R2選自鹵素、(C1-C4)-烷基和-O-(C1-C4)-烷基；R3選自H、(C1-C8)-烷基、R30和-(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R31取代；R5選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環(huán)烷基和-CN，且與Ar中相鄰的環(huán)碳原子鍵合的兩個基團R5與攜帶它們的碳原子一起可形成5元至7元單環(huán)不飽和環(huán)，所述環(huán)包含0、1或2個氧原子作為環(huán)雜原子，且所述環(huán)為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R8取代；R8選自鹵素和(C1-C4)-烷基；R10選自H和(C1-C4)-烷基；基團R11和R12中的一個選自氫和(C1-C4)-烷基，而基團R11和R12中的另一個選自氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1和-(C1-C4)-烷基-苯基；R13選自H和(C1-C4)-烷基；R14和R16彼此獨立地選自(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2和-(C1-C4)-烷基-Het2，其中(C1-C8)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基均為未取代的或被一個或多個相同或不同的選自-OH和-O-(C1-C4)-烷基的取代基取代，且其中苯基和Het2均為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R50取代；R15為苯基，其為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R50取代；R30為3元至12元單環(huán)或二環(huán)飽和、部分不飽和或芳族環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團包含0、1、2或3個相同或不同的選自氮和氧的環(huán)雜原子，所述環(huán)狀基團為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R32取代；R31選自鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環(huán)烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基和-N(R33)-R34；R32選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基和-N(R40)-R41；R33、R34、R37、R38、R39、R40和R41彼此獨立地選自H和(C1-C4)-烷基；R50選自鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；Het1為4元至7元單環(huán)飽和雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含1或2個相同或不同的選自氮和氧的環(huán)雜原子且經(jīng)由環(huán)碳原子鍵合，且所述雜環(huán)基為未取代的或被一個或多個相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；Het2為4元至7元單環(huán)飽和、部分不飽和或芳族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含1或2個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子且經(jīng)由環(huán)碳原子鍵合；其中所有環(huán)烷基，獨立于可存在于環(huán)烷基上的任何其它取代基，可被一個或多個相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；其中所有烷基，獨立于可存在于烷基上的任何其它取代基，可被一個或多個氟取代基取代。作為另一個上述實例，可提及呈其任意立體異構體形式或任意比例的立體異構體的混合物形式的式I化合物及其藥用鹽，其中Ar為苯基，其為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R5取代；n選自0和1；X選自N和CH；Z選自直接鍵、O和N(R10)；R1選自H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14和(C1-C4)-烷基；R2選自鹵素和-O-(C1-C4)-烷基；R3選自H、(C1-C8)-烷基、R30和-(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R31取代；R5選自鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN，且與Ar中相鄰的環(huán)碳原子鍵合的兩個基團R5與攜帶它們的碳原子一起可形成5元至7元單環(huán)不飽和環(huán)，所述環(huán)包含0、1或2個氧原子作為環(huán)雜原子，且所述環(huán)為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R8取代；R8選自鹵素和(C1-C4)-烷基；R10選自H和(C1-C4)-烷基；基團R11和R12中的一個選自氫和(C1-C4)-烷基，而基團R11和R12中的另一個選自氫、(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基和-(C1-C4)-烷基-Het1；R13選自H和(C1-C4)-烷基；R14選自(C3-C7)-環(huán)烷基、苯基和Het2，其中(C3-C7)-環(huán)烷基為未取代的或被一個或多個相同或不同的選自-OH和-O-(C1-C4)-烷基的取代基取代，且其中苯基和Het2均為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R50取代；R30為3元至10元單環(huán)或二環(huán)飽和、部分不飽和或芳族環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團包含0、1、2或3個相同或不同的選自氮和氧的環(huán)雜原子，所述環(huán)狀基團為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R32取代；R31選自鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環(huán)烷基和-N(R33)-R34；R32選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基和-N(R40)-R41；R33、R34、R37、R38、R39、R40和R41彼此獨立地選自H和(C1-C4)-烷基；R50選自鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；Het1為4元至7元單環(huán)飽和雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含1或2個相同或不同的選自氮和氧的環(huán)雜原子且經(jīng)由環(huán)碳原子鍵合，且所述雜環(huán)基為未取代的或被一個或多個相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；Het2為4元至7元單環(huán)飽和或芳族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含1或2個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子且經(jīng)由環(huán)碳原子鍵合；其中所有環(huán)烷基，獨立于可存在于環(huán)烷基上的任何其它取代基，可被一個或多個相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；其中所有烷基，獨立于可存在于烷基上的任何其它取代基，可被一個或多個氟取代基取代。作為另一個上述實例，可提及呈其任意立體異構體形式或任意比例的立體異構體的混合物形式的式I化合物及其藥用鹽，其中Ar為苯基，其為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R5取代；n選自0和1；X選自N和CH；Z選自直接鍵和O；R1選自H、-N(R11)-R12和(C1-C4)-烷基；R2選自鹵素；R3選自H、R30和-(C1-C4)-烷基-R30；R5選自鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；R11和R12彼此獨立地選自氫和(C1-C4)-烷基；R30為3元至7元單環(huán)飽和或芳族環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團包含0、1或2個相同或不同的選自氮和氧的環(huán)雜原子，所述環(huán)狀基團為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R32取代；R32選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH和＝O；R37、R38和R39彼此獨立地選自H和(C1-C4)-烷基；其中所有環(huán)烷基可被一個或多個相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；其中所有烷基，獨立于可存在于烷基上的任何其它取代基，可被一個或多個氟取代基取代。本發(fā)明的主題還為式I化合物，其選自本文公開的任意的式I的具體化合物，或是本文公開的式I的具體化合物的任意一種，無論它們是作為游離化合物和/或作為特定鹽，或其藥用鹽公開，其中呈其任意立體異構體形式或任意比例的立體異構體的混合物形式的式I化合物是本發(fā)明的主題，如果適用的話。例如，本發(fā)明的主題是式I化合物，其選自：N-[4-(3-氨基-4-環(huán)丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氰基-5-甲氧基-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺酰胺、2-氯-N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-甲氧基-苯磺酰胺、5-氯-N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺、4-{6-[4-(2,5-二氟-苯磺?；被?-苯基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸乙酯、N-[4-(3-氨基-4-丙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-4-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-4-丙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-4-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺酰胺、2-氟-N-(4-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-5-甲基-苯磺酰胺、2,5-二氟-N-(4-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺酰胺、5-氯-2-氟-N-(4-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺酰胺、N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-5-甲氧基-苯磺酰胺、2,5-二氯-N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-5-甲基-苯磺酰胺、N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺、5-氯-N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺、N-{4-[4-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2,5-二氟-苯磺酰胺、2,5-二氟-N-(4-{4-[1-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-基氧基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺酰胺、5-氯-2-氟-N-{4-[4-(3-羥基-丙氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、2,5-二氟-N-{4-[4-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、2-氟-N-(4-{4-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基氧基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺酰胺、5-氯-2-氟-N-{4-[4-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、2,5-二氟-N-(4-{4-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基氧基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-4-異丙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氯-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-4-異丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-4-異丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氟-5-甲氧基-苯磺酰胺、2,5-二氯-N-{4-[3-甲基-4-(哌啶-3-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、2,5-二氟-N-{4-[3-甲基-4-(哌啶-3-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、2-氟-5-甲基-N-{4-[3-甲基-4-(嗎啉-2-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、N-{4-[4-(3-氨基甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-4-乙氧基甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氟-5-甲基-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺酰胺、2-氟-N-{4-[4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氟-5-甲氧基-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-4-甲氧基甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、N-{4-[4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,4,5-三氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氯-4,5-二氟-苯磺酰胺、N-{4-[3-氨基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氰基-5-甲基-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、N-{4-[3-氨基-4-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氰基-5-甲基-苯磺酰胺、2-氰基-5-甲基-N-{4-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-4-環(huán)丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,4,5-三氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-4-環(huán)丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-4-環(huán)丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氯-3,5-二氟-苯磺酰胺、2-氰基-N-{4-[4-(4-羥基-環(huán)己基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-甲氧基-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺酰胺和5-氯-2-氰基-N-{4-[4-(4-羥基-環(huán)己基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺和/或選自：N-{4-[4-(1-環(huán)丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2,5-二氟-苯磺酰胺、5-氯-N-{4-[4-(1-環(huán)丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺、N-{4-[4-(1-乙?；?哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-5-甲氧基-苯磺酰胺、N-{4-[4-(1-乙?；?哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2,5-二氟-苯磺酰胺、N-{4-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、5-氯-2-氟-N-{4-[4-(6-羥基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺和2-氟-N-{4-[4-(6-羥基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-甲基-苯磺酰胺，或這些化合物中的任意一種及其藥用鹽。本發(fā)明的另一個主題是式I化合物的制備方法，其在下文概述，且通過該方法能得到式I化合物和它們合成過程中產(chǎn)生的中間體及其鹽。式I化合物可通過利用對本領域技術人員來說本身是已知的程序和技術來制備。通常，式I的吡唑并[3,4-d]嘧啶和吡唑并[4,3-c]吡啶化合物可通過如下方式制備：例如，在匯集合成過程中，連接可由式I逆向合成推導出的兩個或多個片段。更具體地，適當取代的起始1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶和1H-吡唑并[4,3-c]吡啶衍生物可在式I化合物的制備中用作構建砌塊，其可由合適的前體化合物合成，這允許將各種取代基引入到1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或1H-吡唑并[4,3-c]吡啶體系的各個位置且可通過進一步的化學修飾以最終得到具有期望取代模式的式I化合物。對于1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶和1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成，也可使用文獻中描述的關于吲唑的程序和轉化。作為其中可發(fā)現(xiàn)許多關于吲唑的化學和關于它們制備的合成步驟的細節(jié)和參考文獻的綜述可提及J.EigueroinComprehensiveHeterocyclicChemistryII,Eds.A.Katritzky,Ch.Rees,E.Scriven,Elsevier1996,Vol.3；W.StadlbauerinHouben-Weyl,MethodenderOrganischenChemie(MethodsofOrganicChemistry),GeorgThiemeVerlag,Stuttgart,Germany,1994,Vol.E8b,Hetarene；W.StadlbauerinHouben-Weyl,ScienceofSynthesis,GeorgThiemeVerlag,Stuttgart,Germany,2002,vol.12.2,227-324。在式I化合物的合成中使用的起始物質為市售的或可根據(jù)文獻或本文中描述的程序或與其類似的步驟來制備。在一種用于制備式I化合物的合成方法中，式II化合物與式III化合物反應得到式IV化合物，其已經(jīng)可為最終式I化合物或再將其轉化成期望的最終式I化合物。更具體地，具體在式I化合物中的基團R1為氫或任選取代的烷基的情況下，根據(jù)該制備方法，式II化合物通過使式V化合物與式VI的肼反應獲得，使所得式II化合物與式III化合物反應，得到式IV化合物，其可已經(jīng)為最終式I化合物且任選地使式IV化合物轉化成式I化合物。在另一種用于獲得式IV化合物的方法中，式V化合物首先與式III化合物反應得到式VII化合物，然后式VII化合物與式VI的肼反應。在另一種用于制備式I化合物的合成方法中，具體地在其中基團R1經(jīng)由氮原子與1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或1H-吡唑并[4,3-c]吡啶環(huán)系統(tǒng)鍵合的化合物的情況下，特別是在制備其中R1為氨基的化合物的情況下，式X化合物如下獲得：使式VIII化合物與式VI的肼反應，使所得式IX化合物與式III化合物反應得到式X化合物，其可已經(jīng)為最終式I化合物且任選地使式X化合物轉化成式I化合物。在另一種用于獲得式X化合物的方法中，式VIII化合物首先與式III化合物反應得到式XI化合物，然后式XI化合物與式VI的肼反應。還可如下獲得其中X為N的式XI化合物即式XV化合物，具體地在其中基團-Z-R3為氫或經(jīng)由碳原子與1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶環(huán)體系鍵合的基團的化合物的情況下，使式XII的脒與式XIII的2-氰基-丙烯酸酯反應，其中R70為烷基諸如(C1-C2)-烷基如甲基或乙基，得到式XIV化合物，然后使式XIV化合物轉化成式XV化合物。另一種用于制備式I化合物的方法由式XVI化合物起始，式XVI化合物與式XVII化合物反應得到式II化合物，然后式II化合物與式III化合物反應得到式IV化合物，其可已經(jīng)為最終式I化合物或任選地被轉化成式I化合物。式II至XVII化合物中的基團X、Z、R1、R2和R3及數(shù)字n如在式I化合物中所定義，其中在某些情況下它們的含義可能也如上文所指明的更加具體，此外官能團可按經(jīng)保護形式或前體基團形式存在，隨后將其轉化成最終基團。式II、V、VIII、IX和XVI的化合物中的基團G1為離去基團，其可在Suzuki型反應或Stille型反應中被替代，諸如鹵素原子，具體為溴或氯，或磺?；趸?，具體為三氟甲磺酰基氧基、甲磺?；趸?、苯磺酰基氧基或對甲苯磺?；趸?4-甲基苯磺?；趸?。式V、VII、VIII、XI和XV化合物中的基團G2可與基團G1相同或不同，且為離去基團，如鹵素原子，具體為溴或氯，或磺?；趸?，具體為三氟甲磺?；趸?、甲磺酰基氧基、苯磺?；趸驅妆交酋；趸?，或烷基硫烷基，具體為甲基硫烷基或乙基硫烷基。式II、IV、VI、IX、X和XVI化合物中的基團G3可為氫，且在該情況下式VI化合物由此可為肼，或基團G3可為保護基，其適用于保護1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或1H-吡唑并[4,3-c]吡啶環(huán)體系或類似環(huán)體系諸如吡唑環(huán)體系上的環(huán)氮原子，例如四氫吡喃-2-基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基、芐基或取代的芐基如4-甲氧基芐基或2,5-二甲氧基芐基。式III、IV、VII、X、XI、XII、XIV和XV化合物中的基團G4可已經(jīng)為期望的最終的式Ar-S(O)2-NH-的磺酰胺基團，其中Ar如式I化合物中所定義且此外官能團可按經(jīng)保護形式或前體基團形式存在，隨后將其轉化成最終基團。G4還可為在合成的適當階段可轉化成期望的最終的式Ar-S(O)2-NH-的磺酰胺基團的基團，例如在式IV和X化合物中，諸如可還原成氨基的硝基那樣的前體基團，或經(jīng)保護的氨基如叔丁氧基羰基氨基或芐基氧基羰基氨基，其可脫保護成為氨基，或游離氨基，然后氨基通過與式Ar-S(O)2-Cl的磺酰氯在標準條件下反應轉化成基團Ar-S(O)2-NH-。式III的化合物中的基團G5為三烷基甲錫烷基，例如三((C1-C4)-烷基)甲錫烷基，或硼酸基(-B(OH)2)或硼酸酯基或環(huán)狀硼酸酯基，例如-B(O-(C1-C4)-烷基)2或4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基，具體為允許進行Suzuki型反應和Stille型反應從而使式III化合物與式II、V、VIII和IX化合物偶聯(lián)的硼酸基或硼酸酯基或環(huán)狀硼酸酯基。式XIII化合物中的基團G6為離去基團，諸如鹵素原子，具體為氯，或烷基氧基，具體為(C1-C2)-烷基氧基如乙氧基或甲氧基。式XIII化合物可由含羥基代替基團G6的相應化合物如下獲得：鹵化，例如用氯化劑諸如草酰氯或磷酰氯處理，或烷基化，例如用三氟甲磺酸烷基酯處理，或縮合，例如氰基-乙酸烷基酯與原羧酸酯縮合。式XVI化合物中的基團G7可與式XVI化合物中的基團G1相同或不同且同樣為離去基團，諸如鹵素原子，具體為氯?；鶊FG1和G7的不同反應性允許在它們相同且例如均為氯的情況下進行選擇性反應。在式XVII化合物中基團Z為O、S或N(R10)的情況下，式XVII化合物的基團G8可為氫，且在上述情況下在親核取代中基團Z替代式XVI化合物中的基團G7，或其可為含金屬基團，諸如三烷基甲錫烷基，例如三((C1-C4)-烷基)甲錫烷基，或鹵化鎂基團ClMg或BrMg且式XVII化合物由此為Grignard化合物，或鋰且式XVII化合物由此為有機鋰化合物，例如在式XVII化合物中的基團Z為直接鍵且R3不為氫的情況下。合成式I化合物的起始化合物及所獲得和/或所使用的中間體也可按鹽的形式使用，例如在堿化合物的情況下為酸加成鹽。中間體也可按另一種互變異構體形式存在，例如在其中G3為氫的式II或IX化合物的情況下，其可按各自的2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或2H-吡唑并[4,3-c]吡啶衍生物的形式存在，其中在式II化合物中與吡唑并[3,4-d]嘧啶或吡唑并[4,3-c]吡啶環(huán)體系的1位上的環(huán)氮原子鍵合的可移動的氫原子與吡唑并[3,4-d]嘧啶或吡唑并[4,3-c]吡啶環(huán)體系的2位上的環(huán)氮原子鍵合。式V、VII、VIII和XI化合物與式VI的肼的反應通常在如下條件進行：在質子性或非質子性溶劑或溶劑的混合物中，所述溶劑諸如水，醇如甲醇、乙醇、三氟乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、2-甲基丁-2-醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇，烴如苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯，腈如乙腈，醚如四氫呋喃或二甘醇二甲醚(二(2-甲氧基)醚)，酰胺如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺，亞砜如二甲基亞砜，或胺如吡啶；在約20℃至約200℃的溫度，例如約80℃至約120℃的溫度。反應時間通常為約30分鐘至約48小時，例如約5小時至約16小時，這取決于具體情況和選擇的溫度范圍的詳情。代替使用傳統(tǒng)的加熱，反應還可在微波爐中利用微波輻照在約60℃至約200℃的溫度進行，例如在約80℃至約120℃的溫度。在這種情況下，反應時間通常為約5分鐘至約12小時，例如約10分鐘至約3小時，這取決于具體情況和選擇的溫度范圍的詳情。式VI化合物可呈游離形式使用，即不呈鹽的形式，例如呈在溶劑如乙醇或異丙醇中的溶液的形式；或呈酸加成鹽的形式，例如呈與鹽酸形成的鹽的形式。例如，在使用鹽的情況下，其可在反應前或原位用有機或無機堿轉化成游離形式，所述堿諸如胺，如三乙胺、乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉或1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、叔丁醇鉀，氨化物如二異丙基氨基鋰或氨基鈉，或堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。式II、V、VIII和IX化合物與其中G5為硼酸基或硼酸酯基或環(huán)狀硼酸酯基的式III化合物的反應為Suzuki型反應，且通常在如下條件進行：在鈀化合物催化劑存在下，例如鈀(II)鹽如乙酸鈀(II)和氯化鈀(II)，其可在膦諸如1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、三環(huán)己基膦或三苯基膦存在下使用；或鈀復合物諸如四(三苯基膦)鈀(0)、1,1’-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)、鈀(0)二(三叔丁基膦)或二(三苯基膦)二氯化鈀(II)；且有利地在堿存在下，例如堿金屬碳酸鹽或堿金屬磷酸鹽如碳酸銫、碳酸鉀或磷酸鉀；在惰性溶劑或溶劑的混合物中，諸如烴類如苯、甲苯或二甲苯，或醚如四氫呋喃(THF)、二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷(DME)，或水；在約20℃至約200℃的溫度，例如在約80℃至約120℃的溫度。反應時間通常為約30分鐘至約48小時，例如約30分鐘至約16小時，這取決于具體情況和選擇的溫度范圍的詳情。除了使用水做溶劑，關于Suzuki型反應的這些解釋基本上也適用于與其中G5為三烷基甲錫烷基的式III化合物進行的反應，即Stille型反應。式XII化合物與式XIII化合物得到式XIV化合物的反應為用于合成嘧啶衍生物的標準反應，并通常在如下條件進行：在堿存在下，例如堿金屬醇鹽如乙醇鈉或堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉；在惰性溶劑中，諸如醇如甲醇或乙醇，或水；在約20℃至約100℃的溫度，這取決于具體情況的詳情，諸如所使用的式XIII化合物的性質。將式XIV化合物中的還可按氧代基團的互變異構體形式存在的羥基轉化成式XV化合物中的離去基團G2同樣為標準反應，且通過如下方式進行：例如在式XV化合物中的G2為氯的情況下，將式XIV化合物用氯化劑如磷酰氯處理，所述氯化劑通常過量使用，在回流溫度，有利地在叔胺如N,N-二甲基苯胺存在下。式XVI化合物與式XVII化合物得到式IV化合物的反應的條件取決于具體情況。如果使用其中Z為O、S或N(R10)且G8為氫的式XVII化合物，則式XVI化合物的反應有利地在如下條件進行：在堿存在下，例如叔胺如乙基二異丙基胺或三乙胺，或堿金屬氫化物如氫化鈉，或堿金屬碳酸鹽如碳酸銫；在惰性溶劑中，諸如氯化烴如二氯甲烷，醚如THF或腈如乙腈，或在過量式XVII化合物中，在約0℃至約60℃的溫度，例如在約20℃至約40℃的溫度。如果使用其中Z為直接鍵、R3不為氫且G8為含金屬基團諸如三烷基甲錫烷基或鹵化鎂基團的式XVII化合物，則與式XVI化合物的反應由此分別為Stille型反應或Grignard型反應，所述反應在用于上述反應類型的一般條件下進行，例如在Stille型反應的情況下，如上述用于式II和III化合物反應中所具體指明，在惰性溶劑中，諸如烴或醚，在催化性鈀化合物存在下進行，或在Grignard型反應的情況下，則在醚如THF中，在約-80℃至約40℃的溫度進行。另外，為了獲得期望的式I化合物，在1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或1H-吡唑并[4,3-c]吡啶合成過程中引入到環(huán)體系中的官能團可通過各種反應進行化學修飾并由此獲得期望的基團。例如，在4位攜帶氫原子的式I化合物也可通過在該位置攜帶酯基的相應化合物的皂化和隨后的脫羧反應獲得。鹵素原子可例如根據(jù)文獻中所述已知的程序引入。式I化合物的芳族亞結構的氟化可利用各種試劑進行，其包括例如N-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸鹽。氯化、溴化或碘化可通過與鹵素元素或例如通過利用N-溴琥珀酰亞胺、N-氯琥珀酰亞胺或N-碘琥珀酰亞胺及許多其它對本領域技術人員已知的試劑進行反應來完成。通過選擇性的鹵素/金屬交換，或通過選擇性氫/金屬交換的金屬化作用，及隨后與多種親電體的反應，各種取代基可利用本身已知的步驟引入。例如，鹵素原子，轉化成三氟甲磺酸酯或九氟丁磺酸酯后的羥基基團，或轉化為重氮鹽后的伯氨基，可直接地或在轉化成相應的錫烷或硼酸或硼酸酯后，轉化成各種其它基團，例如-CN、-CF3、-C2F3和醚、酸、酰胺、胺、烷基或芳基。對于上述轉化，也可有利地使用過渡金屬介導的反應，所述過渡金屬諸如鈀或鎳催化劑或銅鹽，如以下文獻所述：例如，Diederich,F.等人,Metal-catalyzedCross-couplingReactions,Wiley-VCH,1998；Beller,M.等人,TransitionMetalsforOrganicSynthesis,Wiley-VCH,1998；Tsuji,J.,PalladiumReagentsandCatalysts,Wiley,1996；Hartwig,J.,Angew.Chem.1998,110,2154；Farina,V.等人,TheStilleReaction,Wiley,1994；Buchwald,S.等人J.Am.Chem.Soc.2001,123,7727；Buchwald,S.等人,OrganicLett.2002,4,581；Netherton,M.R.等人,TopicsinOrganometallicChemistry2005,14,85-108；Littke,A.F.等人,Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,4176-4211；Muci,A.R.等人,TopicsinCurrentChemistry2002,219,131-209。硝基可用各種還原劑或通過催化氫化反應還原成氨基，所述還原劑諸如硫化物、連二亞硫酸鹽、復合氫化物。硝基的還原也可與發(fā)生在另一個官能團上的反應同時進行，例如當基團如氰基與硫化氫反應或對基團進行氫化時。氨基，包括表示R1的氨基，可根據(jù)標準程序進行修飾，例如通過與任選取代的烷基鹵化物如氯化物、溴化物或碘化物或與磺?；趸衔锶鐚妆交酋；趸?、甲磺?；趸蛉谆酋；趸衔锓磻M行烷基化，優(yōu)選在堿如碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉或叔丁醇鉀存在下，或通過羰基化合物的還原氨化反應，或通過與活化的羧酸衍生物諸如酰氯、酸酐、活化的酯或其它衍生物的反應或通過與羧酸在活化劑存在下反應進行?；?，或通過與磺酰氯反應進行磺酰化。酯基可水解成相應的羧酸，其在活化后可再與胺在標準條件下反應。此外，酯或酸基團可通過許多標準程序還原成相應的醇，然后將所得羥基化合物烷基化?？闪呀饷鸦鶊F，例如芐基氧基或其它容易斷裂的醚基團，得到羥基，所述羥基可再與各種試劑如醚化劑或活化劑反應，從而使羥基被其它基團替代。羥基也可轉化成離去基團并在已知的Mistunobu反應的條件下與各種反應配偶體反應(Mitsunobu,O.,Synthesis1981,1)，或通過本領域技術人員已知的其它程序反應。所提及的用于官能團轉化的反應通常大量述于有機化學教科書中，如M.Smith,J.March,March’sAdvancedOrganicChemistry,Wiley-VCH,2001,andinHouben-Weyl,MethodenderOrganischenChemie(MethodsofOrganicChemistry),GeorgThiemeVerlag,Stuttgart,Germany；OrganicReactions,JohnWiley&Sons,NewYork；R.C.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,Wiley-VCH,2nded(1999)；B.Trost,I.Fleming(eds.),ComprehensiveOrganicSynthesis,Pergamon,1991；A.Katritzky,C.Rees,E.Scriven,ComprehensiveHeterocyclicChemistryII,ElsevierScience,1996；例如，可在其中發(fā)現(xiàn)關于反應和主要文獻來源的詳細信息。由于本申請中官能團出現(xiàn)在吡唑并[3,4-d]嘧啶或吡唑并[4,3-c]吡啶化合物中的事實，在某些情況下可能有必要具體調整反應條件或從各種原則上可在轉化反應中使用的試劑中選擇特定的試劑，或采取特定措施實現(xiàn)期望的轉化，例如利用保護基技術，如通常適用的和對本領域技術人員已知。在式I化合物的制備過程中，為了減少或防止各自的合成步驟中不期望的反應或副反應，通常可有利或必要的是，通過與具體合成問題相適應的保護基暫時地封閉官能團，或讓它們存在，或以前體基團的形式引入它們并稍后將它們轉化成期望的官能團。上述策略是本領域技術人員已知的并述于例如GreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Wiley,1991,orP.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme1994中。前體基團的實例為氰基和硝基。氰基可在稍后的步驟中通過水解轉化成羧酸衍生物或通過還原轉化成氨基甲基。硝基可通過還原如催化氫化轉化成氨基。可提到的保護基的實例為芐基保護基，例如羥基化合物的芐基醚和羧酸的芐基酯，其中芐基可通過在鈀催化劑存在下的催化氫化反應除去；叔丁基保護基，例如羧酸的叔丁基酯，其中叔丁基可通過用三氟乙酸處理除去；酰基保護基，例如羥基化合物和氨基化合物的酯和酰胺，其可通過酸性或堿性水解再次裂解；或烷氧基羰基保護基，例如氨基化合物的叔丁氧基羰基衍生物，其可通過用三氟乙酸處理再次裂解。式I化合物可通過固相技術制備。在上述合成方法中，固相也可被視為具有保護基的含義，并如保護基的脫除一樣從固相裂解。上述技術的使用是本領域技術人員已知的(參見BurgessK(Ed.),SolidPhaseOrganicSynthesis,NewYork,Wiley,2000)。例如，可將酚羥基連接到三苯甲基-聚苯乙烯樹脂上，將其作為保護基，且分子通過用三氟乙酸或其它酸在稍后的合成階段中從樹脂上裂解。作為慣例和適用于所有在式I化合物合成過程中進行的反應，適用于具體制備方法的條件的適當?shù)募毠?jié)，包括溶劑、堿或酸、溫度、加入順序、摩爾比和其它參數(shù)，均由技術人員根據(jù)起始化合物和目標化合物的特性及具體情況的其它特性進行常規(guī)選擇。作為技術人員也已知的是，并非本申請描述的所有方法均以相同的方式適用于所有式I化合物及其中間體的制備，而必須做出適應性的改變。在用于制備式I化合物的所有方法中，反應混合物的后處理和產(chǎn)物的純化是根據(jù)技術人員已知的慣用方法進行的，所述方法包括例如反應混合物用水淬滅、一定pH值的調整、沉淀、萃取、干燥、濃縮、結晶、蒸餾和色譜。作為適用于合成式I化合物的方法其它實例，可提及的是加快速度、促進或使反應能夠進行的微波輔助法，如Lidstrom,P.等人,Tetrahedron2001,57,9225所述，及現(xiàn)代分離技術如制備型高壓液相色譜法(HPLC)，其可用于分離可出現(xiàn)于任意反應中的位置異構體的混合物。同時對于產(chǎn)物的表征，使用通常的方法，諸如NMR、IR和質譜。本發(fā)明的另一個主題為出現(xiàn)在式I化合物合成中的新穎的起始化合物和中間體，包括式II至XVII化合物，其中基團X、Z、R1至R3、G1至G8及數(shù)字n均如上文所定義，呈任意的它們的立體異構體形式或任意比例立體異構體的混合物及它們的鹽，及它們作為合成中間體或起始化合物的用途。所有上文給出的關于式I化合物的一般性解釋、實施方案的詳細說明及數(shù)字和基團的定義相應地適用于所述中間體和起始化合物。本發(fā)明的主題具體為本申請所述新穎的特定起始化合物和中間體。無論它們描述為游離化合物和/或特定的鹽，它們彼此獨立均為本發(fā)明的主題，呈游離化合物的形式和它們的鹽的形式，且如果描述特定的鹽，另外地呈該特定的鹽的形式。本發(fā)明化合物為SGK抑制劑，其能夠抑制病理學條件下過度的或不適當?shù)腟GK活性，并由此適用于上文和下文提到的疾病的預防和治療。具體地，它們?yōu)镾GK-1酶的高活性抑制劑。它們?yōu)檫x擇性的SGK-1抑制劑，因為它們基本上不抑制或促進其它不期望活化或抑制的酶和受體的活性。式I化合物的活性可例如在下文所述的測定中或在其它本領域技術人員已知的體外、離體或體內(nèi)測定中確定。例如，化合物抑制SGK酶活性的能力可通過類似于Perrin,D.等人,Capillarymicrofluidicelectrophoreticmobilityshiftassays:applicationtoenzymaticassaysindrugdiscovery,ExpertOpin.DrugDiscov.2010,5,51-63中描述的那些方法及通過下文所述測定來測量。關于SGK-1抑制活性，對于如下文所述測定中測得的SGK-1抑制作用，本發(fā)明的一個實施方案中包括IC50值<1μM的化合物，在另一個實施方案中為<0.1μM，在另一個實施方案中為<0.01μM，且其在其它實施方案中基本上不影響其它不期望抑制或活化的酶和受體的活性?；衔镆种萍毎h(huán)境中SGK-1介導的糖原合酶3β(GSK3β)磷酸化的能力可通過類似于Sakoda,H.等人,DifferingRolesofAktandSerum-andGlucocorticoid-regulatedKinaseinGlucoseMetabolism,DNASynthesis,andOncogenicActivity,J.Biol.Chem.2003,278,25802-25807描述的那些方法及通過下文所述方法來測量?；衔镆种茊螌蛹毎猩掀a+通道(ENaC)電流的SGK1依賴性活化的能力可通過類似于AlvarezdelaRosa,D.等人,RoleofSGKinhormonalregulationofepithelialsodiumchannelinA6cells,Am.J.Physiol.CellPhysiol.2003,284,C404-C414；AlvarezdelaRosa,D.等人；MechanismsofRegulationofEpithelialSodiumChannelbySGK1inA6Cells,J.Gen.Physiol.2004,124,395-407描述的那些方法及通過下文所述測定來測量。本申請?zhí)峒暗牟贿m當?shù)腟GK-1活性為偏離預期的正常SGK-1活性的任意SGK-1活性。不適當?shù)腟GK-1活性可呈如下形式，例如活性異常升高，或SGK-1活性的時間和/或控制的失常。上述不適當?shù)幕钚詣t可能由于例如蛋白激酶的過表達或突變導致不適當或失控的活化。作為SGK-1抑制劑，式I化合物及其藥用鹽通常適用于以下病癥的預防和/或治療，所述病癥中SGK-1酶的不適當活性發(fā)揮作用或達到不期望的程度，或所述病癥可有利地受抑制SGK-1酶或降低活性影響，或用于預防、減輕或治愈醫(yī)師期望抑制SGK-1或降低活性的病癥。本發(fā)明化合物由于其藥理學性質而適用于治療涉及SGK酶活性增強的所有病癥的進展，所述病癥包括例如在背景介紹中描述的適應癥。本發(fā)明具體涉及式I化合物或其藥用鹽用于治療以下疾病的用途：退化性關節(jié)疾病和退化性軟骨變化，包括骨關節(jié)炎、骨關節(jié)病、類風濕性關節(jié)炎、脊椎關節(jié)強硬、關節(jié)創(chuàng)傷和半月板或髕骨損傷或韌帶撕裂后長時間關節(jié)固定之后的軟骨溶解；結締組織疾病，諸如膠原病，牙周疾病，傷口愈合障礙；糖尿病，包括糖尿病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性血管病和微血管病；肥胖癥；代謝綜合癥(血脂障礙)；全身性高血壓和肺動脈高壓；腦梗塞；心血管疾病，包括心肌梗塞后的心臟纖維化、心臟肥大和心力衰竭、動脈硬化；腎臟疾病，包括腎小球硬化、腎硬化、腎炎、腎病和電解質排泄障礙；及任意類型的纖維化和炎性過程，包括肝硬化、肺纖維化、纖維化胰腺炎、風濕病、關節(jié)炎、痛風、克羅恩病、慢性支氣管炎、放射性纖維化、硬化性皮炎、囊性纖維化、瘢痕形成和阿爾茨海默??；疼痛，包括急性疼痛，如受傷后的疼痛、術后疼痛、與痛風急性發(fā)作相關的疼痛和頜骨手術介入后的急性疼痛，及慢性疼痛，如與慢性肌肉骨骼疾病相關的疼痛、背痛、與骨關節(jié)炎或類風濕性關節(jié)炎相關的疼痛、與炎癥相關的疼痛、截肢術疼痛、與多發(fā)性硬化癥相關的疼痛、與神經(jīng)炎相關的疼痛、與癌瘤和肉瘤相關的疼痛、與AIDS相關的疼痛、與化療相關的疼痛、三叉神經(jīng)痛、頭痛(headache)、偏頭痛、頭痛(cephalalgia)、神經(jīng)性疼痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛；運動系統(tǒng)的慢性疾病，諸如炎癥、免疫學或代謝相關的急性和慢性關節(jié)炎、關節(jié)病、肌痛和骨代謝紊亂；膿毒性潰瘍，尤其是呈應激觸發(fā)的形式的膿毒性潰瘍；耳鳴；細菌性感染；青光眼、白內(nèi)障；凝血病，包括異常纖維蛋白原血癥、低前轉化素血癥、B型血友病、凝血因子X缺乏(Stuart-Prowerdefect)、凝血酶原復合物缺乏癥、消耗性凝血病、纖維蛋白溶解、免疫性凝血病或復雜凝血?。磺疑婕霸谀[瘤治療中的用途，包括抑制腫瘤生長和腫瘤轉移；在抗感染治療中的用途；用于提高學習能力和注意力的用途；用于抵消細胞的衰老和應激并由此提高長者的預期壽命和身體適應能力的用途；用于神經(jīng)元興奮狀態(tài)的用途，包括癲癇和拉福拉型進行性肌陣攣性癲癇(拉福拉病)。疾病的治療在本申請中作為一般含義理解，既是對現(xiàn)有的病理學變化或機體功能異?；颥F(xiàn)有癥狀的治療，目的是緩解、減輕或治愈，也是對易患所述疾病并需要所述預防或防止的人類或動物中病理學變化或機體功能異?；虬Y狀的預防或防止，目的是預防或抑制所述疾病的出現(xiàn)或在所述疾病出現(xiàn)的情況下減弱所述疾病。例如，在由于其疾病史而易患心肌梗塞的患者中，借助預防性或防止性藥物治療，可預防心肌梗塞的發(fā)生或復發(fā)或降低其程度和后遺癥。在本發(fā)明的一個實施方案中疾病的治療為現(xiàn)有病理學變化或功能異常的治療，在另一個實施方案中其為病理學變化或功能異常的預防或防止。在急性和慢性病例中均可進行疾病的治療。因此，式I化合物及其藥用鹽可用于動物，具體為哺乳動物并確切地為人類，它們以其本身或彼此的混合物或藥物組合物的形式作為藥品或藥物。本發(fā)明的主題還在于式I化合物及其藥用鹽，其用作藥物。本發(fā)明的主題還在于藥物組合物和藥物，其包含針對所需用途的有效量的至少一種式I化合物和/或其藥用鹽作為活性成分及藥用載體即一種或多種藥學上無毒或無害的媒介物和/或賦形劑及任選的一種或多種其它藥學活性化合物。本發(fā)明的主題還在于式I化合物及其藥用鹽在用于上文或下文中提及的疾病的治療中的用途或作為血清和糖皮質激素調節(jié)激酶(SGK)抑制劑的用途，所述治療包括任意一種提到的疾病的治療，例如退化性關節(jié)疾病、退化性軟骨變化、糖尿病、心血管疾病、纖維化、炎癥過程、癲癇、疼痛、腫瘤或腦梗塞的治療，其中疾病的治療包括它們?nèi)缟纤龅闹委熀皖A防。本發(fā)明的主題還在于式I化合物及其藥用鹽在制備用于治療上文或下文提到的疾病的藥物中的用途或在制備用于抑制血清和糖皮質激素調節(jié)激酶(SGK)的藥物中的用途，所述治療包括任意一種提到的疾病的治療，例如退化性關節(jié)疾病、退化性軟骨變化、糖尿病、心血管疾病、纖維化、炎癥過程、癲癇、疼痛、腫瘤或腦梗塞的治療，其中疾病的治療包括它們?nèi)缟纤龅闹委熀皖A防。本發(fā)明的主題還在于用于治療上文或下文提到的疾病的方法及用于抑制血清和糖皮質激素調節(jié)激酶(SGK)的方法，所述治療包括任意一種提到的疾病的治療，例如退化性關節(jié)疾病、退化性軟骨變化、糖尿病、心血管疾病、纖維化、炎癥過程、癲癇、疼痛、腫瘤或腦梗塞的治療，其中疾病的治療包括它們?nèi)缟纤龅闹委熀皖A防，所述方法包括對有此需要的人類或動物給予有效量的至少一種式I化合物和/或其藥用鹽。式I化合物及其藥用鹽，及包含它們的藥物組合物和藥物，可腸內(nèi)給藥，例如呈丸劑、片劑、光面片劑、包衣片劑、顆粒劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、糖漿、乳液、懸浮液、氣霧劑混合物或栓劑的形式口服或直腸給藥，或腸胃外給藥。腸胃外給藥可如下進行：例如呈注射溶液或輸注溶液、微膠囊、植入物或棒狀物靜脈內(nèi)、關節(jié)內(nèi)、腹腔內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥，或例如呈軟膏劑、溶液或酊劑的形式經(jīng)皮、透皮或局部給藥，或例如呈氣霧劑或鼻噴霧劑的形式以其它方式給藥。優(yōu)選的給藥形式取決于具體情況的詳情。適用于透皮給藥的藥物制劑可呈膏劑形式給藥，用于與接受者的表皮長期緊密接觸。對于局部給藥，可使用諸如軟膏劑、乳膏劑、懸浮液、洗劑、粉劑、溶液、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油的制劑。對于眼睛或其它外部組織的治療，例如口和皮膚，合適的制劑為例如局部用軟膏劑或乳膏劑。在軟膏劑的情況下，活性成分可使用石蠟或水混溶性乳膏基質?；蛘?，活性成分可用水包油型乳膏基質或油包水型基質配制得到軟膏。適合局部施用于眼睛的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮在合適的載體中，具體為水性溶劑中。本發(fā)明的藥物組合物以本身已知或本領域技術人員熟知的方式通過以下方式制備：將一種或多種藥學上可接受的惰性無機和/或有機媒介物和賦形劑與一種或多種式I化合物和/或其藥用鹽混合，并使它們成為就劑量和給藥而言合適的形式，然后可將其用于人類醫(yī)學或獸醫(yī)學。對于制備丸劑、片劑、包衣片劑和硬明膠膠囊，可使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽。對于制備明膠膠囊和栓劑，可使用例如脂肪、蠟、半固態(tài)和液態(tài)多元醇、天然或硬化油。對于制備溶液(例如注射溶液)或乳劑或糖漿，可使用例如水、鹽水、醇類、甘油、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖、植物油；而對于制備微膠囊、植入物或棒狀物，可使用例如羥乙酸與乳酸的共聚物。藥物組合物通常包含約0.5wt％至90wt％的式I化合物和/或其藥用鹽。藥物組合物中式I的活性成分和/或其藥用鹽的量每單位劑量通常為約0.5mg至約1000mg，優(yōu)選約1mg至約500mg。取決于藥物組合物的種類和具體情況的其它細節(jié)，所述量可偏離標示量。除了式I的活性組分和/或其藥用鹽和媒介物或載體物質，藥物組合物還可包含賦形劑、助劑或添加劑，例如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、濕潤劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、防腐劑、增甜劑、著色劑、矯味劑、香料、增稠劑、稀釋劑、緩沖物質、溶劑、增溶劑、用于達到儲庫效果的試劑、用于改變滲透壓的鹽、包衣劑或抗氧化劑。它們也可包含兩種或更多種式I化合物和/或其藥用鹽。在藥物組合物包含兩種或更多種式I化合物的情況下，單個化合物的選擇可針對藥物組合物的特定的整體藥理學性質。例如，作用持續(xù)時間較短的強效化合物可與低效能的長效化合物組合。對式I化合物中取代基的選擇所允許的靈活性允許在化合物的生物學和物理化學性質方面有許多限制并由此允許選擇上述期望的化合物。當使用式I化合物時，劑量可在寬的范圍限度內(nèi)變化，并按照慣例和對醫(yī)師來說熟知的是，其適于每個個體案例中的個體情況。例如，這取決于使用的具體化合物、所要治療的疾病的性質和嚴重程度、給藥模式和時間安排，或取決于要治療的是否是急性或慢性疾病或是否進行預防。適當?shù)膭┝靠捎杀绢I域技術人員使用臨床方法建立。通常，為實現(xiàn)期望的效果，重約75kg的成人的日劑量為約0.01mg/kg至約100mg/kg，優(yōu)選約0.1mg/kg至約50mg/kg，具體為約0.1mg/kg至約10mg/kg，在每種情況以mg/kg體重計。日劑量可分開給藥，具體為在相對較大劑量的情況下，例如分為2、3或4部分給藥。通常，取決于個體表現(xiàn)，可向上或向下偏離標示日劑量。本發(fā)明的化合物還可用作標準或參考化合物，例如在涉及抑制SGK酶的測試或測定中作為質量標準或對照。對于上述用途，例如在涉及SGK酶的藥物研究中，所述化合物可按商業(yè)試劑盒的形式提供。例如，本發(fā)明化合物可在測定中用作參照，將其已知的活性與具有未知活性的化合物進行比較。此外，式I化合物可用作制備其它化合物的合成中間體，具體為其它藥物活性化合物，例如其可通過例如引入取代基或修飾官能團由式I化合物獲得。下列實施例具體說明本發(fā)明。實施例當在合成實施例化合物的最后一步中，使用酸諸如三氟乙酸或乙酸，例如當使用三氟乙酸以脫除含叔丁基的酸不穩(wěn)定保護基時，或在一些情況下，如通常在反相柱上的HPLC(高效液相色譜)純化那樣，當化合物通過使用含諸如上述酸的洗脫劑進行色譜純化時，根據(jù)后處理程序，例如冷凍干燥過程的細節(jié)，所述化合物部分或全部以所使用酸的鹽的形式獲得，例如以乙酸鹽或三氟乙酸鹽的形式。在實施例化合物的名稱和結構式中，未指出上述所含三氟乙酸或乙酸。同樣，在名稱和式中也未指出其它酸加成鹽(諸如鹽酸鹽)的酸組分，例如呈部分已分離的實施例化合物的形式。所制備的化合物通常由光譜數(shù)據(jù)和色譜數(shù)據(jù)進行表征，具體為質譜(MS)和/或核磁共振(NMR)譜。1H-NMR譜通常在400MHz記錄。在NMR表征中，給出了峰的化學位移δ(以ppm計)、氫原子(H)的數(shù)量、偶合常數(shù)J(Hz)和多重性(s：單峰，d：雙峰，dd：雙二重峰，t：三重峰，dt：雙三重峰，m：多重峰；br：寬峰)。在MS表征中，給出了分子離子峰(M)或有關離子峰的質量數(shù)(m/e)，所述離子諸如離子(M+1)即質子化的分子離子(M+H)，或離子(M-1)，其形成取決于所用的電離方法。通常，電離方法為電噴霧電離(ESI+或ES-)?？s寫B(tài)DFP1,1’-二(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(Pd(dppf)2Cl2)DCM二氯甲烷Diox[1,4]二噁烷DMFN,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜EtOAc乙酸乙酯Hep正庚烷iPrOH異丙醇MeCN乙腈RT室溫(20℃至25℃)TFA三氟乙酸THF四氫呋喃實施例1：2,5-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺(i)2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺將2,5-二氯-苯磺酰氯(11.7g)和4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯胺(10.0g)加至含磁力攪拌棒的反應容器，接著加入200ml無水DCM和4.1ml吡啶。將反應混合物在室溫攪拌20h，然后在冰浴上冷卻并用1M氫氧化鈉水溶液淬滅。分離有機相，水相用2M鹽酸水溶液酸化并用EtOAc萃取三次。將合并的有機相用鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。通過使用EtOAc和Hep的混合物作為洗脫劑的硅膠快速色譜進行純化，在減壓下蒸發(fā)溶劑后得到2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺，其為無色固體。產(chǎn)率：13.67g(70％)。MS(ES-):m/e＝426.2(M-H),氯模式(chloropattern)。(ii)2,5-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺將2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺(514mg)與6-氯-3-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(303mg)(與實施例3(i)中所述的程序類似由6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(WO2005/121107)制備)、BDFP(70mg)和碳酸銫(1.17g)一起加入至含磁力攪拌棒的反應容器中，接著加入12ml二噁烷和2ml水，然后在攪拌下將混合物加熱至100℃。3h后將反應混合物冷卻室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)淬滅并用EtOAc(3×200ml)萃取。將合并的有機相以硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，其為棕色油狀物。將粗產(chǎn)物溶于4MHCl在二噁烷(6ml)和iPrOH(6ml)中的混合物中并在室溫攪拌2h，然后蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脫)進行純化。將含產(chǎn)物的級分凍干，得到純的2,5-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺。產(chǎn)率：83mg(16％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝2.55(s,3H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.07(d,J＝2.5Hz,1H),8.34(d,J＝8.8Hz,2H),9.31(s,1H),11.12(s,1H),13.56(s,1H)。MS(ES+):m/e＝434.1(M+H),氯模式。實施例2：2,5-二氯-N-[4-(4-(嗎啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺(i)6-氯-4-(嗎啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶在室溫將嗎啉(1.19ml)加至配有磁力攪拌棒且含市售4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(2.46g)在DCM(100ml)和三乙胺(3.61ml)中的溶液的反應容器中。將反應混合物在室溫攪拌2h，在此期間形成白色析出物，然后蒸發(fā)至干。將殘余物在水(100ml)中攪拌1h，過濾，將固體用水洗滌并在真空下干燥，得到2.84g6-氯-4-(嗎啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，其為無色固體(91％)。MS(ES+):m/e＝240.1(M+H),氯模式。(ii)6-氯-4-(嗎啉-4-基)-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶在室溫將6-氯-4-(嗎啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.2g)溶于THF(30ml)，接著加入3,4-二氫-2H-吡喃(2.29ml)和吡啶鎓4-甲苯磺酸鹽(63mg)。將反應混合物加熱至60℃并保持3h，使其冷卻下來，然后蒸發(fā)揮發(fā)物。將殘余物溶于DCM(80ml)中并用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×50ml)洗滌，以硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，以定量產(chǎn)率得到6-氯-4-(嗎啉-4-基)-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。MS(ES+):m/e＝324.1(M+H),氯模式。(iii)2,5-二氯-N-[4-(4-(嗎啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺將2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺(343mg)與6-氯-4-(嗎啉-4-基)-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(259mg)、BDFP(47mg)和碳酸銫(782mg)一起加至含磁力攪拌棒的反應容器中，接著加入8ml二噁烷和2ml水，然后在攪拌下將混合物加熱至100℃。3h后將反應混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)淬滅并用EtOAc(3×200ml)萃取。將合并的有機相以硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，其為棕色油狀物。將粗產(chǎn)物溶于4MHCl在二噁烷(6ml)和iPrOH(6ml)中的混合物中并在室溫攪拌2h，然后蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脫)進行純化。將含產(chǎn)物的級分凍干，得到純的2,5-二氯-N-[4-(4-(嗎啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺。產(chǎn)率：163mg(40％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝3.76-3.79(m,2H),4.00(br,2H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(dd,J＝2.5,8.6Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,2H),8.39(br,1H),11.12(brs,1H)。MS(ES+):m/e＝505.3(M+H),氯模式。實施例3：5-氯-2-氟-N-{4-[4-(4-羥基-環(huán)己基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺(i)4,6-二氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶在含磁力攪拌棒的反應容器中將市售4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(30g)溶于THF(400ml)中，接著在室溫加入3,4-二氫-2H-吡喃(72.5ml)和吡啶鎓4-甲苯磺酸鹽(1.99g)。將反應混合物加熱至60℃并保持2h，使其冷卻下來，然后蒸發(fā)揮發(fā)物。將殘余物溶于EtOAc(200ml)并用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×100ml)洗滌，以硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，以定量產(chǎn)率得到4,6-二氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。(ii)4-[6-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-環(huán)己醇在含磁力攪拌棒的反應容器中在氬氣氣氛下將1,4-環(huán)己二醇(1.91g,順式-反式混合物)溶于25ml無水THF，然后將混合物在冰浴上冷卻。然后加入氫化鈉(132mg,60％于礦物油中的混懸液)，將混合物在冰浴上攪拌大約30min，然后加入溶于10mlTHF中的4,6-二氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(948mg)。移開冰浴并在室溫攪拌混合物直至如通過HPLC/MS監(jiān)測起始物質完全轉化。然后將反應混合物用水(50ml)淬滅并用EtOAc(3×100ml)萃取，將合并的有機相以硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過使用EtOAc和Hep的混合物作為洗脫劑的硅膠快速色譜進行純化，蒸發(fā)后得到4-[6-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-環(huán)己醇，其為無色油狀物。產(chǎn)率：755mg(65％)。MS(ES+):m/e＝353.0(M+H),氯模式。(iii)5-氯-2-氟-N-{4-[4-(4-羥基-環(huán)己基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺將5-氯-2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺(205mg)與4-[6-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-環(huán)己醇(177mg),BDFP(29mg)和碳酸銫(489mg)一起加至含磁力攪拌棒的反應容器中，接著加入5ml二噁烷和1ml水，然后在攪拌下將混合物加熱至100℃。3h后將反應混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)淬滅并用EtOAc(3×75ml)萃取。將合并的有機相以硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，其為棕色油狀物。將粗產(chǎn)物溶于4MHCl在二噁烷(6ml)和iPrOH(6ml)中的混合物并在室溫攪拌2h，然后蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脫)進行純化。將含產(chǎn)物的級分凍干，得到純的5-氯-2-氟-N-{4-[4-(4-羥基-環(huán)己基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺。產(chǎn)率：49mg(19％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝1.39-2.20(m,8H),3.55-3.63(m,0.67H),3.66-3.72(m,0.33H),4.55(br,0.33H),4.63(br,0.67H),5.40-5.48(m,0.67H),5.50-5.55(m,0.33H),7.26-7.31(m,2H),7.49-7.54(m,1H),7.77-7.81(m,1H),7.86-7.89(m,1H),8.11(brs,0.67H),8.14(brs,0.33H),8.29-8.34(m,2H),11.10(brs,0.33H),11.11(brs,0.67H),13.86(brs,1H)。MS(ES+):m/e＝518.1(M+H),氯模式。實施例4：2-氰基-N-{4-[4-(4-羥基-環(huán)己基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-甲基-苯磺酰胺(i)4-[6-(4-氨基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-環(huán)己醇將4-[6-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-環(huán)己醇(2.0g)(實施例3步驟(ii))與4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯胺(1.24g)、BDFP(331mg)和碳酸銫(5.5g)一起加至含磁力攪拌棒的反應容器中，接著加入50ml二噁烷和5ml水，然后在攪拌下將混合物加熱至100℃。1h后將反應混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)淬滅并用EtOAc(3×75ml)萃取。將合并的有機相以硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，其為棕色油狀物。將粗產(chǎn)物通過使用EtOAc和Hep的混合物作為洗脫劑的硅膠快速色譜進行純化，得到4-[6-(4-氨基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-環(huán)己醇，其為棕色泡沫狀物。產(chǎn)率：1.1g(47％)。MS(ES+):m/e＝410.2(M+H)。(ii)2-氰基-N-{4-[4-(4-羥基-環(huán)己基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-甲基-苯磺酰胺將4-[6-(4-氨基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-環(huán)己醇(280mg)溶于吡啶(3ml)中，加入2-氰基-5-甲基-苯磺酰氯(147mg)，然后將混合物加熱至100℃并保持1h，使其冷卻下來，然后蒸發(fā)揮發(fā)物。將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脫)進行純化。將含產(chǎn)物的級分凍干，得到純的2-氰基-N-{4-[4-(4-羥基-環(huán)己基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-甲基-苯磺酰胺。產(chǎn)率：166.7mg(48％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝1.39-1.50(m,2H),1.55-1.66(m,2H),1.87-1.95(m,2H),2.11-2.20(m,2H),3.56-3.62(m,1H),5.41-5.47(m,1H),7.27(d,J＝8.7Hz,2H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.97(s,1H),8.12(s,1H),8.30(d,J＝8.7Hz,2H),11.13(s,1H),13.87(brs,1H)。MS(ES+):m/e＝505.2(M+H)。實施例5：2,5-二氯-N-[4-(4-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺(i)6-氯-4-吡啶-3-基-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶在含磁力攪拌棒的反應容器中將4,6-二氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.0g)(實施例3步驟(i))溶于無水甲苯(50ml)中，然后加入氯化鋰(434mg)、四(三苯基膦)鈀(338mg)和3-(三丁基甲錫烷基)吡啶(1.17ml)。將反應混合物加熱至100℃并保持20h，然后冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)淬滅并用EtOAc(3×100ml)萃取。將合并的有機相以硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，將其通過使用EtOAc和Hep的混合物作為洗脫劑的硅膠快速色譜進行純化，得到純的6-氯-4-吡啶-3-基-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。產(chǎn)率：45mg(4％)。MS(ES+):m/e＝316.1(M+H),氯模式。(ii)2,5-二氯-N-[4-(4-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺將2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺(67.1mg)與6-氯-4-吡啶-3-基-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(45mg)、BDFP(8mg)和碳酸銫(140mg)一起加至含磁力攪拌棒的反應容器中，接著加入3ml二噁烷和0.5ml水，然后在攪拌下將混合物加熱至100℃。20h后將反應混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)淬滅并用EtOAc(3×25ml)萃取。將合并的有機相以硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，其為棕色油狀物。將粗產(chǎn)物溶于4MHCl在二噁烷(6ml)和iPrOH(6ml)中的混合物并在室溫攪拌2h，然后蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脫)進行純化。將含產(chǎn)物的級分凍干，得到純的2,5-二氯-N-[4-(4-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺。產(chǎn)率：15.7mg(21％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝7.33(d,J＝8.9Hz,2H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.83-7.88(m,1H),8.09(d,J＝2.5Hz,1H),8.50(d,J＝8.9Hz,2H),8.78(s,1H),8.92(d,J＝5.0Hz,1H),8.98(d,J＝7.8Hz,1H),9.63(d,J＝2.0Hz,1H),11.19(s,1H)。MS(ES-):m/e＝495.3(M-H),氯模式。實施例6：5-氯-2-氟-N-[4-(4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺(i)6-氯-4-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶在氬氣氣氛下在含磁力攪拌棒的反應容器中將4,6-二氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.0g)(實施例3步驟(i))溶于無水THF(20ml)中。將溶液在干冰丙酮浴上冷卻，通過注射器慢慢加入甲基溴化鎂(1.22ml,3M在乙醚中的溶液)，然后移開冷卻浴。在室溫觀察到不完全的轉化，加入另一當量的甲基溴化鎂(1.22ml,3M在乙醚中的溶液)。2h后將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)淬滅并用EtOAc(3×100ml)萃取。將合并的有機相以硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，得到6-氯-4-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。產(chǎn)率：920mg(99％)。MS(ES+):m/e＝253.1(M+H),氯模式。(ii)5-氯-2-氟-N-[4-(4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺將5-氯-2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺(325mg)與6-氯-4-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(200mg)、BDFP(46mg)和碳酸銫(773mg)一起加至含磁力攪拌棒的反應容器中，接著加入6ml二噁烷和1.0ml水，然后在攪拌下將混合物加熱至100℃。4h后將反應混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(35ml)淬滅并用EtOAc(3×75ml)萃取。將合并的有機相以硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，其為棕色油狀物。將粗產(chǎn)物溶于4MHCl在二噁烷(6ml)和iPrOH(6ml)中的混合物并在室溫攪拌2h，然后蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脫)進行純化。將含產(chǎn)物的級分凍干，得到純的5-氯-2-氟-N-[4-(4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺。產(chǎn)率：48.3mg(15％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝2.98(s,3H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(d,J＝8.9Hz,1H),7.76-7.81(m,1H),7.88(dd,J＝2.5,6.0Hz,1H),8.35(d,J＝8.8Hz,2H),8.40(s,1H),11.11(s,1H),13.56(s,1H)。MS(ES+):m/e＝417.9(M+H),氯模式。實施例7：N-[4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺(i)6-氯-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶向溶于無水THF(100ml)中的市售4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(5.0g)中加入碳酸銫(17.2g)和甲醇(60ml)，然后將混合物加熱至60℃。30min后將反應混合物用水淬滅并用EtOAc萃取三次。將合并的有機相以硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，得到6-氯-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，其為棕色固體。產(chǎn)率：3.34g(68％)。MS(ES+):m/e＝185.0(M+H),氯模式。(ii)6-氯-3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶向溶于無水DMF(60ml)中的6-氯-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(2.45g)中加入N-碘琥珀酰亞胺(3.45g)，然后在攪拌下將反應混合物加熱80℃。3h后將反應混合物冷卻至室溫并通過旋轉蒸發(fā)除去DMF。將水加至殘余物中，然后用叔丁基甲基醚萃取三次。將合并的有機相用水和鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，得到6-氯-3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，其為棕色固體。產(chǎn)率：4.13g(100％)。MS(ES+):m/e＝310.9(M+H),氯模式。(iii)6-氯-3-碘-4-甲氧基-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶在含磁力攪拌棒的反應容器中將6-氯-3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(4.1g)溶于THF(60ml)中，接著在室溫加入3,4-二氫-2H-吡喃(11.4ml)和吡啶鎓4-甲苯磺酸鹽(170mg)。將反應混合物加熱至60℃并保持3h，使其冷卻下來，然后蒸發(fā)揮發(fā)物。將殘余物溶于EtOAc(200ml)并用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×100ml)洗滌，以硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，以定量產(chǎn)率得到6-氯-3-碘-4-甲氧基-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。MS(ES+):m/e＝395.0(M+H),氯模式。(iv)二苯亞甲基-[6-氯-4-甲氧基-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-胺在氬氣下向乙酸鈀(305mg)和9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)呫噸(923mg)的混合物中加入二噁烷(40ml)和二苯甲酮亞胺(2.98g)，將混合物加熱至100℃并保持5min，然后冷卻至室溫。然后加入碳酸銫(13.1g)和6-氯-3-碘-4-甲氧基-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(5.25g)在90ml二噁烷中的溶液，將反應混合物加熱至100℃并保持3h。將反應混合物冷卻，蒸發(fā)并用水(400ml)洗滌，用叔丁基甲基醚萃取三次。將合并的有機相用水和水洗滌，以硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，將其通過使用EtOAc和Hep的混合物作為洗脫劑的硅膠快速色譜進行純化，得到純的二苯亞甲基-[6-氯-4-甲氧基-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-胺。產(chǎn)率：3.23g(54％)。MS(ES+):m/e＝448.3(M+H),氯模式。(v)N-{4-[3-(二苯亞甲基-氨基)-4-甲氧基-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-氯-2-氟-苯磺酰胺向含5-氯-2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺(288mg)、磁力攪拌棒和二苯亞甲基-[6-氯-4-甲氧基-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-胺(313mg)的反應容器中加入BDFP(41mg)和碳酸銫(688mg)，接著加入6ml二噁烷和1.0ml水，然后在攪拌下將混合物加熱至80℃。3h后將反應混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(35ml)淬滅并用EtOAc(3×75ml)萃取。將合并的有機相以硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，將其通過使用EtOAc和Hep的混合物作為洗脫劑的硅膠快速色譜進行純化，得到純的N-{4-[3-(二苯亞甲基-氨基)-4-甲氧基-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-氯-2-氟-苯磺酰胺。產(chǎn)率：430mg(88％)。MS(ES+):m/e＝697.2(M+H),氯模式。(vi)N-[4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺將N-{4-[3-(二苯亞甲基-氨基)-4-甲氧基-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-氯-2-氟-苯磺酰胺(430mg)溶于4MHCl在二噁烷(6ml)和iPrOH(6ml)中的混合物并在室溫攪拌2h，然后蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脫)進行純化。將含產(chǎn)物的級分凍干，得到純的N-[4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺。產(chǎn)率：45mg(13％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝4.12(s,3H),5.39(brs,2H),7.26(d,J＝8.7Hz,2H),7.49-7.54(m,1H),7.76-7.81(m,1H),7.87(dd,J＝2.6,6.0Hz,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,2H),11.10(s,1H),12.35(s,1H)。MS(ES+):m/e＝449.1(M+H),氯模式。與上文實施例所述的程序類似地合成表1所列式Ib的實施例化合物表1的基團-Z-R3的式中，與符號交叉的線代表游離鍵，基團-Z-R3經(jīng)由該游離鍵與吡唑并[3,4-d]嘧啶環(huán)體系4位的碳原子鍵合。即在整個分子的式中，與所述符號交叉的線的端點在吡唑并[3,4-d]嘧啶環(huán)體系4位的碳原子處。如果各個式H-Z-R3起始化合物含兩個伯氨基或仲氨基，在所使用的起始物質中，它們中的一個通過叔丁氧基羰基進行保護。如果各個式H-Z-R3起始化合物含羥基和伯氨基或仲氨基，且意欲在羥基處進行反應，在所使用的起始物質中，氨基通過叔丁氧基羰基進行保護。脫保護通常使用氯化氫在二噁烷和/或iPrOH中的溶液或TFA在DCM中的溶液(例如TFA和DCM的1:1混合物)進行。在“合成”欄中，實施例的編號指明類似于哪個實施例的合成，且在括號中引入附注。如果所指明的離子為M+H，則MS表征中的電離方法為ES+，如果所指明的離子為M-H，則MS表征中的電離方法為ES-。質譜中，CP意指氯模式，BP意指溴模式(bromopattern)。表1.式Ib的實施例化合物(a)使用碳酸銫代替氫化鈉。(b)使用水作為起始物質。(c)使用二苯亞甲基-[6-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-胺。實施例化合物的示例性NMR數(shù)據(jù)實施例346：1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝1.31(d,J＝6.6Hz,6H),2.02-2.14(m,1H),2.24-2.34(m,2H),2.57(s,2H),3.12-3.41(m,3H),3.45-3.57(m,3H),5.56-5.86(m,1H),7.27(dd,J＝3.8,8.8Hz,2H),7.52(t,J＝8.8Hz,1H),7.76-7.82(m,1H),7.84-7.89(m,1H),8.33(dd,J＝8.7,11.3Hz,2H),9.73-10.01(m,1H),11.13(d,J＝5.6Hz,1H),13.48(br,1H)。實施例429：1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝0.87(br,s,2H),＝0.98(br,s,2H),1.83-1.96(m,1H),2.07-2.18(m,1H),2.29-2.39(m,1H),2.50(s,3H),2.61(br,2H),2.83-3.15(m,1H),3.30-3.42,3.45-3.59(m,1H),3.61-3.68(m,1H),5.59-5.79(m,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(t,J＝9.2Hz,1H),7.77-7.83(m,1H),7.87(dd,J＝2,7,6.0Hz,1H),8.30(d,J＝8.3Hz,2H),9.01(br,1H),11.13(s,1H),13.47(br,1H)實施例433：1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝0.87(br,s,2H),0.97(br,s,2H),1.82-1.96(m,1H),2.05-2.18(m,1H),2.29-2.39(m,1H),2.50(s,3H),2.61(br,1H),2.83-3.15(m,1H),3.45-3.71(m,3H),5.58-5.78(m,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.49-7.56(m,1H),7.57-7.64(m,1H),7.69-7.75(m,1H),8.30(d,J＝8.3Hz,2H),8.92(br,1H),11.12(s,1H),13.46(s,1H)。與上文實施例所述的程序類似地使用2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯胺代替4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯胺作為起始物質合成表2所列式Ic的實施例化合物表2的基團-Z-R3的式中，與符號交叉的線代表游離鍵，基團-Z-R3經(jīng)由該游離鍵與吡唑并[3,4-d]嘧啶環(huán)體系4位的碳原子鍵合。即在整個分子的式中，與所述符號交叉的線的端點在吡唑并[3,4-d]嘧啶環(huán)體系4位的碳原子處。在實施例442中，使用3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯作為起始物質。脫保護通常使用氯化氫在二噁烷和/或iPrOH中的溶液或TFA在DCM中的溶液(例如TFA和DCM的1:1混合物)進行。在“合成”欄中，實施例的編號指明類似于哪個實施例的合成。MS表征中的電離方法為ES+。質譜中，CP意指氯模式。表2.式Ic的實施例化合物實施例444：N-[4-(3-氨基-4-異丙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺類似于實施例7中所述的程序，在步驟(v)中使用二苯亞甲基-[6-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-胺和5-氯-2-氟-N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺，制備標題化合物，產(chǎn)率為29％。在步驟(vi)中在用異丙醇處理的過程中發(fā)生異丙氧基替代2,2,2-三氟-乙氧基。MS(ES+):m/e＝495.09(M+H),氯模式。實施例445：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺酰胺(i)4-羥基-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-甲腈向3.14g2-氰基-3-乙氧基-丙烯酸乙酯(US2824121)和3g4-硝基苯甲脒在50ml乙醇中的溶液中慢慢加入14ml乙醇鈉溶液(20％在乙醇中的溶液)。將反應混合物加熱至回流并保持1h。冷卻至室溫并用水稀釋后，將反應混合物用半濃的鹽酸水溶液酸化至pH1。在減壓下除去有機溶劑并經(jīng)由過濾收集析出的產(chǎn)物，其為棕色固體。產(chǎn)量：3.0g。(ii)4-氯-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-甲腈向3.0g4-羥基-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-甲腈在18ml磷酰氯中的溶液中加入1.6ml二甲基苯胺。將反應混合物加熱至回流并保持1h，然后冷卻至室溫并在減壓下濃縮。加入冰水并用DCM稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液并將混合物用DCM(3×200ml)萃取。將合并的有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過用Hep/EtOAc的梯度洗脫的硅膠色譜進行純化。合并含產(chǎn)物的級分，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：3.2g。(iii)6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺向1.5g4-氯-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-甲腈在10mliPrOH中的溶液中加入12.7ml肼溶液(35％在iPrOH中的溶液)，然后使用微波輻照(Initiator裝置)歷時25min將反應混合物加熱至80℃。將反應混合物冷卻至室溫并用乙酸(20％)稀釋。經(jīng)由過濾收集析出的產(chǎn)物且無需進一步純化即用于下一反應步驟中。產(chǎn)量：867mg。(iv)3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-6-(4-硝基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯向867mg6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺在10mlDCM中的混懸液中加入2.3g一縮二碳酸二叔丁酯、1.4ml三乙胺和4mg二甲基-(吡啶-4-基)-胺。將混合物在室溫攪拌16h，然后通過加入水進行淬滅并用DCM稀釋。分離有機層后，將水層用DCM(3×200ml)萃取。將合并的有機層以硫酸鎂干燥，然后在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過用Hep/EtOAc的梯度洗脫的硅膠色譜進行純化。合并含產(chǎn)物的級分，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率：1.4g。(v)6-(4-氨基苯基)-3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯在氬氣下向1.4g前述步驟中獲得的3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-6-(4-硝基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯在50mlEtOAc中的溶液中加入347mgPd/C(10％)，然后將混懸液在氫氣氣氛(2巴)下攪拌16h。將混懸液經(jīng)硅藻土()塞過濾并用EtOAc洗滌。蒸發(fā)溶劑后得到粗產(chǎn)物，其為棕色固體，然后在減壓下干燥。產(chǎn)量：3.3g。(vi)N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺酰胺向150mg6-(4-氨基苯基)-3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯在2.5mlDCM和25μl吡啶中的溶液中加入140mg5-氯-2,4-二氟-苯磺酰氯。將反應混合物在室溫攪拌16h后，在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于2mlDCM和0.5mlTFA中并在室溫攪拌6h。然后加入甲苯并在減壓下除去溶劑，得到棕色固體。將該粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脫)進行純化。將含產(chǎn)物的級分凍干，得到純的標題化合物，呈其與三氟乙酸的鹽的形式。將該固體溶于1ml水/MeCN混合物中，然后加入0.5ml1M鹽酸水溶液并將溶液再次凍干，得到標題化合物，呈N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺酰胺鹽酸鹽的形式。產(chǎn)量：87mg。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝7.28(d,J＝8.7Hz,2H),7.83(t,J＝10.3Hz,1H),8.10(t,J＝8.5Hz,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,2H),9.17(s,1H),11.18(s,1H)。MS(ES+):m/e＝436.9(M+H),氯模式。實施例446：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺酰胺(i)3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-6-[4-[(5-氯-2-氰基-苯基)磺?；被鵠苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯向3g6-(4-氨基苯基)-3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯(實施例445步驟(v))在50mlDCM和1.4ml吡啶中的溶液中加入1.4g5-氯-2-氰基-苯磺酰氯。將反應混合物在室溫攪拌16h后，在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過用Hep/EtOAc的梯度洗脫的硅膠色譜進行純化。合并含產(chǎn)物的級分，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：2.7g。(ii)N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺酰胺將1.6g3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-6-[4-[(5-氯-2-氰基-苯基)磺酰基氨基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯溶于20mlDCM和1.7mlTFA中。將反應混合物在室溫攪拌16h，然后用水稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。經(jīng)由過濾收集析出的粗產(chǎn)物，用EtOAc洗滌并從乙醇中重結晶。產(chǎn)量：625mg。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),8.07(s,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),8.33(d,J＝8.8Hz,2H),9.13(s,1H),11.19(s,1H)。MS(ES-):m/e＝424.2(M-H),氯模式。實施例447：N-[4-(3-氨基-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺酰胺(i)6-甲基-2-(4-硝基-苯基)-4-氧代-4,5-二氫-嘧啶-5-甲腈向5.5g2-氰基-3-乙氧基-丁-2-烯酸乙酯(US2824121)和5g4-硝基苯甲脒在200ml乙醇中的溶液中慢慢加入23.5ml乙醇鈉溶液(20％在乙醇中的溶液)。將反應混合物加熱至回流并保持1h。冷卻至室溫并用水稀釋后，將反應混合物用半濃的鹽酸水溶液酸化至pH1。在減壓下除去有機溶劑并經(jīng)由過濾收集析出的產(chǎn)物，其為棕色固體。產(chǎn)量：7.2g。(ii)4-氯-6-甲基-2-(4-硝基-苯基)-嘧啶-5-甲腈向5.3g6-甲基-2-(4-硝基-苯基)-4-氧代-4,5-二氫-嘧啶-5-甲腈在71ml磷酰氯中的溶液中加入2.6ml二甲基苯胺。將反應混合物加熱至回流并保持1h，然后就冷卻至室溫并在減壓下濃縮。加入冰水并用DCM稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液并將混合物用DCM(3×200ml)進行萃取。將合并的有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過用Hep/EtOAc的梯度洗脫的硅膠色譜進行純化。合并含產(chǎn)物的級分，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：3.8g。(iii)4-甲基-6-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基胺向3.9g4-氯-6-甲基-2-(4-硝基-苯基)-嘧啶-5-甲腈在25mliPrOH中的溶液中加入24.5ml肼溶液(35％在iPrOH中的溶液)并歷時10min通過微波輻照(Initiator裝置)將反應混合物加熱至80℃。將反應混合物冷卻至室溫并用乙酸(20％)稀釋。經(jīng)由過濾收集析出的產(chǎn)物并無需進一步純化即用于下一反應步驟中。產(chǎn)量：3.4g。(iv)3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基-6-(4-硝基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯向3.4g4-甲基-6-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基胺在105mlDCM中的混懸液中加入8.3g一縮二碳酸二叔丁酯、5.3ml三乙胺和16mg二甲基-(吡啶-4-基)-胺。將混合物在室溫攪拌16h，然后通過加入水進行淬滅并用DCM稀釋。分離有機層后，用DCM(3×200ml)萃取水層。將合并的有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過用Hep/EtOAc的梯度洗脫的硅膠色譜進行純化。合并含產(chǎn)物的級分，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：6.5g。(v)6-(4-氨基苯基)-3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯在氬氣下向5.6g在前述步驟中獲得的3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基-6-(4-硝基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯在85mlEtOAc中的溶液中加入559mgPd/C(10％)并將混懸液在氫氣氣氛(2巴)下攪拌16h。將混懸液在硅藻土塞上過濾并用EtOAc洗滌。蒸發(fā)溶劑后得到粗產(chǎn)物，其為棕色固體，然后在減壓下干燥。產(chǎn)量：5.0g。(vi)N-[4-(3-氨基-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺酰胺向250mg6-(4-氨基苯基)-3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯在2.5mlDCM和75μl吡啶中的溶液中加入114mg5-氯-2,4-二氟-苯磺酰氯。將反應混合物在室溫攪拌16h后，在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于2mlDCM和0.5mlTFA中并在室溫攪拌6h。然后加入甲苯并在減壓下除去溶劑，得到棕色固體。將該粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脫)進行純化。將含產(chǎn)物的級分凍干，得到純的標題化合物，呈其與三氟乙酸的鹽的形式。產(chǎn)量：65mg。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝2.77(s,3H),7.27(d,J＝8.7Hz,2H),7.83(t,J＝10.3Hz,1H),8.09(t,J＝8.5Hz,1H),8.26(d,J＝8.5Hz,2H),11.16(s,1H)。MS(ES+):m/e＝451.0(M+H),氯模式。實施例448：N-[4-(3-氨基-4-環(huán)丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺酰胺(i)2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-丙烯酸乙酯在0℃向11.0g氰基-乙酸乙酯在100mlMeCN中的溶液中加入9.0g無水氯化鎂。10min后，將26.1ml三乙胺滴至反應混合物中并在1h后將10.0g環(huán)丙烷甲酰氯在30mlDCM中的溶液滴至反應混合物中。再攪拌1h后，將反應混合物用半濃的鹽酸水溶液酸化至pH1，然后將混合物用DCM(3×200ml)萃取。將合并的有機層用水洗滌，以硫酸鎂干燥并在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過從Hep/EtOAc中結晶進行純化，得到結晶性固體。產(chǎn)量：10.1g。(ii)2-氰基-3-環(huán)丙基-3-乙氧基-丙烯酸乙酯在0℃向10.1g2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-丙烯酸乙酯在200mlMeCN中的溶液中加入18.1g碳酸銫，接著滴加7.26ml三氟甲磺酸乙酯。1h后使反應混合物溫熱至室溫并攪拌16h。然后將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)淬滅并通過用EtOAc洗脫的Chem管柱過濾。在減壓下濃縮濾液并將所得粗產(chǎn)物用于下一反應步驟中。產(chǎn)量：12g。(iii)4-環(huán)丙基-6-羥基-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-甲腈向9.3g2-氰基-3-環(huán)丙基-3-乙氧基-丙烯酸乙酯和3.7g4-硝基苯甲脒在200ml乙醇中的溶液中慢慢加入31ml乙醇鈉溶液(20％在乙醇中的溶液)。將反應混合物加熱至回流并保持1h。冷卻至室溫并用水稀釋后，將反應混合物用半濃的鹽酸水溶液酸化至pH1。在減壓下除去有機溶劑并經(jīng)由過濾收集析出的產(chǎn)物，其為棕色固體。產(chǎn)量：4.1g。(iv)4-氯-6-環(huán)丙基-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-甲腈向4.1g4-環(huán)丙基-6-羥基-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-甲腈在24.4ml磷酰氯中的溶液中加入1.9ml二甲基苯胺。將反應混合物加熱至回流并保持1h，然后冷卻至室溫并在減壓下濃縮。加入冰水并用DCM稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液并將混合物用DCM(3×100ml)萃取。將合并的有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過用Hep/EtOAc的梯度洗脫的硅膠色譜進行純化。合并含產(chǎn)物的級分，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：2.8g。(v)4-環(huán)丙基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺向2.0g4-氯-6-環(huán)丙基-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-甲腈在18mliPrOH中的溶液中加入18ml肼溶液(35％在iPrOH中的溶液)并歷時15min通過使用微波輻照(Initiator裝置)將反應混合物加熱至100℃。將反應混合物冷卻至室溫并用乙酸(20％)稀釋。經(jīng)由過濾收集析出的產(chǎn)物并無需進一步純化即用于下一步驟中。產(chǎn)率：1.9g。(iv)3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-4-環(huán)丙基-6-(4-硝基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯向890mg4-環(huán)丙基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺在20mlDCM中的混懸液中加入2g一縮二碳酸二叔丁酯、1.2ml三乙胺和4mg二甲基-(吡啶-4-基)-胺。將混合物在室溫攪拌16h，然后通過加入水進行淬滅并用DCM稀釋。分離有機層后，將水層用DCM(3×200ml)萃取。將合并的有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過用Hep/EtOAc的梯度洗脫的硅膠色譜進行純化。合并含產(chǎn)物的級分，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：1.3g。(v)6-(4-氨基苯基)-3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-4-環(huán)丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯在氬氣下向1.4g在前述步驟中獲得的3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-4-環(huán)丙基-6-(4-硝基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯在8mlEtOAc中的溶液中加入139mgPd/C(10％)并將混懸液在氫氣氣氛(2巴)下攪拌16h。將混懸液在硅藻土塞上過濾并用EtOAc洗滌。蒸發(fā)溶劑后得到粗產(chǎn)物，其為棕色固體，然后在減壓下干燥。產(chǎn)量：1.3g。(vi)N-[4-(3-氨基-4-環(huán)丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺酰胺向250mg6-(4-氨基苯基)-3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-4-環(huán)丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯在2mlDCM和43μl吡啶中的溶液中加入67mg5-氯-2,4-二氟-苯磺酰氯。將反應混合物在室溫攪拌16h后，在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于2mlDCM和1mlTFA并在室溫攪拌1h。然后加入甲苯并在減壓下除去溶劑，得到棕色固體。將該粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脫)進行純化。將含產(chǎn)物的級分凍干，得到純的標題化合物，呈其與三氟乙酸的鹽的形式。產(chǎn)量：40mg。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝1.11(m,2H),1.28(m,2H),2.66(m,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),7.79(t,J＝8.5Hz,1H),8.03(t,J＝8.5Hz,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,2H),11.02(s,1H)。MS(ES+):m/e＝477.2(M+H),氯模式。實施例449：5-氯-2,4-二氟-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺(i)5-氯-2,4-二氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺向500mg4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯胺在5mlDCM和0.2ml吡啶中的溶液中加入564mg5-氯-2,4-二氟-苯磺酰氯且將反應混合物在室溫攪拌16h。然后在減壓下除去溶劑并將粗產(chǎn)物通過用Hep/EtOAc的梯度洗脫的硅膠色譜進行純化。合并含產(chǎn)物的級分，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：1.0g。(ii)5-氯-2,4-二氟-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺將59mg6-氯-3-甲基-1-(四氫吡喃-2-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶、102mg5-氯-2,4-二氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺和232mg碳酸銫在1.5ml二噁烷和0.2ml水中的溶液用氬氣進行吹掃。然后加入13mgBDFP并將反應混合物加熱至100℃。2h后將反應混合物冷卻至室溫并用水稀釋。通過用EtOAc洗脫的Chem管柱過濾后，在減壓下除去溶劑。在室溫將殘余物溶于2mliPrOH和2mlHCl在二噁烷中的溶液(4M)中。15min后將反應混合物用20ml甲苯稀釋并在減壓下除去溶劑。將殘余物通過制備型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脫)進行純化。將含產(chǎn)物的級分凍干，得到純的標題化合物，呈其與三氟乙酸的鹽的形式。產(chǎn)量：31mg。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝2.56(s,3H),7.28(d,J＝8.7Hz,2H),7.85(t,J＝10.3Hz,1H),8.09(t,J＝8.5Hz,1H),8.36(d,J＝8.5Hz,2H),9.34(s,1H),11.16(s,1H)。MS(ES+):m/e＝436.0(M+H),氯模式。實施例450：2,5-二氯-N-{4-[3-甲基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺(i)2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]苯磺酰胺向10g4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯胺在100mlDCM和4ml吡啶中的溶液中加入11.7g2,5-二氯-苯磺酰氯且將反應混合物在室溫攪拌16h。然后在減壓下除去溶劑并將粗產(chǎn)物通過用Hep/EtOAc的梯度洗脫的硅膠色譜進行純化。合并含產(chǎn)物的級分，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：17.9g。(ii)7-(6-氯-3-甲基-1-(四氫吡喃-2-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷向300mg4,6-二氯-3-甲基-1-(四氫吡喃-2-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶(WO2011/140338)和0.4ml三乙胺在5mlMeCN中的溶液中加入118mg2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛烷。將反應混合物在室溫攪拌5h，用飽和碳酸氫鈉水溶液(3ml)淬滅并通過用EtOAc洗脫的Chem管柱過濾。在減壓下濃縮濾液并將所得粗產(chǎn)物用于下一反應步驟中。產(chǎn)量：309mg。(iii)2,5-二氯-N-{4-[3-甲基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺將155mg7-(6-氯-3-甲基-1-(四氫吡喃-2-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷、182mg2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺和415mg碳酸銫在5ml二噁烷和1.6ml水中的溶液用氬氣進行吹掃。然后加入28mgBDFP并將反應混合物加熱至100℃。3h后將反應混合物冷卻至室溫并用水稀釋。通過用EtOAc洗脫的Chem管柱過濾后，在減壓下除去溶劑。在室溫將殘余物溶于3mlDCM和0.5mlTFA。2h后將反應混合物用20ml甲苯稀釋并在減壓下除去溶劑。將殘余物通過制備型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脫)進行純化。將含產(chǎn)物的級分凍干，得到純的標題化合物，呈其與三氟乙酸的鹽的形式。產(chǎn)量：39mg。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝2.33(t,J＝6.6Hz,2H),2.65(s,3H),3.85(s,2H),4.06(s,2H),4.55(d,J＝5.9Hz,2H),4.67(d,J＝5.9Hz,2H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),7.75-7.67(m,2H),8.05(s,1H),8.27(d,J＝8.5Hz,2H),11.16(s,1H)。MS(ES+):m/e＝545.2(M+H),氯模式。與上文實施例所述的程序類似地合成表3所列式Ib的實施例化合物表3的基團-Z-R3的式中，與符號交叉的線代表游離鍵，基團-Z-R3經(jīng)由該游離鍵與吡唑并[3,4-d]嘧啶環(huán)體系4位的碳原子鍵合。即在整個分子的式中，與所述符號交叉的線的端點在吡唑并[3,4-d]嘧啶環(huán)體系4位的碳原子處。在“合成”欄中，實施例的編號指明類似于哪個實施例的合成。如果所指明的離子為M+H，則MS表征中的電離方法為ES+，如果所指明的離子為M-H，則MS表征中的電離方法為ES-。質譜中，CP意指氯模式，BP意指溴模式。表3.式Ib的實施例化合物實施例化合物的示例性NMR數(shù)據(jù)實施例5191H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(m,1H),7.51(m,1H),7.70(m,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,2H),9.14(s,1H),11.13(s,1H)。實施例5201H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝1.14(m,2H),1.31(m,2H),2.71(m,1H),3.88(s,3H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(m,1H),7.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.00(d,J＝8.8Hz),8.23(d,J＝8.8Hz,2H),11.02(s,1H)。實施例5271H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝3.88(s,3H),7.21(m,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(m,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,2H),9.13(s,1H),11.10(s,1H)。實施例5311H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝7.30(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(t,J＝8.8Hz,1H),7.94(m,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,2H),9.14(s,1H),11.24(s,1H)。實施例532：2-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基氨磺?；鵠-苯甲酰胺分離出標題化合物，其為實施例490中的其它產(chǎn)物。MS(ES+):m/e＝409.0(M+H)。實施例533：2-氯-N-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-甲氧基-苯磺酰胺類似于實施例449中所述的程序，使用2-氯-N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-5-甲氧基-苯磺酰胺代替5-氯-2,4-二氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺，制備標題化合物。MS(ES+):m/e＝448.0(M+H),氯模式。實施例534：2,5-二氯-N-[2-甲氧基-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺類似于實施例449中所述的程序，使用2,5-二氯-N-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺代替5-氯-2,4-二氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺，制備標題化合物。MS(ES+):m/e＝464.2(M+H),氯模式。實施例535：2,5-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-苯磺酰胺類似于實施例449中所述的程序，使用2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-苯磺酰胺代替5-氯-2,4-二氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺，制備標題化合物。MS(ES+):m/e＝518.0(M+H),氯模式。實施例536：3-羥基-環(huán)丁烷甲酸{6-[4-(2,5-二氯-苯磺?；被?-苯基]-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-酰胺在室溫向100mgN-[4-(3-氨基-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氯-苯磺酰胺和23mg3-羥基環(huán)丁烷甲酸在1.5mlDMF中的溶液中加入0.1ml三乙胺和45mg二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(BOP-Cl)。攪拌16h后，除去溶劑并將殘余物通過制備型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脫)進行純化。將含產(chǎn)物的級分凍干，得到純的標題化合物，呈其與三氟乙酸的鹽的形式。產(chǎn)量：3mg。MS(ES+):m/e＝547.2(M+H),氯模式。與上文實施例所述的程序類似地合成表4所列式Id的實施例化合物表4的基團-R1的式中，與符號交叉的線代表游離鍵，基團-R1經(jīng)由該游離鍵與吡唑并[3,4-d]嘧啶環(huán)體系3位的碳原子鍵合。即在整個分子的式中，與所述符號交叉的線的端點在吡唑并[3,4-d]嘧啶環(huán)體系3位的碳原子處。MS表征中的電離方法為ES+。質譜中，CP意指氯模式。表4.式Id的實施例化合物實施例545：N-[6-[4-[(2,5-二氯苯基)磺酰基氨基]苯基]-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]四氫吡喃-4-甲酰胺向100mgN-[4-(3-氨基-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氯-苯磺酰胺在2ml吡啶中的溶液中加入26mg四氫吡喃-4-甲酰氯并將反應混合物在室溫攪拌16h。然后在減壓除去溶劑并將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脫)進行純化。將含產(chǎn)物的級分凍干，得到純的標題化合物，呈其與三氟乙酸的鹽的形式。產(chǎn)量：12mg。MS(ES+):m/e＝561.2(M+H),氯模式。實施例546：N-[6-[4-[(2,5-二氯苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]哌啶-4-甲酰胺類似于實施例545中所述的程序，在作為偶聯(lián)劑的二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(BOP-Cl)存在下使用1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-甲酸代替四氫吡喃-4-甲酰氯并用TFA脫保護，制備標題化合物。MS(ES+):m/e＝546.3(M+H),氯模式。實施例547：2,5-二氯-N-(4-{4-甲基-3-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺酰胺在室溫向100mgN-[4-(3-氨基-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氯-苯磺酰胺和20mg四氫吡喃-4-甲醛在1ml甲醇中的溶液中加入22mg硼氫化鈉和2μl乙酸。攪拌16h后，加入水并將反應混合物通過用EtOAc洗脫的Chem管柱過濾。在減壓下除去溶劑后，將殘余物通過制備型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脫)進行純化。將含產(chǎn)物的級分凍干，得到純的標題化合物，呈其與三氟乙酸的鹽的形式。產(chǎn)率：9mg。MS(ES+):m/e＝547.2(M+H),氯模式。實施例548：N-{4-[3-(芐基-氨基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2,5-二氯-苯磺酰胺類似于實施例547中所述的程序，使用苯甲醛代替四氫吡喃-4-甲醛，制備標題化合物。MS(ES+):m/e＝525.2(M+H),氯模式。實施例549：N-[4-(3-氨基-4-羥基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺酰胺(i)N-[4-[3,3-二(甲基硫烷基)丙-2-烯?；鵠苯基]氨基甲酸叔丁酯在0℃向2.45g叔丁醇鈉在40ml甲苯中的混懸液中加入3gN-(4-乙?；交?氨基甲酸叔丁酯和0.77ml二硫化碳。在0℃保持4h后，將混合物在室溫攪拌16h。然后在減壓下除去溶劑并將殘余物溶于40ml無水甲醇中。加入1.6ml碘甲烷后，將反應混合物在回流下加熱30min，然后冷卻至室溫并通過加入50ml水淬滅。經(jīng)由過濾收集析出的產(chǎn)物并通過用Hep/EtOAc的梯度洗脫的硅膠色譜進行純化。合并含產(chǎn)物的級分，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：431mg。(ii)N-[4-(3-氰基-4-甲基硫烷基-2-氧代-3H-吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯向3.5mliPrOH中加入56mg氫化鈉(60％在礦物油中)。在室溫保持10min后，加入431mgN-[4-[3,3-二(甲基硫烷基)丙-2-烯?；鵠苯基]氨基甲酸叔丁酯和107mg2-氰基乙酰胺并將混合物在回流下加熱4h。然后冷卻至室溫，加入水并將反應混合物通過加入稀鹽酸進行中和。經(jīng)由過濾收集析出的產(chǎn)物并在減壓下干燥。產(chǎn)量：386mg。(iii)3-氨基-6-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-醇鹽酸鹽向386mgN-[4-(3-氰基-4-甲基硫烷基-2-氧代-3H-吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯在2mliPrOH中的溶液中加入2ml肼溶液(35％在iPrOH中的溶液)并歷時40min通過使用微波輻照(Initiator裝置)將反應混合物加熱至110℃。將反應混合物冷卻至室溫并用乙酸(20％)稀釋。經(jīng)由過濾收集析出的中間體產(chǎn)物N-[4-(3-氨基-4-羥基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯，在減壓下干燥并溶于10ml鹽酸的乙醇溶液(8M)。在室溫攪拌30min后，將反應混合物用甲苯(100ml)稀釋并在減壓下除去溶劑。將殘余物再與甲苯共蒸餾兩次。在減壓下干燥后，產(chǎn)物純度足以用于下一反應步驟中。產(chǎn)量：319mg。(iv)N-[4-(3-氨基-4-羥基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺酰胺向166mg3-氨基-6-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-醇鹽酸鹽在5mlDCM和145μl吡啶中的溶液中加入148mg5-氯-2,4-二氟-苯磺酰氯。將反應混合物在室溫攪拌16h后，在減壓下除去溶劑。將該粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脫)進行純化。將含產(chǎn)物的級分凍干，得到純的標題化合物，呈其與三氟乙酸的鹽的形式。產(chǎn)量：17mg。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝6.35(s,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.85(t,J＝7.2,1H),8.09(t,J＝7.2Hz,1H),11.16(s,1H)。MS(ES-):m/e＝450.1(M-H),氯模式。實施例550：N-[4-(3-氨基-4-羥基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]-2,5-二氯-苯磺酰胺類似于實施例549中所述的程序，使用2,5-二氯-苯磺酰氯代替5-氯-2,4-二氟-苯磺酰氯，制備標題化合物。MS(ES+):m/e＝450.1(M+H),氯模式。實施例551：2,5-二氯-N-[6-[4-[(2,5-二氯苯基)磺?；被鵠苯基]-4-羥基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]苯磺酰胺分離出標題化合物，其為實施例550中的其它產(chǎn)物。MS(ES-):m/e＝656.2,(M-H),氯模式。實施例552：N-[4-(3-氨基-4-羥基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺酰胺類似于實施例549中所述的程序，使用5-氯-2-氰基-苯磺酰氯代替5-氯-2,4-二氟-苯磺酰氯，制備標題化合物。MS(ES+):m/e＝441.1(M+H),氯模式。實施例553：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]-2-氰基-5-甲基-苯磺酰胺(i)N-[4-(4-氯-5-氰基-吡啶-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯將1.0g4,6-二氯吡啶-3-甲腈、1.8gN-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯和5.6g碳酸銫在35ml二噁烷和6ml水中的溶液用氬氣進行吹掃。然后加入338mgBDFP并將反應混合物加熱至100℃。5h后將反應混合物冷卻至室溫并用水稀釋。通過用EtOAc洗脫的Chem管柱過濾后，在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過用Hep/EtOAc的梯度洗脫的硅膠色譜進行純化。合并含產(chǎn)物的級分，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：2.1g。(ii)6-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺鹽酸鹽向2.1gN-[4-(4-氯-5-氰基-吡啶-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯在20mliPrOH中的溶液中加入19.4ml肼溶液(35％在iPrOH中的溶液)并歷時25min通過使用微波輻照(Initiator裝置)將反應混合物加熱至80℃。將反應混合物冷卻至室溫并用乙酸(20％)稀釋。經(jīng)由過濾收集析出的中間體產(chǎn)物N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯，在減壓下干燥并將其溶于10ml鹽酸的乙醇溶液(8M)。在室溫攪拌30min后，將反應混合物用甲苯(100ml)稀釋并在減壓下除去溶劑。將殘余物再用甲苯共蒸餾兩次。在減壓下干燥后，產(chǎn)物純度足以用于下一反應步驟中。產(chǎn)量：1.7g。(iii)N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]-2-氰基-5-甲基-苯磺酰胺向150mg6-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺鹽酸鹽在3mlDCM和138μl吡啶中的溶液中加入123mg2-氰基-5-甲基-苯磺酰氯。將反應混合物在室溫攪拌16h后，在減壓下除去溶劑。將該粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(C18反相柱,用水/MeCN梯度洗脫)進行純化。將含產(chǎn)物的級分凍干，得到純的標題化合物。產(chǎn)率：22mg。MS(ES+):m/e＝405.2(M+H)。類似于實施例553中所述的程序，使用相應的磺酰氯代替2-氰基-5-甲基-苯磺酰氯，合成表5所列的式Ie的實施例化合物MS表征中的電離方法為ES+。質譜中，CP意指氯模式。表5.式Ie的實施例化合物實施例編號ArMS(m/e)5545-氯-2-氰基-苯基425.3(M+H),CP5555-氯-2,4-二氟-苯基436.1(M+H),CP5562,5-二氯-苯基434.1(M+H),CP5572-氯-3,5-二氟-苯基436.1(M+H),CP實施例編號ArMS(m/e)5582,5-二氯-噻吩-3-基440.1(M+H),CP5595-氯-2-氟-苯基418.1(M+H),CP實施例560：2,5-二氯-N-[6-[4-[(2,5-二氯苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]苯磺酰胺分離出標題化合物，其為實施例556的其它產(chǎn)物。MS(ES+):m/e＝642.0(M+H),氯模式。實施例561：2-氰基-5-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]苯磺酰胺(i)N-[4-(5-乙?；?4-氯-吡啶-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯將200mg1-(4,6-二氯-吡啶-3-基)乙酮、335mgN-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯和1.0g碳酸銫在6ml二噁烷和1ml水中的溶液用氬氣進行吹掃。然后加入62mgBDFP并將反應混合物加熱至100℃。2h后將反應混合物冷卻至室溫并用水稀釋。通過用EtOAc洗脫的Chem管柱過濾后，在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過用Hep/EtOAc的梯度洗脫的硅膠色譜進行純化。合并含產(chǎn)物的級分，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：290mg。(ii)4-(3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯胺鹽酸鹽向290mgN-[4-(5-乙?；?4-氯-吡啶-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯在3mliPrOH中的溶液中加入2.8ml肼溶液(35％在iPrOH中的溶液)并歷時15min通過使用微波輻照(Initiator裝置)將反應混合物加熱至80℃。將反應混合物冷卻至室溫并用乙酸(20％)稀釋。經(jīng)由過濾收集析出的中間體產(chǎn)物N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯，在減壓下干燥，然后溶于5ml鹽酸的乙醇溶液(8M)中。在室溫攪拌1h后，將反應混合物用甲苯(100ml)稀釋并在減壓下除去溶劑。將殘余物再與甲苯共蒸餾兩次。在減壓下干燥后，產(chǎn)物純度足以用于下一反應步驟中。產(chǎn)量：170mg。(iii)2-氰基-5-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]苯磺酰胺向170mg4-(3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯胺鹽酸鹽在4mlDCM和180μl吡啶中的溶液中加入140mg2-氰基-5-甲基-苯磺酰氯。將反應混合物在室溫攪拌16h后，在減壓下除去溶劑。將該粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(C18反相柱,用水/MeCN梯度洗脫)進行純化。將含產(chǎn)物的級分凍干，得到純的標題化合物。產(chǎn)量：44mg。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝2.48(s,3H),2.57(s,3H),7.23(d,J＝8.9Hz,2H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.96(d,J＝8.9Hz,2H),8.02(d,J＝8.9Hz,2H),9.12(s,1H),10.98(s,1H)。MS(ES+):m/e＝404.2(M+H)。實施例562：5-氯-2-氰基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]苯磺酰胺類似于實施例561中所述的程序，使用5-氯-2-氰基-苯磺酰氯代替2-氰基-5-甲基-苯磺酰氯，制備標題化合物。MS(ES+):m/e＝424.1(M+H),氯模式。實施例563：2,5-二氯-N-[4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]苯磺酰胺(i)2,5-二氯-N-[4-(4-氯-5-甲酰基-吡啶-2-基)苯基]苯磺酰胺將60mg4,6-二氯吡啶-3-甲醛、146mg2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺和333mg碳酸銫在2ml二噁烷和0.3ml水中的溶液用氬氣進行吹掃。然后加入20mgBDFP并將反應混合物加熱至100℃。2h后將反應混合物冷卻至室溫并用水稀釋。通過用EtOAc洗脫的Chem管柱過濾后，在減壓下除去溶劑。無需進一步純化將粗產(chǎn)物用于下一反應步驟中。產(chǎn)量：190mg。(ii)2,5-二氯-N-[4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]苯磺酰胺向190mg2,5-二氯-N-[4-(4-氯-5-甲?；?吡啶-2-基)苯基]苯磺酰胺在3mliPrOH中的溶液中加入1.45ml肼溶液(35％在iPrOH中的溶液)并歷時40min通過使用微波輻照(Initiator裝置)將反應混合物加熱至120℃。將反應混合物冷卻至室溫并用乙酸(20％)稀釋。經(jīng)由過濾收集析出物并通過制備型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脫)進行純化。將含產(chǎn)物的級分凍干，得到純的標題化合物，呈其與三氟乙酸的鹽的形式。產(chǎn)量：12mg。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝7.30(d,J＝8.7Hz,2H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(m,2H),7.96(d,J＝8.7Hz,2H),8.03(s,1H),8.12(s,1H),8.40(s,1H),9.33(s,1H),10.98(s,1H)。MS(ES+):m/e＝419.1(M+H),氯模式。實施例564：5-氰基-2-甲基-N-[4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺類似于實施例563中所述的程序，使用5-氰基-2-甲基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺代替2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺，制備標題化合物。MS(ES+):m/e＝390.2(M+H).實施例565：1-[(4-氯-苯基)甲基]-3-[6-[4-[(2,5-二氯苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]脲向80mgN-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氯-苯磺酰胺在2ml二噁烷中的溶液中加入31mg1-氯-4-異氰酸基甲基-苯和21mg1,3-二甲基咪唑烷-2-酮并將反應混合物在室溫攪拌16h。然后將反應混合物在減壓下濃縮并將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脫)進行純化。將含產(chǎn)物的級分凍干，得到純的標題化合物，呈其與三氟乙酸的鹽的形式。產(chǎn)量：102mg。MS(ES+):m/e＝602.1(M+H),氯模式。實施例566：1-[6-[4-[(2,5-二氯苯基)磺?；被鵠苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-3-(四氫吡喃-4-基甲基)脲類似于實施例565中所述的程序，制備標題化合物。MS(ES+):m/e＝576.2(M+H),氯模式。實施例567：2,5-二氯-N-[4-[3-(二乙基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基]苯磺酰胺在室溫向80mgN-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氯-苯磺酰胺、41mg乙醛在5ml1,2-二氯乙烷中的溶液中加入22mg三乙酰氧基硼氫化鈉和2μl乙酸。攪拌16h后，加入水并將反應混合物通過用EtOAc洗脫的Chem管柱過濾。在減壓下除去溶劑后，將殘余物通過制備型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脫)進行純化。將含產(chǎn)物的級分凍干，得到純的標題化合物，呈其與三氟乙酸的鹽的形式。產(chǎn)量：15mg。MS(ES+):m/e＝491.1(M+H),氯模式。實施例568：N-[4-(3-氨基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺(i)2-氰基-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-烯酸乙酯向19.2ml三氟乙酸酐在300mlDCM中的溶液中加入12.3ml氰基-乙酸乙酯。然后在0℃滴加40ml三乙胺，使反應混合物溫熱至室溫并攪拌1h。將反應混合物用半濃的鹽酸水溶液酸化至pH1，然后將混合物用DCM(3×200ml)萃取。將合并的有機層用水洗滌，以硫酸鎂干燥并在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物用于后續(xù)反應步驟中。產(chǎn)量：30g。(ii)3-氯-2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯在0℃向30g2-氰基-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-烯酸乙酯在300mlDCM中的溶液中慢慢滴加64ml草酰氯。然后使反應混合物溫熱至室溫，攪拌1h并加入0.3ml吡啶。將反應混合物加熱至回流并保持4h，然后冷卻至室溫并傾入500ml冰水中。分離有機相并用DCM(2×100ml)萃取水相。將合并的有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下除去溶劑。將所得粗產(chǎn)物用于下一反應步驟中。產(chǎn)量：28g。(iii)4-羥基-2-(4-硝基苯基)-6-(三氟甲基)-嘧啶-5-甲腈向21g3-氯-2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯和7.6g4-硝基苯甲脒在300ml水中的混合物中加入31ml氫氧化鈉水溶液(2M)。將反應混合物在室溫攪拌4h，然后用200ml水稀釋，用半濃的鹽酸水溶液酸化至pH3并用EtOAc(3×500ml)萃取。將合并的有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過用EtOAc/甲醇的梯度洗脫的硅膠色譜進行純化。產(chǎn)量：2.7g。(iv)4-氯-2-(4-硝基苯基)-6-(三氟甲基)-嘧啶-5-甲腈向660mg4-羥基-2-(4-硝基苯基)-6-(三氟甲基)-嘧啶-5-甲腈在2.92ml磷酰氯中的溶液中加入0.3ml二甲基苯胺。將反應混合物加熱至回流并保持30min，然后冷卻至室溫并在減壓下濃縮。加入冰水并用DCM稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液并將混合物用DCM(3×100ml)萃取。將合并的有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下除去溶劑。無需進一步純化將所得粗產(chǎn)物用于后續(xù)反應中。產(chǎn)量：700mg。(v)6-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺向700mg4-氯-2-(4-硝基苯基)-6-(三氟甲基)-嘧啶-5-甲腈在10mliPrOH中的溶液中加入2.4ml水合肼(64％在水中的溶液)并歷時4h將反應混合物加熱至100℃。將反應混合物冷卻至室溫并用乙酸(20％)稀釋。經(jīng)由過濾收集析出的產(chǎn)物并通過制備型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脫)進行純化。將含產(chǎn)物的級分凍干，得到純的標題化合物，呈其與三氟乙酸的鹽的形式。產(chǎn)量：85mg。(vi)3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-6-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯向85mg6-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺在30mlDCM中的混懸液中加入2g一縮二碳酸二叔丁酯、0.1ml三乙胺和3mg二甲基-(吡啶-4-基)-胺。將反應混合物在室溫攪拌16h，然后通過加入水進行淬滅并用DCM稀釋。分離有機層后，將水層用DCM(3×200ml)萃取。將合并的有機層以硫酸鎂干燥并在減壓下除去溶劑。無需進一步純化將所得粗產(chǎn)物用于下一反應中。產(chǎn)量：170mg。(vii)6-(4-氨基苯基)-3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-4-(三氟甲基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯在氬氣下向170mg在前述步驟中獲得的3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-6-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯在40mlEtOAc中的溶液中加入30mgPd/C(10％)并將混懸液在氫氣氣氛(2巴)下攪拌1h。將混懸液在硅藻土塞上過濾并用EtOAc洗滌。蒸發(fā)溶劑后得到粗產(chǎn)物，其為棕色固體，然后在減壓下干燥。產(chǎn)量：160mg。(viii)N-[4-(3-氨基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺向160mg6-(4-氨基苯基)-3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-4-(三氟甲基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯在5mlDCM和43μl吡啶中的溶液中加入63mg5-氯-2-氟-苯磺酰氯。將反應混合物在室溫攪拌16h后，在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于10mlDCM和1mlTFA中并在室溫攪拌2h。然后加入甲苯并在減壓下除去溶劑，得到棕色固體。將該粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脫)進行純化。將含產(chǎn)物的級分凍干，得到純的標題化合物，呈其與三氟乙酸的鹽的形式。產(chǎn)量：23mg。MS(ES+):m/e＝487.0(M+H),氯模式。類似于實施例568中所述的程序，使用相應的磺酰氯代替5-氯-2-氟-苯磺酰氯，合成表6所列的式If的實施例化合物MS表征中的電離方法為ES+。質譜中，CP意指氯模式。表6.式If的實施例化合物實施例編號ArMS(m/e)5692-氰基-5-甲基-苯基474.1(M+H)5705-氯-2-氰基-苯基494.0(M+H),CP5712-氰基-5-甲氧基-苯基490.1(M+H)5722,5-二氯-噻吩-3-基508.9(M+H),CP5732,3,5-三氟-苯基489.1(M+H)5745-氯-2,4-二氟-苯基505.0(M+H),CP5752-氟-苯基453.1(M+H)5762-氯-3,5-二氟-苯基505.0(M+H),CP5772-氯-4-氟-苯基487.0(M+H),CP5783-氯-2-氟-苯基487.0(M+H),CP5792,5-二氯-苯基503.0(M+H),CP5802-氟-5-甲基-苯基467.1(M+H)5812-氯-5-甲氧基-苯基499.0(M+H),CP5822,5-二氟-苯基471.0(M+H)5832-氯-苯基469.0(M+H),CP實施例編號ArMS(m/e)5842,4,5-三氟-苯基489.1(M+H)與上文實施例所述的程序類似地合成表7所列的式Ib的實施例化合物表7的基團-Z-R3的式中，與符號交叉的線代表游離鍵，基團-Z-R3經(jīng)由該游離鍵與吡唑并[3,4-d]嘧啶環(huán)體系4位的碳原子鍵合。即在整個分子的式中，與所述符號交叉的線的端點在吡唑并[3,4-d]嘧啶環(huán)體系4位的碳原子處。在“合成”欄中，實施例的編號指明類似于哪個實施例的合成。MS表征中的電離方法為ES+。質譜中，CP意指氯模式。表7.式的Ib實施例化合物(a)在實施例3的程序的步驟(ii)中，使用氫氧化鉀和二甲基亞砜代替氫化鈉和四氫呋喃。實施例化合物的示例性NMR數(shù)據(jù)實施例5971H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝2.54(s,1H),2.60(s,3H),6.44-6.50(m,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.49(t,J＝9.5Hz,1H),7.60-7.67(m,2H),7.74-7.79(m,1H),7.87(dd,J＝2.7,6.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,2H),11.11(s,1H),13.63(s,1H)。實施例6001H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝2.32(s,3H),2.54(s,1H),2.60(s,3H),6.44-6.49(m,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(dd,J＝8.4,10.3Hz,1H),7.44-7.48(m,1H),7.60-7.65(m,2H),7.71(dd,J＝2.1,6.9Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,2H),10.92(s,1H),13.61(s,1H)。實施例6461H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝1.70-1.91(m,2H),1.94-2.14(m,2H),2.05(s,3H),2.51(s,3H),3.48-3.72(m,4H),5.69-5.76(m,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(t,J＝9.2Hz,1H),7.76-7.82(m,1H),7.87(dd,J＝2.6,6.0Hz,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,2H),11.10(s,1H),13.42(br,1H)。實施例6581H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝1.70-1.90(m,2H),1.95-2.12(m,2H),2.05(s,3H),2.52(s,3H),3.49-3.72(m,4H),3.78(s,3H),5.68-5.75(m,1H),7.20-7.25(m,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),7.31-7.38(m,2H),8.29(d,J＝8.8Hz,2H),10.96(s,1H),13.41(br,1H)。實施例6611H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝1.70-1.90(m,2H),1.95-2.13(m,2H),2.05(s,3H),2.51(s,3H),3.50-3.72(m,4H),5.69-5.75(m,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(dt,J＝4.2,9.2Hz,1H),7.56-7.63(m,1H),7.69-7.74(m,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,2H),11.10(s,1H),13.42(s,1H)。藥理學測試在酶活性測定中通過確定它們對分離的SGK酶將磷酸從三磷酸腺苷(ATP)轉移至標記的底物肽中的絲氨酸/蘇氨酸殘基的催化能力的影響及在細胞測定中通過確定它們對細胞功能的影響評估了本發(fā)明化合物抑制SGK-1的能力。在一項細胞測定中，測量U2OS細胞中的糖原合成酶激酶3β(GSK3β)的SGK-1依賴性磷酸化；在另一項功能性電生理測定中，在A6細胞單層中測量上皮鈉離子通道(ENaC)電流的SGK-1依賴性激活；及在另一項測定中，在小鼠軟骨形成性ATDC5細胞中測量軟骨細胞肥大性分化。(A)酶活性測定在底物磷酸化測定中測試化合物對血清和糖皮質激素調節(jié)激酶1(SGK-1)的抑制活性，該測定設計為測量分離的酶將磷酸從ATP轉移到熒光標記的底物肽中的絲氨酸/蘇氨酸殘基的催化能力，其使用桿狀病毒系統(tǒng)(Biomol,Hamburg,Germany,目錄號4-331)中產(chǎn)生的重組人SGK-1酶。合成的熒光標記的肽底物包含(5(6)-羧基熒光素)-RPRAATF-NH2。使用CaliperLifeSciences的基于微流控方法的實驗室芯片技術分離磷酸化底物肽和非磷酸化底物肽。通過向經(jīng)由互聯(lián)通道從各個來源運送流體的廢物孔施加幾psi的真空度在芯片上建立所有流體流動。由于磷酰基帶雙負電荷，在壓力驅動的流體動力流和電場中的電壓驅動流下，熒光標記的肽底物及其磷酸化產(chǎn)物在不同的時間出現(xiàn)在測定點的測定窗口中。底物的轉化由此可被確定為產(chǎn)物峰面積與底物峰面積和產(chǎn)物峰面積之和的比例。酶反應可在含25mMTris-HCl(pH7.4)、5mMMgCl2、2mMMnCl2、2mMDTT和0.03％牛血清白蛋白的緩沖液中進行。酶與測試化合物在24℃預溫育30min。激酶反應通過加入含肽底物(終濃度為1μM)和ATP(終濃度為10μM)的底物混合物來引發(fā)。在37℃溫育60min后，酶反應通過加入含100mMHepes(pH7.4)和35mMEDTA的緩沖液來終止。對于化合物劑量響應的確定，以10個點3倍連續(xù)稀釋對10mMDMSO儲備溶液進行稀釋和測試，一式兩份進行，在30μM終濃度開始。使用四參數(shù)曲線擬合分析數(shù)據(jù)，其中固定的最小值和最大值在實驗中被定義為每塊板上的平均陽性和陰性對照。表8中給出了該測定中確定的抑制SGK-1的IC50值(以μM(微摩爾/升)為單位)。表8.實施例化合物抑制SGK-1酶活性的IC50值(B)在U2OS細胞中確定對GSK3β的SGK-1依賴性磷酸化的影響已顯示糖原合酶激酶3β(GSK3β)是SGK-1的磷酸化靶標(Sakoda,H.等人,DifferingRolesofAktandSerum-andGlucocorticoid-regulatedKinaseinGlucoseMetabolism,DNASynthesis,andOncogenicActivity,J.Biol.Chem.2003,278,25802-25807)。在細胞測定中確定本發(fā)明化合物抑制血清和糖皮質激素調節(jié)激酶1(SGK-1)的酶活性的能力，該細胞測定在用重組BacMam病毒轉染后過表達重組SGK-1和GSK3β的U2OS細胞(ATCCHTB-96)中測量GSK3β的SGK-1依賴性磷酸化作用。U2OS細胞在1:1的Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基/Ham’sF12和10％的熱滅活胎牛血清(FCSGold)中在37℃、7％的CO2和95％的相對濕度下培養(yǎng)。收獲細胞并與含50MOI(感染復數(shù))的人SGK-1(氨基酸S61-L431且其中絲氨酸422被天冬氨酸替代)的表達構建體的BacMam病毒和含125MOI的人GSK3β的表達構建體的BacMam病毒混合。與BacMam病毒混合的細胞懸浮液在250μL培養(yǎng)基中以每孔3×104個細胞接種于96孔μCLEAR板(Greiner)中。為了降低AKT引起的GSK3β的背景磷酸化，加入1μL選擇性Akt抑制劑(終濃度為2μM)。以250×終濃度加入1μL測試化合物的溶液。將細胞在37℃、7％CO2和95％相對濕度溫育。6h后，吸出培養(yǎng)基且歷時10min加入50μL固定溶液(3.7％多聚甲醛在磷酸鹽緩沖液(PBS)中的溶液)。移除固定溶液后，通過每孔加入200μLPBT(0.2％TritonX-100在PBS中的溶液)將細胞浸透5min。移除PBT后，通過每孔加入200μL阻斷溶液(1％牛血清白蛋白在PBS中的溶液)阻斷細胞。除去阻斷溶液且歷時1h加入50μL一級抗體(兔抗磷酸化GSK-3β(Ser9)和小鼠抗GSK-3β)。用PBS洗滌細胞3次后，加入50μL二級抗體(AlexaFluor594山羊抗兔lgG和AlexaFluor488山羊抗小鼠lgG)并避光溫育1h。用PBS洗滌細胞3次后，加入200μLPBS。用ImageXpressMICRO(MolecularDevices)測量熒光信號。使用磷酸化的GSK3β與總GSK3β的比值彌補非特異性效應來計算IC50值(以μM(微摩爾/l)為單位)并列于表9中。表9.實施例化合物在U2OS細胞中抑制GSK3β的SGK-1依賴性磷酸化的IC50值(C)用于在A6細胞單層中確定ENaC電流的SGK-1依賴性激活的功能性電生理測定SGK-1在A6細胞中響應于低滲壓休克的誘導而是上調的(AlvarezdelaRosa,D.等人；MechanismsofRegulationofEpithelialSodiumChannelbySGK1inA6Cells,J.Gen.Physiol.2004,124,395-407)。作為SGK-1誘導的結果，質膜中的ENaC功能是上調的且SGK-1抑制劑對功能性ENaC表面表達的影響可用Ussing腔室技術進行研究。用于對A6細胞進行Ussing腔室測量的材料和方法：爪蟾腎細胞系A6(Rafferty,K.A.；Masscultureofamphibiacells:methodsandobservationsconcerningstabilityofcelltype,in:BiologyofAmphibianTumors,editedbyM.Mizell,NewYork,Springer-Verlag,1969,52-81)用于實驗。細胞在細胞培養(yǎng)瓶(Nunc)中在28℃在加濕的具有4％CO2的氣氛中培養(yǎng)。培養(yǎng)基含Leibovitz’sL-15(Sigma-Aldrich)/Coon’s(Sigma-Aldrich)培養(yǎng)基的7:3混合物，其補充有10％胎牛血清(PAA)、20％無菌水、25mMNaHCO3(Sigma-Aldrich)、100U/ml青霉素(PAA)和100μg/ml鏈霉素(PAA)。培養(yǎng)基的滲透壓為270mOsml/KgH2O)。細胞用Accutase(PAA)分離并以0.4×106個細胞/濾器的密度接種到Transwell濾室(聚酯0.4μm孔徑,Corning)中用于電生理學測定。細胞培養(yǎng)7-10天并通過在細胞培養(yǎng)基中使用EVOM2歐姆表(WorldPrecisionInstruments)重復測量電阻確定匯合的A6細胞單層。電阻>10kOhm的單層視為是匯合的。將具有匯合的A6細胞的濾器轉移至連續(xù)灌流的Ussing腔室中并在開放電路條件下用跨上皮鉗放大器(EPDisign)測量電生理學參數(shù)。短路電流(I’sc)通過歐姆定律計算。用于Ussing腔室實驗的林格溶液含：NaCl：122mmol/l(等滲＝260mOsml/kgH2O)或82mmol/l(低滲＝180mOsml/kgH2O)；KHCO3：2.5mmol/l；CaCl2：1mmol/l；MgCl2：1mmol/l；葡萄糖：5mmol/l。將pH調至8.2。所有測量均在室溫進行。上皮Na+通道(ENaC)依賴性離子轉運體的抑制劑阿米洛利在25μM濃度使用。為了評價SGK抑制劑對ENaC介導的跨上皮電流的影響，首先將A6細胞單層用等滲林格溶液在細胞層的管腔側和基底側平衡5min。將阿米洛利施加至管腔側以建立基線ENaC依賴性電流(I’sc基線)。然后從基底側將細胞層用化合物等滲緩沖液或對照等滲緩沖液灌注10min。歷時45min施加低滲林格溶液至A6細胞層的兩側，由此刺激SGK信號傳導，而SGK信號傳導導致ENaC活性提高和隨后的I’sc增加。低滲壓休克后的ENaC依賴性I’sc(I’sc低滲)通過在實驗結束時施用阿米洛利來確定。阿米洛利敏感性I’sc的總變化被計算為ΔI’sc＝I’sc低滲-I’sc基線。實驗方案允許檢測和排除對ENaC具有固有作用的化合物，然而進行研究的化合物對ENaC不具有直接影響。與用未經(jīng)測試化合物處理的對照單層測量的ΔI’sc相比確定測試化合物對ΔI’sc的抑制。通過將數(shù)據(jù)擬合到通用劑量-響應方程中確定IC50值(以μM(微摩爾/l)為單位)并在表10中給出。表10.實施例化合物在A6細胞單層中對ENaC電流的SGK-1依賴性活化的抑制作用的IC50值(D)在小鼠軟骨形成性ATDC5細胞中確定對軟骨細胞肥大性分化的影響將ATDC5細胞測定用作體外模型以通過監(jiān)測作為軟骨細胞肥大的特異性標志物的X型膠原(Col10a1)的表達水平來確定本發(fā)明化合物對軟骨細胞肥大性分化的影響。背景：ATDC5細胞為衍生自多能AT805畸胎癌細胞的克隆小鼠胚胎細胞系(Atsumi,T.等人,AchondrogeniccelllinederivedfromadifferentiatingcultureofAT805teratocarcinomacells,CellDiffer.Dev.1990,30,109-116)。所述細胞可進行胰島素依賴性軟骨形成性細胞分化，其需要不同的分化階段：在體外培養(yǎng)的45天內(nèi)，從未分化亞匯合階段開始，歷經(jīng)濃集階段、軟骨結節(jié)形成階段和鈣化階段。軟骨形成性分化可通過在胰島素觸發(fā)的分化后兩周內(nèi)測量軟骨主要膠原蛋白(Col2a1)和蛋白聚糖(AGC1)及糖胺聚糖的表達來顯示(用阿爾新藍染色)且肥大性分化可通過X型膠原(Col10a1)即軟骨細胞肥大的特異性標志物在體外培養(yǎng)21天內(nèi)的表達來監(jiān)測(Shukunami,C.等人,ChondrogenicDifferentiationofClonalMouseEmbryonicCellLneATDC5InVitro:Differentiation-dependentGeneExpressionofParathyroidHormone(PTH)/PTH-relatedPeptideReceptor,J.CellBiol.1996,133,457-468)。已知生長因子BMP-2刺激細胞分化并可刺激早期和晚期階段的ATDC5分化(Shukunami,C.等人,SequentialProgressionoftheDifferentiationProgrambyBoneMorphogeneticProtein-2inChondrogenicCellLineATDC5,Exp.CellRes.1998,241,1-11)。甲狀腺激素三碘甲狀腺原氨酸(T3)促進生長板軟骨細胞的肥大性分化(Robson,H.等人,ThyroidHormoneActsDirectlyonGrowthPlateChondrocytestoPromoteHypertrophicDifferentiationandInhibitClonalExpansionandCellProliferation,Endocrinology2000,141,3887-3897)。加入BMP2和T3可加快ATDC5的肥大性分化，這導致在10-14天之間強烈誘導Col10a1表達。歷時14天將SGK抑制劑加至正在分化的ATDC5細胞中并對Col10a1基因表達進行定量以確定對軟骨細胞肥大性分化的影響。細胞測定描述：在300cm2組織培養(yǎng)瓶中將ATDC5細胞維持在DMEM/Ham’sF12+5％FCS中并在37℃、5％CO2和95％空氣的條件下生長，所述DMEM/Ham’sF12+5％FCS補充有10μg/ml人轉鐵蛋白、30nM亞硒酸鈉、50μg/ml卡那霉素。為了啟動細胞分化，將9.9×104個細胞接種在24孔板中并生長2天。將培養(yǎng)基與補充有10μg/ml人轉鐵蛋白、30nM亞硒酸鈉、50μg/ml抗壞血酸和1μg/mlBMP2的DMEM/Ham’sF12+5％FCS交換。測定一式三份進行，化合物以在10％DMSO中的溶液的形式加入且每2-3天變化培養(yǎng)基，包括化合物的補充。在細胞分化開始后第7天，將1μMT3作為額外補充用于細胞培養(yǎng)基中。細胞培養(yǎng)兩周后，分離RNA并將其轉化為cDNA用于通過定量實時PCR確定基因表達。細胞在600μlRLT緩沖液(Qiagen)中裂解且根據(jù)廠商說明書在Qiacube系統(tǒng)(Qiagen)上使用RNA-easyMiniRNA分離試劑盒(Qiagen)來分離總RNA。在30μl純凈水中分離RNA并通過UV光譜(Nanodrop，Peqlab)測量RNA含量。對于cDNA合成，50ng總RNA使用高容量cDNA逆轉錄試劑盒(AppliedBiosystems,產(chǎn)品編號4368813)根據(jù)廠商說明書進行逆轉錄。簡言之，設置含4mMdNTPs、隨機引物、RNA酶抑制劑和1μlMultiScribe逆轉錄酶的20μl反應，在25℃溫育10min，在37℃溫育120min且在85℃溫育5min。定量實時PCR：TaqmanFastPCR反應以20μl體積進行，其使用TaqmanFastAdvancedMasterMix(AppliedBiosystems,產(chǎn)品編號4444965)和用于作為管家基因的RPL37a(AppliedBiosystems,產(chǎn)品編號Mm01253851_g1)的Taqman基因表達測定物和用于X型膠原蛋白表達的Col10a1(AppliedBiosystems,產(chǎn)品編號Mm00487041_m1)。簡言之，根據(jù)廠商說明書將2μlcDNA反應混合物與10μl2×TaqmanFastAdvancedMasterMix、含引物和5’-Fam標記的小溝結合Taqman探針的1μlTaqman基因表達測定物在快速熱循環(huán)96孔板中合并。在Viaa7實時PCR系統(tǒng)(AppliedBiosystems)中運行40次擴增循環(huán)，其中在95℃歷時1秒進行改性并在60℃歷時20秒進行退火/延伸。收集熒光數(shù)據(jù)并將其換算成Ct值且基于對比性Ct法(Schmittgen,T.D.等人,Analyzingreal-timePCRdatabythecomparativeC(T)method,NatureProtocols2008,3,1101-1108)計算表達值。通過將數(shù)據(jù)擬合到通用劑量-響應方程中確定IC50值(以μM(微摩爾/l)為單位)并在表11中給出。表11.實施例化合物在小鼠軟骨形成性ATDC5細胞中抑制X型膠原表達的IC50值