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氘代4-[(3-乙炔苯基)氨基]-6,7-苯-12冠-4-喹唑啉衍生物以及包含該衍生物的藥物組合物的制作方法

文檔序號:11930978閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.一種式(I)、(II)或(III)所示的氘代4-[(3-乙炔苯基)氨基]-6,7-苯-12冠-4-喹唑啉衍生物、或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物:

其中,R1~R13是氫、氘,且R1~R13中至少有一個取代基是氘;X是鹵原子。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物,其特征在于,所述R1~R13中至少有一個取代基是氘、一次或多次的氘代甲基、或一次或多次的氘代乙基。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物,其特征在于,所述結(jié)構(gòu)式中的碳原子還包括其同位素13C或14C;氮原子還包括其同位素15N;氧原子還包括其同位素17O或18O。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物,其特征在于,所述化合物及衍生物是選自:

5.權(quán)利要求4所述化合物I-1的制備方法,包括以下步驟:

S51、化合物氘代乙二醇-d4與2-(2-溴乙氧基)-四氫化-2H-吡喃經(jīng)保護反應(yīng),生成中間產(chǎn)物1:

S52、中間產(chǎn)物1經(jīng)去保護反應(yīng),生成中間產(chǎn)物2:

S53、中間產(chǎn)物2與對甲基苯磺酰氯經(jīng)保護反應(yīng),生成中間產(chǎn)物3:

S54、中間產(chǎn)物3與3,4-二羥基苯甲酸乙酯經(jīng)關(guān)環(huán)反應(yīng),生成中間產(chǎn)物4:

S55、中間產(chǎn)物4經(jīng)硝化反應(yīng),生成中間產(chǎn)物5:

S56、中間產(chǎn)物5經(jīng)鈀碳加氫反應(yīng),生成中間產(chǎn)物6:

S57、中間產(chǎn)物6與甲酰胺經(jīng)環(huán)化反應(yīng),生成中間產(chǎn)物7:

S58、中間產(chǎn)物7與三氯氧磷反應(yīng),生成中間產(chǎn)物8:

S59、中間產(chǎn)物8與3-乙炔基苯胺反應(yīng),最終生成化合物Ⅰ-1。

6.權(quán)利要求4所述化合物I-2、II-1以及III-1的制備方法,包括以下步驟:

S61、化合物2-溴氘代乙醇-d4與3,4-二氫吡喃經(jīng)保護反應(yīng),生成中間產(chǎn)物10:

S62.中間產(chǎn)物10與乙二醇反應(yīng),生成中間產(chǎn)物11:

S63、中間產(chǎn)物11經(jīng)去保護反應(yīng),生成中間產(chǎn)物12:

S64、中間產(chǎn)物12與對甲基苯磺酰氯經(jīng)保護反應(yīng),生成中間產(chǎn)物15:

S65、中間產(chǎn)物15與3,4-二羥基苯甲酸乙酯經(jīng)關(guān)環(huán)反應(yīng),生成中間產(chǎn)物17:

S66、中間產(chǎn)物17經(jīng)硝化反應(yīng),生成中間產(chǎn)物19:

S67、中間產(chǎn)物19經(jīng)鈀碳加氫反應(yīng),生成中間產(chǎn)物21:

S68、中間產(chǎn)物21與甲酰胺經(jīng)環(huán)化反應(yīng),生成中間產(chǎn)物23:

S69、中間產(chǎn)物23與三氯氧磷反應(yīng),生成中間產(chǎn)物25:

S69-1、中間產(chǎn)物25與3-乙炔基苯胺反應(yīng),生成化合物Ⅰ-2;或

S69-2、中間產(chǎn)物25與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng),生成化合物Ⅱ-1;或

S69-3、中間產(chǎn)物25與2-氯-5-氨基吡啶反應(yīng),生成化合物Ⅲ-1。

7.權(quán)利要求4所述化合物I-3、II-2以及III-2的制備方法,包括以下步驟:

S71、化合物2-溴氘代乙醇-d4與3,4-二氫吡喃經(jīng)保護反應(yīng),生成中間產(chǎn)物10:

S72、中間產(chǎn)物10與氘代乙二醇-d4反應(yīng),生成中間產(chǎn)物13:

S73、中間產(chǎn)物13經(jīng)去保護反應(yīng),生成中間產(chǎn)物14:

S74、中間產(chǎn)物14與對甲基苯磺酰氯經(jīng)保護反應(yīng),生成中間產(chǎn)物16:

S75、中間產(chǎn)物16與3,4-二羥基苯甲酸乙酯經(jīng)關(guān)環(huán)反應(yīng),生成中間產(chǎn)物18:

S76、中間產(chǎn)物18經(jīng)硝化反應(yīng),生成中間產(chǎn)物20:

S77、中間產(chǎn)物20經(jīng)鈀碳加氫反應(yīng),生成中間產(chǎn)物22:

S78、中間產(chǎn)物22與甲酰胺經(jīng)環(huán)化反應(yīng),生成中間產(chǎn)物24:

S79、中間產(chǎn)物24與三氯氧磷反應(yīng),生成中間產(chǎn)物26:

S79-1、中間產(chǎn)物26與3-乙炔基苯胺反應(yīng),生成化合物Ⅰ-3;或

S79-2、中間產(chǎn)物26與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng),生成化合物Ⅱ-2;或

S79-3、中間產(chǎn)物26與2-氯-5-氨基吡啶反應(yīng),生成化合物Ⅲ-2。

8.權(quán)利要求4所述化合物I-4的制備方法,包括以下步驟:

取化合物4-[(3-乙炔基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠采用正丁基鋰去氫,然后經(jīng)重水置換,生成化合物I-4。

9.權(quán)利要求4所述化合物I-5的制備方法,包括以下步驟:

取化合物I-1采用正丁基鋰去氫,然后經(jīng)重水置換,生成化合物I-5。

10.權(quán)利要求4所述化合物I-6的制備方法,包括以下步驟:

取化合物I-2采用正丁基鋰去氫,然后經(jīng)重水置換,生成化合物I-6。

11.權(quán)利要求4所述化合物I-7的制備方法,包括以下步驟:

取化合物I-3采用正丁基鋰去氫,然后經(jīng)重水置換,生成化合物I-7。

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