1.一種式(I)、(II)或(III)所示的氘代4-[(3-乙炔苯基)氨基]-6,7-苯-12冠-4-喹唑啉衍生物、或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物:
其中,R1~R13是氫、氘,且R1~R13中至少有一個取代基是氘;X是鹵原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物,其特征在于,所述R1~R13中至少有一個取代基是氘、一次或多次的氘代甲基、或一次或多次的氘代乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物,其特征在于,所述結(jié)構(gòu)式中的碳原子還包括其同位素13C或14C;氮原子還包括其同位素15N;氧原子還包括其同位素17O或18O。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物,其特征在于,所述化合物及衍生物是選自:
5.權(quán)利要求4所述化合物I-1的制備方法,包括以下步驟:
S51、化合物氘代乙二醇-d4與2-(2-溴乙氧基)-四氫化-2H-吡喃經(jīng)保護反應(yīng),生成中間產(chǎn)物1:
S52、中間產(chǎn)物1經(jīng)去保護反應(yīng),生成中間產(chǎn)物2:
S53、中間產(chǎn)物2與對甲基苯磺酰氯經(jīng)保護反應(yīng),生成中間產(chǎn)物3:
S54、中間產(chǎn)物3與3,4-二羥基苯甲酸乙酯經(jīng)關(guān)環(huán)反應(yīng),生成中間產(chǎn)物4:
S55、中間產(chǎn)物4經(jīng)硝化反應(yīng),生成中間產(chǎn)物5:
S56、中間產(chǎn)物5經(jīng)鈀碳加氫反應(yīng),生成中間產(chǎn)物6:
S57、中間產(chǎn)物6與甲酰胺經(jīng)環(huán)化反應(yīng),生成中間產(chǎn)物7:
S58、中間產(chǎn)物7與三氯氧磷反應(yīng),生成中間產(chǎn)物8:
S59、中間產(chǎn)物8與3-乙炔基苯胺反應(yīng),最終生成化合物Ⅰ-1。
6.權(quán)利要求4所述化合物I-2、II-1以及III-1的制備方法,包括以下步驟:
S61、化合物2-溴氘代乙醇-d4與3,4-二氫吡喃經(jīng)保護反應(yīng),生成中間產(chǎn)物10:
S62.中間產(chǎn)物10與乙二醇反應(yīng),生成中間產(chǎn)物11:
S63、中間產(chǎn)物11經(jīng)去保護反應(yīng),生成中間產(chǎn)物12:
S64、中間產(chǎn)物12與對甲基苯磺酰氯經(jīng)保護反應(yīng),生成中間產(chǎn)物15:
S65、中間產(chǎn)物15與3,4-二羥基苯甲酸乙酯經(jīng)關(guān)環(huán)反應(yīng),生成中間產(chǎn)物17:
S66、中間產(chǎn)物17經(jīng)硝化反應(yīng),生成中間產(chǎn)物19:
S67、中間產(chǎn)物19經(jīng)鈀碳加氫反應(yīng),生成中間產(chǎn)物21:
S68、中間產(chǎn)物21與甲酰胺經(jīng)環(huán)化反應(yīng),生成中間產(chǎn)物23:
S69、中間產(chǎn)物23與三氯氧磷反應(yīng),生成中間產(chǎn)物25:
S69-1、中間產(chǎn)物25與3-乙炔基苯胺反應(yīng),生成化合物Ⅰ-2;或
S69-2、中間產(chǎn)物25與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng),生成化合物Ⅱ-1;或
S69-3、中間產(chǎn)物25與2-氯-5-氨基吡啶反應(yīng),生成化合物Ⅲ-1。
7.權(quán)利要求4所述化合物I-3、II-2以及III-2的制備方法,包括以下步驟:
S71、化合物2-溴氘代乙醇-d4與3,4-二氫吡喃經(jīng)保護反應(yīng),生成中間產(chǎn)物10:
S72、中間產(chǎn)物10與氘代乙二醇-d4反應(yīng),生成中間產(chǎn)物13:
S73、中間產(chǎn)物13經(jīng)去保護反應(yīng),生成中間產(chǎn)物14:
S74、中間產(chǎn)物14與對甲基苯磺酰氯經(jīng)保護反應(yīng),生成中間產(chǎn)物16:
S75、中間產(chǎn)物16與3,4-二羥基苯甲酸乙酯經(jīng)關(guān)環(huán)反應(yīng),生成中間產(chǎn)物18:
S76、中間產(chǎn)物18經(jīng)硝化反應(yīng),生成中間產(chǎn)物20:
S77、中間產(chǎn)物20經(jīng)鈀碳加氫反應(yīng),生成中間產(chǎn)物22:
S78、中間產(chǎn)物22與甲酰胺經(jīng)環(huán)化反應(yīng),生成中間產(chǎn)物24:
S79、中間產(chǎn)物24與三氯氧磷反應(yīng),生成中間產(chǎn)物26:
S79-1、中間產(chǎn)物26與3-乙炔基苯胺反應(yīng),生成化合物Ⅰ-3;或
S79-2、中間產(chǎn)物26與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng),生成化合物Ⅱ-2;或
S79-3、中間產(chǎn)物26與2-氯-5-氨基吡啶反應(yīng),生成化合物Ⅲ-2。
8.權(quán)利要求4所述化合物I-4的制備方法,包括以下步驟:
取化合物4-[(3-乙炔基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠采用正丁基鋰去氫,然后經(jīng)重水置換,生成化合物I-4。
9.權(quán)利要求4所述化合物I-5的制備方法,包括以下步驟:
取化合物I-1采用正丁基鋰去氫,然后經(jīng)重水置換,生成化合物I-5。
10.權(quán)利要求4所述化合物I-6的制備方法,包括以下步驟:
取化合物I-2采用正丁基鋰去氫,然后經(jīng)重水置換,生成化合物I-6。
11.權(quán)利要求4所述化合物I-7的制備方法,包括以下步驟:
取化合物I-3采用正丁基鋰去氫,然后經(jīng)重水置換,生成化合物I-7。