本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別的，本發(fā)明涉及一種阿利沙坦酯結(jié)晶及制備方法及含有該結(jié)晶的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：阿利沙坦酯(CAS：947331-05-7)，化學(xué)名：2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)-1,1’-聯(lián)苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯，商品名：信立坦，是一種新型的血管緊張素II受體拮抗劑，中國(guó)專(zhuān)利CN200610023991.0中首次公開(kāi)了其結(jié)構(gòu)式，并披露了其在制備高血壓藥物中的應(yīng)用。與同類(lèi)型其他降壓產(chǎn)品(如氯沙坦)相比，阿利沙坦酯具有毒性小、降壓效果優(yōu)等特點(diǎn)。對(duì)藥物進(jìn)行多晶型研究，尋找優(yōu)勢(shì)晶型，是藥物研究過(guò)程中的重要內(nèi)容，也是實(shí)現(xiàn)藥品質(zhì)量控制的重要技術(shù)環(huán)節(jié)之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，絕大多數(shù)藥物存在多晶型現(xiàn)象，藥物的多晶型直接影響藥品的理化性質(zhì)(如熔點(diǎn)、溶解度、溶出性質(zhì)和穩(wěn)定性等)及臨床療效，由于具體晶型的獲得具有極大的不可預(yù)知性，所以對(duì)于同一藥物的不同晶型，其理化性質(zhì)也難以預(yù)知。中國(guó)專(zhuān)利CN200710094131.0公開(kāi)了一種阿利沙坦酯晶型及制備方法，該晶型具有穩(wěn)定性高的特點(diǎn)，但是，該晶型存在靜電現(xiàn)象，流動(dòng)性不佳，在粉碎后尤為明顯，該晶型在生產(chǎn)過(guò)程易產(chǎn)生粉塵，造成車(chē)間污染，另外也會(huì)影響后續(xù)生產(chǎn)中的投料和混合。中國(guó)專(zhuān)利CN200710094021.4和CN201110289695.6分別公開(kāi)了不同的阿利沙坦酯制備方法，經(jīng)發(fā)明人重復(fù)發(fā)現(xiàn)，依據(jù)所述方法得到的阿利沙坦酯晶型與中國(guó)專(zhuān)利CN200710094131.0公開(kāi)的晶型一致。發(fā)明人從解決現(xiàn)有技術(shù)存在的不足出發(fā)，首先嘗試尋找一種方法，得到了一種無(wú)靜電現(xiàn)象、流動(dòng)性好、穩(wěn)定性高的阿利沙坦酯結(jié)晶，在對(duì)所得結(jié)晶進(jìn)一步研究后令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，所得阿利沙坦酯結(jié)晶為一種未曾報(bào)道的晶型，并具有很高的穩(wěn)定性，符合后續(xù)生產(chǎn)的要求，該新晶型的發(fā)現(xiàn)為阿利沙坦酯制劑提供了更多的原料選擇。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的第一個(gè)目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一種阿利沙坦酯結(jié)晶，該結(jié)晶具有不帶靜電、流動(dòng)性好、穩(wěn)定性高等特點(diǎn)。本發(fā)明所述阿利沙坦酯結(jié)晶的X-射線(xiàn)粉末衍射譜圖(XRD譜圖)中，在2θ角為6.9、8.0、13.8、20.1、21.1、22.2、24.0、27.7處出現(xiàn)衍射峰，誤差范圍為±0.2。所述峰的相對(duì)強(qiáng)度均穩(wěn)定在高值(5％及5％以上)，該組峰可以在重復(fù)試驗(yàn)中穩(wěn)定出現(xiàn)，屬于本發(fā)明新晶型的特征峰。所述阿利沙坦酯結(jié)晶的XRD譜圖中，在2θ角為17.4、18.9、19.3、19.6、21.5、22.6、32.1、34.8處出現(xiàn)衍射峰，誤差范圍為±0.2。所述峰的相對(duì)強(qiáng)度均穩(wěn)定在較高值(1.5％和5％之間)，該組峰可能受到樣品、儀器及檢測(cè)條件等的影響而發(fā)生波動(dòng)，可重復(fù)性相對(duì)前述特征峰低。所述阿利沙坦酯結(jié)晶的XRD譜圖中，在2θ角為9.6、10.0、13.2、14.4、15.9、18.2、24.5、25.0、28.9、29.9、30.3、35.1處出現(xiàn)衍射峰，誤差范圍為±0.2。所述峰的相對(duì)強(qiáng)度較低(1.5％以下)，該類(lèi)峰容易受到樣品、儀器及檢測(cè)條件等的影響而發(fā)生較大波動(dòng)，可重復(fù)性最低。通過(guò)重復(fù)實(shí)驗(yàn)并對(duì)所得樣品進(jìn)行檢測(cè)，通過(guò)對(duì)所得XRD譜圖的比對(duì)，發(fā)現(xiàn)重復(fù)實(shí)驗(yàn)所得樣品均具有如下衍射峰，其2θ值和值的誤差范圍為±0.2：所述阿利沙坦酯結(jié)晶的DSC譜圖如附圖3所示，具體的，該譜圖顯示在159±3℃處具有吸熱峰。所述阿利沙坦酯結(jié)晶的TG譜圖如附圖4所示?？梢钥闯觯霭⒗程辊ソY(jié)晶不含結(jié)晶溶劑，為非溶劑合物。本發(fā)明的另一目的在于提供一種阿利沙坦酯結(jié)晶的制備方法，采用混合溶劑制備，更具體的，所述制備方法包含如下步驟：1)將阿利沙坦酯加熱溶解于由溶劑A和溶劑B組成的混合溶劑中；2)通過(guò)降溫析出晶體；3)將溶劑體系緩慢降溫至0～15℃進(jìn)一步析晶；4)分離、干燥得到阿利沙坦酯結(jié)晶。所述步驟1)中，溶劑用量以基本溶清為準(zhǔn)；溶劑A選自C3-C4醇或其對(duì)應(yīng)的乙酸酯，優(yōu)選仲丁醇、異丙醇、乙酸異丙酯；溶劑B選自C5-C7鏈狀烷烴，優(yōu)選正庚烷；所述溶劑A與溶劑B的體積比為0.5～1.5:1。相較于現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的阿利沙坦酯晶型，本發(fā)明提供的阿利沙坦酯結(jié)晶具有更好的流動(dòng)性，且無(wú)靜電現(xiàn)象，使得產(chǎn)品的稱(chēng)量、轉(zhuǎn)運(yùn)更為方便，也可以有效縮短與輔料的混合時(shí)間。在穩(wěn)定性研究過(guò)程中我們驚喜的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所述結(jié)晶具有穩(wěn)定性高的特點(diǎn)，具體的，在影響因素試驗(yàn)中，所述結(jié)晶在高溫、高濕、光照條件下均可以穩(wěn)定存在，無(wú)明顯降解現(xiàn)象發(fā)生，符合儲(chǔ)存及后續(xù)生產(chǎn)的要求。本發(fā)明的再一目的在于提供一種藥物組合物，該藥物組合物含有本發(fā)明所述的阿利沙坦酯結(jié)晶；進(jìn)一步的，所述藥物組合物含有質(zhì)量百分比為0.01％到99％本發(fā)明所述的阿利沙坦酯結(jié)晶。本發(fā)明提供的阿利沙坦酯結(jié)晶具有流動(dòng)性好、穩(wěn)定性高等特點(diǎn)，使得其更適合于進(jìn)一步制備成藥物組合物，在許多方面，如制劑均勻度、穩(wěn)定性等優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的藥物組合物。具體的，所述藥物組合物包含但不限于片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、栓劑等，優(yōu)選的，所述藥物組合物為片劑，含有阿利沙坦酯結(jié)晶、崩解劑、粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑。所述崩解劑、粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑均為本領(lǐng)域常用的藥用輔料。具體的，所述崩解劑可選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、干淀粉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉等中的一種或多種的混合物；所用崩解劑的量以本領(lǐng)域公知的能實(shí)現(xiàn)崩解效果的量為準(zhǔn)。所述粘合劑選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、淀粉漿、明膠等中的一種或多種的混合物。當(dāng)加入粘合劑時(shí)，所用粘合劑的量以本領(lǐng)域公知的能實(shí)現(xiàn)粘合效果的量為準(zhǔn)。所述填充劑選自乳糖、甘露醇、糊精、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣等種的一種或多種的混合物，所用填充劑的量以本領(lǐng)域公知的能實(shí)現(xiàn)填充效果的量為準(zhǔn)。所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇等中的一種或多種的混合物，所用潤(rùn)滑劑的量以本領(lǐng)域公知的能實(shí)現(xiàn)潤(rùn)滑效果的量為準(zhǔn)。所述藥物組合物也均為本領(lǐng)域常用的制備方法制備得到。具體的，所述制備方法包括但不限于干法制粒、濕法制粒、直壓、粉末填充、噴霧干燥、流化床制粒等。本發(fā)明所述阿利沙坦酯藥物組合物可用于高血壓及其并發(fā)癥的治療。如前所述，本發(fā)明所述阿利沙坦酯藥物組合物優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的藥物組合物，因而在用于高血壓及其并發(fā)癥的治療時(shí)，具有更好的臨床治療效果和更低的用藥風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)選的，所述阿利沙坦酯藥物組合物可用于輕、中度原發(fā)性高血壓的治療。所述高血壓并發(fā)癥指代由高血壓引起的病癥，包括：心臟并發(fā)癥，如左心室肥厚、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭等；腦卒中，如出血性腦卒中、缺血性腦卒中、高血壓腦病等；高血壓性腎損害，如進(jìn)展緩慢的小動(dòng)脈性腎硬化癥、惡性小動(dòng)脈性腎硬化癥、慢性腎功能衰竭等；眼科疾病，如視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化、眼底改變等。本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)具有如下的優(yōu)點(diǎn)及有益效果：1、提供了一種新的阿利沙坦酯結(jié)晶，該結(jié)晶為一種新的阿利沙坦酯晶型，具有無(wú)靜電現(xiàn)象、流動(dòng)性好、穩(wěn)定性高等特點(diǎn)，為阿利沙坦酯產(chǎn)品的生產(chǎn)提供了一種新的選擇。2、提供了一種適用于工業(yè)化生產(chǎn)阿利沙坦酯結(jié)晶的方法，使用該方法可以高效、穩(wěn)定的制備本發(fā)明所述的阿利沙坦酯結(jié)晶。3、提供了一種用于高血壓及其并發(fā)癥治療的阿利沙坦酯藥物組合物，該藥物組合物含有本發(fā)明所述的阿利沙坦酯結(jié)晶，該藥物組合物具有穩(wěn)定性高的特點(diǎn)，提高了臨床用藥的安全性。附圖說(shuō)明附圖1實(shí)施例1所得阿利沙坦酯晶型XRD譜圖附圖2實(shí)施例1所得阿利沙坦酯晶型XRD譜圖局部放大圖附圖3實(shí)施例1所得阿利沙坦酯晶型DSC譜圖附圖4實(shí)施例1所得阿利沙坦酯晶型TG譜圖附圖5實(shí)施例2所得阿利沙坦酯晶型XRD譜圖附圖6實(shí)施例3所得阿利沙坦酯晶型XRD譜圖附圖7實(shí)施例4所得阿利沙坦酯晶型XRD譜圖具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。XRD譜圖采用如下設(shè)備及測(cè)試條件檢測(cè)：檢測(cè)設(shè)備：RigakuMiniFlex600X射線(xiàn)衍射儀測(cè)試條件：銅靶，電壓40KV，電流15mA，掃描步長(zhǎng)0.02°，掃描速度5步/分鐘，角度范圍：3°～60°，狹縫:Soller(inc.)2.5deg、HIS10.0mm、DS0.625deg、SS13.0mm、Soller(rec.)2.5deg、RS13.0mmDSC譜圖采用如下設(shè)備及測(cè)試條件檢測(cè)：檢測(cè)設(shè)備：德國(guó)NETZSCH公司DSC204F1差示掃描量熱儀檢測(cè)條件：N2氣氛(純度≥99.99％，20ml/min)；掃描程序：室溫～180℃升溫速率：10℃/minTG譜圖采用如下設(shè)備及測(cè)試條件檢測(cè)：檢測(cè)設(shè)備：德國(guó)NETZSCH公司TG209熱重分析儀檢測(cè)條件：氣氛：空氣，20mL/min；掃描程序：室溫～700℃升溫速率：10℃/min實(shí)施例1～4中的原料(2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-1,1’-聯(lián)苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯)按照中國(guó)專(zhuān)利CN200680000397.8實(shí)施例12公開(kāi)的方法制備。實(shí)施例1稱(chēng)取25g2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-1,1’-聯(lián)苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯，加入到500ml三頸燒瓶中，加入甲醇200ml，回流9h，減壓蒸餾除去甲醇，得到阿利沙坦酯粗品。向剩余物(即阿利沙坦酯粗品)中加入33ml異丙醇和66ml正庚烷，加熱至76℃攪拌2h。降溫至60℃后攪拌1h，再將體系緩慢冷卻至0℃，繼續(xù)攪拌3h。過(guò)濾，濾餅用正庚烷洗滌。40℃下真空干燥8小時(shí)后得到15.3g阿利沙坦酯(純度99.3％)，其XRD譜圖如圖1所示，其主要衍射峰的峰值如下表所示，其DSC譜圖如圖2所示。與已公開(kāi)的晶體相比，所獲得的晶體不存在明顯的靜電現(xiàn)象。實(shí)施例2稱(chēng)取25g2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-1,1’-聯(lián)苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯，加入到500ml三頸燒瓶中，加入甲醇200ml，回流9h，減壓蒸餾除去甲醇，得到阿利沙坦酯粗品；向剩余物(即阿利沙坦酯粗品)中加入60ml異丙醇，回流溶清后，加入50ml正庚烷，再次溶清后將攪拌降溫至40℃，體系開(kāi)始有晶體析出，繼續(xù)攪拌1h，將體系緩慢冷卻至10℃，攪拌1h，過(guò)濾，濾餅用正庚烷洗滌，40℃下真空干燥8小時(shí)后得到14.3g阿利沙坦酯(純度98.6％)，其XRD譜圖如圖5所示，其主要衍射峰的峰值如下表所示，DSC譜圖與實(shí)施例1一致。實(shí)施例3稱(chēng)取25g2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-1,1’-聯(lián)苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯，加入到500ml三頸燒瓶中，加入甲醇200ml，回流9h，減壓蒸餾除去甲醇，得到阿利沙坦酯粗品；向剩余物(即阿利沙坦酯粗品)中加入100ml乙酸異丙酯，回流溶清后，加入100ml正庚烷，再次溶清后將攪拌降溫至60℃，體系開(kāi)始有晶體析出，繼續(xù)攪拌3h，將體系緩慢冷卻至10℃，攪拌12h，過(guò)濾，濾餅用正庚烷洗滌，40℃下真空干燥8小時(shí)后得到14.2g阿利沙坦酯(純度98.5％)，其XRD譜圖如圖6所示，其主要衍射峰的峰值如下表所示，DSC譜圖與實(shí)施例1一致。實(shí)施例4稱(chēng)取25g2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-1,1’-聯(lián)苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯，加入到500ml三頸燒瓶中，加入甲醇200ml，回流9h，減壓蒸餾除去甲醇，得到阿利沙坦酯粗品。向剩余物(即阿利沙坦酯粗品)中加入52ml仲丁醇，回流溶清后，加入40ml正庚烷，再次溶清后將攪拌降溫至55℃，體系開(kāi)始有晶體析出，繼續(xù)攪拌1h，將體系緩慢冷卻至10℃，攪拌12h，過(guò)濾，濾餅用正庚烷洗滌，45℃下真空干燥12小時(shí)后得到14.6g阿利沙坦酯(純度97.8％)。所得產(chǎn)品XRD譜圖如圖7所示，其主要衍射峰的峰值如下表所示，DSC譜圖與實(shí)施例1一致。實(shí)施例5對(duì)實(shí)施例1～4所得數(shù)據(jù)進(jìn)行歸納整理。本領(lǐng)域公知，在對(duì)晶體X-射線(xiàn)粉末衍射情況研究時(shí)，對(duì)于穩(wěn)定為強(qiáng)衍射的峰，其受到樣品、儀器及檢測(cè)條件等的影響較小，多為特征峰；而對(duì)于衍射強(qiáng)度越弱的峰，其受到樣品、儀器及檢測(cè)條件等的影響越大，則其在對(duì)應(yīng)譜圖中重復(fù)出現(xiàn)的概率也相應(yīng)越低。具體的，經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)：所述阿利沙坦酯結(jié)晶的XRD譜圖中，在2θ角為6.9、8.0、13.8、20.1、21.1、22.2、24.0、27.7處出現(xiàn)衍射峰，誤差范圍為±0.2。所述峰的相對(duì)強(qiáng)度均穩(wěn)定在高值(5％及5％以上)，該組峰可以重復(fù)試驗(yàn)中穩(wěn)定出現(xiàn)，屬于本發(fā)明晶型的特征峰。所述阿利沙坦酯結(jié)晶的XRD譜圖中，在2θ角為17.4、18.9、19.3、19.6、21.5、22.6、32.1、34.8處出現(xiàn)衍射峰，誤差范圍為±0.2。所述峰的相對(duì)強(qiáng)度均穩(wěn)定在較高值(1.5％和5％之間)，該組峰可能受到樣品、儀器及檢測(cè)條件等的影響而發(fā)生波動(dòng)，可重復(fù)性相對(duì)前述特征峰低。所述阿利沙坦酯結(jié)晶的XRD譜圖中，在2θ角為9.6、10.0、13.2、14.4、15.9、18.2、24.5、25.0、28.9、29.9、30.3、35.1處出現(xiàn)衍射峰，誤差范圍為±0.2。所述峰的相對(duì)強(qiáng)度較低(1.5％以下)，該類(lèi)峰容易受到樣品、儀器及檢測(cè)條件等的影響而發(fā)生較大波動(dòng)，可重復(fù)性最低。更具體的，通過(guò)對(duì)實(shí)施例1～4所得樣品XRD譜圖的比對(duì)，發(fā)現(xiàn)實(shí)施例1～4的樣品均具有如下衍射峰，其2θ值和值的誤差范圍為±0.2：實(shí)施例6依據(jù)專(zhuān)利CN200710094131.0公開(kāi)的方法制備阿利沙坦酯，直接得到細(xì)小松散的結(jié)晶粉體(簡(jiǎn)稱(chēng)文獻(xiàn)結(jié)晶)，分別用固定漏斗法測(cè)定粉體休止角；用量筒敲擊法測(cè)定粉體堆密度，結(jié)果如下表所示：樣品休止角(°)堆密度(g/ml)實(shí)施例134-360.75實(shí)施例235-370.73實(shí)施例333-350.77實(shí)施例435-380.77文獻(xiàn)結(jié)晶48-530.51從以上數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明制備得到的阿利沙坦酯結(jié)晶較專(zhuān)利CN200710094131.0公開(kāi)的結(jié)晶具有更良好的流動(dòng)性，體現(xiàn)為新晶型樣品的休止角小于專(zhuān)利文獻(xiàn)結(jié)晶，而堆密度大于專(zhuān)利文獻(xiàn)結(jié)晶。實(shí)施例7對(duì)實(shí)施例1方法所得阿利沙坦酯結(jié)晶進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，采用常規(guī)方法分別考察結(jié)晶在高溫、高濕及光照條件下的穩(wěn)定性，結(jié)果如下表所示：高溫試驗(yàn)測(cè)定結(jié)果(60℃)時(shí)間(天)增重(％)總雜質(zhì)(％)000.39500.391000.39高濕試驗(yàn)測(cè)定結(jié)果(25℃，RH92.5％，硝酸鉀飽和溶液)時(shí)間(天)增重(％)總雜質(zhì)(％)000.39500.371000.38光照試驗(yàn)測(cè)定結(jié)果(4500lx±500lx)時(shí)間(天)增重(％)總雜質(zhì)(％)000.39500.371000.38綜合上述光照試驗(yàn)、高濕試驗(yàn)、高溫試驗(yàn)得出以下結(jié)論，實(shí)施例1方法所得的阿利沙坦酯結(jié)晶在影響因素實(shí)驗(yàn)各條件下性狀穩(wěn)定，產(chǎn)品純度沒(méi)有顯著變化，符合儲(chǔ)存及后續(xù)生產(chǎn)的要求。同樣，在對(duì)實(shí)施例2、實(shí)施例3、實(shí)施例4所得樣品進(jìn)行的影響因素實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，實(shí)施例2、3、4所得阿利沙坦酯晶型的光照試驗(yàn)、高濕試驗(yàn)、高溫試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果與實(shí)施例1方法所得結(jié)晶一致。實(shí)施例8采用以實(shí)施例1方法所得的阿利沙坦酯結(jié)晶，制備含有阿利沙坦酯的片劑。將上述處方中的原料藥與交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、羥丙甲纖維素充分混合后通過(guò)濕法制粒，干燥得到內(nèi)相顆粒；將內(nèi)相顆粒與微晶纖維素、硬脂酸鎂混合得到藥物組合物，壓制后得到含有阿利沙坦酯片劑。上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3