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一種取代苯乙酸衍生物的制備方法與流程

文檔序號(hào):12572347閱讀:991來(lái)源:國(guó)知局

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域,涉及一種取代苯乙酸衍生物的制備方法,特別是涉及制備2-[4-(2-氧戊甲基)苯基丙酸]的制備方法。



背景技術(shù):

取代苯乙酸衍生物公開(kāi)于美國(guó)專利中,例如US4161538中,結(jié)構(gòu)式如下:

在US4161538中,它們也被報(bào)導(dǎo)具備非常好的抗炎,止痛和退熱活性效果。

當(dāng)上述通式結(jié)構(gòu)中A為氧,n的值為1,R1為甲基時(shí),一個(gè)非常有代表性的取代苯乙酸衍生物是洛索洛芬,具體結(jié)構(gòu)式如下:

洛索洛芬是非甾體抗炎丙酸衍生物一類藥,這一類丙酸衍生物藥其中還包括布洛芬和奈普生。洛索洛芬以鈉鹽的形式由Sankyo公司分別在巴西,墨西哥和日本上市,洛索洛芬鈉,商品名為L(zhǎng)oxonin,阿根廷商品名為Oxeno,印度的商品名為L(zhǎng)oxomac。在這些國(guó)家適于口服給藥,它的注射給藥制劑在日本于2006年1月獲批準(zhǔn)銷售。

在美國(guó)專利US4161538,它公開(kāi)了如下示路線去合成洛索洛芬,其中n 的值為1,R1為甲基,

在美國(guó)專利US4407823,它的實(shí)施例13中提到如下內(nèi)容:“正如實(shí)施例12(a)中所描述的,2-[4-(2-氧環(huán)戊烯甲基)-苯基]丙酸,由環(huán)戊酮與2-[4-甲醛苯基]-丙酸制備。”我們能夠進(jìn)一步從它的實(shí)施例13中獲知,中間體2-[4-(2-氧環(huán)戊烯甲基)-苯基]丙酸被公開(kāi)經(jīng)羰基上的還原反應(yīng)后用于合成2-[4-(2-環(huán)戊烯甲基)-苯基]丙酸,并非用于合成洛索洛芬。所以說(shuō)基于US4407823中的實(shí)施例13,本領(lǐng)域技術(shù)人員沒(méi)有被教導(dǎo),也許這個(gè)中間體能夠用于合成洛索洛芬。

另外,在另一篇美國(guó)專利US4461912中,這個(gè)中間體2-[4-(2-氧環(huán)戊烯甲基)-苯基]丙酸被報(bào)導(dǎo)在還原劑氰基硼氫化鈉的存在下,經(jīng)羰基上的還原反應(yīng)后用于合成2-[4-2-羥基環(huán)戊烯甲基)-苯基]丙酸。

所以說(shuō),本領(lǐng)域技術(shù)人員沒(méi)有從US4461912被教導(dǎo)或獲得技術(shù)啟示,去使用2-[4-(2-氧環(huán)戊烯甲基)-苯基]丙酸作為中間體去合成洛索洛芬。

US4407823和US4461912都只是告知在還原中間體2-[4-(2-氧環(huán)戊烯甲基)-苯基]丙酸中的羰基去制備得到產(chǎn)物,它們都沒(méi)有教導(dǎo)一種制備洛索洛芬的合成 方法,這種合成方法仍然使用2-[4-(2-氧環(huán)戊烯甲基)-苯基]丙酸中的羰基為中間體,但卻改變反應(yīng)位點(diǎn)從羰基這一位點(diǎn)變?yōu)樘继茧p鍵這一位點(diǎn)后,便能制備得到洛索洛芬。

考慮到僅僅有US4161538公開(kāi)了一種洛索洛芬的合成路線,因而有必要提供更多的起始原料更加便宜的,更加產(chǎn)業(yè)化和經(jīng)濟(jì)化的合成洛索洛芬的路線。



技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

本發(fā)明提供了一種經(jīng)濟(jì)化的不同于已經(jīng)存在于現(xiàn)有技術(shù)中的路線的制備取代苯乙酸衍生物或它的無(wú)毒藥用鹽形式的方法,特別是洛索洛芬的制備方法。這種制備方法沒(méi)有被現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo),也不能從現(xiàn)有技術(shù)中獲得技術(shù)啟示。這種制備方法采用了較便宜的起始原料,適于商業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)。

本發(fā)明的新的合成方法大體上能用下述反應(yīng)式1表示,

其中R1,R2代表氫原子或低取代的烷基,n為1到3的整數(shù)。

如反應(yīng)式1所述,式Ⅰ化合物由式Ⅱ化合物經(jīng)還原反應(yīng)制備得到。

為實(shí)施上述的合成路線,還原反應(yīng)在還原劑的存在下進(jìn)行。引入的還原劑并不限制于為通常使用于還原反應(yīng)中的還原劑,還原劑要求還原碳碳雙鍵的活性高,但還原羰基的活性低,例如可以為鈀碳或者雷尼鎳等。

較優(yōu)選地,本發(fā)明新工藝可以由下述具體的反應(yīng)式表示為,

更加優(yōu)選地,本發(fā)明新工藝可以由下述具體的反應(yīng)式表示為,

正如上述具體的反應(yīng)式所示,式Ⅰ-1或Ⅰ-2化合物經(jīng)還原式Ⅱ-1或Ⅱ-2化合物制備得到,其中還原劑為鈀碳。

反應(yīng)結(jié)束后,可以對(duì)反應(yīng)混合物的后處理操作后獲得目標(biāo)還原產(chǎn)物。例如,當(dāng)鈀碳作為還原劑時(shí),反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)濾后,通過(guò)從濾液中蒸發(fā)除去溶劑制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。

要獲得純度高的目標(biāo)產(chǎn)物,如果可能,也許要進(jìn)一步經(jīng)過(guò)常規(guī)技術(shù)如真空蒸餾,過(guò)色譜柱或者重結(jié)晶獲得。

要實(shí)施本發(fā)明中的合成方法,上述式Ⅱ化合物的制備可以由下述命名為反應(yīng)式2的反應(yīng)制備得到,

R1,R2與上述的定義相同。

即要制備得到式Ⅱ化合物的反應(yīng)的進(jìn)行,由結(jié)構(gòu)式為式Ⅲ’化合物的環(huán)戊酮在酸或者堿的存在下與醛基取代苯乙酸衍生物式Ⅲ合物反應(yīng)。其中酸或者堿 并不限制為那些常用的作為催化劑的酸或者堿,但是弱酸例如醋酸,路易斯酸例如氯化鋅,氯化鐵,弱堿例如N-甲基嗎啉或者哌啶等作為優(yōu)選的酸或者堿。

較優(yōu)選地,這一步合成路線如下,

更優(yōu)選地,這一步合成路線如下,

即制備結(jié)構(gòu)式為式Ⅱ-1或者式Ⅱ-2的化合物的反應(yīng)的進(jìn)行由環(huán)戊酮與2-[4-甲醛苯基]-丙酸結(jié)構(gòu)式為式Ⅲ-1化合物或者2-[4-甲醛苯基]-丙酸甲酯結(jié)構(gòu)式為式Ⅲ-2化合物在堿或者酸的存在下反應(yīng)。優(yōu)選地,堿為N-甲基嗎啉或者哌啶,酸為路易斯酸例如氯化鐵,氯化鋅。

要實(shí)施本發(fā)明中的合成方法,上述式Ⅲ化合物的制備可以由下述命名為反應(yīng)式3的反應(yīng)制備得到,

R1,R2與上述的定義相同。

即結(jié)構(gòu)式為式Ⅲ化合物由式Ⅳ化合物與烏洛托品在酸的存在下經(jīng)氧化反應(yīng)制備得到。酸為無(wú)機(jī)酸例如硫酸或鹽酸,優(yōu)選硫酸。

較優(yōu)選地,這一步合成路線如下,

更優(yōu)選地,這一步合成路線如下,

即結(jié)構(gòu)式為式Ⅲ-1或者式Ⅲ-2的化合物由式Ⅳ-1或Ⅳ-2與烏洛托品在酸的存在下經(jīng)氧化反應(yīng)制備得到。酸優(yōu)選硫酸。

制備取代苯乙酸衍生物較優(yōu)選的實(shí)施方式是制備洛索洛芬,它包括如下步驟,苯丙酸式IV-1化合物與烏洛托品在硫酸存在下經(jīng)氧化反應(yīng)制備2-[4-甲醛苯基]-丙酸結(jié)構(gòu)式為式Ⅲ-1化合物,經(jīng)與環(huán)戊酮反應(yīng)后制備得到2-[4-2-氧環(huán)戊烯甲基苯基]丙酸式II-1化合物,然后經(jīng)一步還原反應(yīng),制備得到洛索洛芬式I-1化合物。進(jìn)一步地,用下述反應(yīng)式i表示為:

制備取代苯乙酸衍生物較優(yōu)選的另一種實(shí)施方式是制備洛索洛芬,它包括如下步驟,苯丙酸甲酯式IV-2化合物與烏洛托品在硫酸存在下經(jīng)氧化反應(yīng)制備2-[4-甲醛苯基]-丙酸甲酯結(jié)構(gòu)式為式Ⅲ-2化合物,經(jīng)水解反應(yīng)制備得到2-[4-甲醛苯基]-丙酸式Ⅲ-1化合物,經(jīng)與環(huán)戊酮反應(yīng)后制備得到2-[4-2-氧環(huán)戊烯甲基苯基]丙酸式II-1化合物,然后經(jīng)一步還原反應(yīng),制備得到洛索洛芬式I-1化合物, 進(jìn)一步地,用下述反應(yīng)式ii表示為:

反應(yīng)式ii中水解反應(yīng)的進(jìn)行,水解試劑包括酸或者堿。酸或者堿并不限制于那些常用于水解反應(yīng)的酸或者堿,但無(wú)機(jī)酸例如鹽酸,氫溴酸,硫酸等,或者堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉,氫氧化鉀等是優(yōu)選的酸或者堿。

制備取代苯乙酸衍生物較優(yōu)選的第三種實(shí)施方式是制備式I-2化合物,它包括如下步驟,苯丙酸甲酯式IV-2化合物與烏洛托品在硫酸存在下經(jīng)氧化反應(yīng)制備2-[4-甲醛苯基]-丙酸甲酯結(jié)構(gòu)式為式Ⅲ-2化合物,經(jīng)與環(huán)戊酮反應(yīng)后制備得到2-[4-2-氧環(huán)戊烯甲基苯基]丙酸甲酯式II-2化合物,然后經(jīng)一步還原反應(yīng),制備得到式I-2化合物,進(jìn)一步地,用下述反應(yīng)式iii表示為:

取代苯乙酸衍生物藥用鹽的制備由取代苯乙酸衍生物與堿反應(yīng),例如氫氧化鈉反應(yīng)制備得到。反應(yīng)式如下所示:

本發(fā)明提供的制備方法有下述有益效果。首先,提供了制備取代苯乙酸衍生物的替代方案。第二,本發(fā)明的制備方法沒(méi)有被現(xiàn)有技術(shù)所教導(dǎo)。第三,在反應(yīng)過(guò)程中,使用苯丙酸作為起始原料,價(jià)格便宜且方便獲得。第四,本發(fā)明提供的制備方法適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)并具備一定的經(jīng)濟(jì)效益。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1:

將烏洛托品(28g 1eq)和2-苯基丙酸甲酯(25g 1eq)的混合物冷卻至0℃,在0℃下緩慢滴加硫酸(3vol),在25-30℃保溫反應(yīng)完全。起始原料消耗完全后,冷卻至0-5℃,緩慢滴加水(100mL 5vol),然后加入乙酸乙酯,分層,有機(jī)層用水洗滌,蒸發(fā)有機(jī)層獲得粗品22g,經(jīng)過(guò)柱色譜純化獲得9g(31%)2-[4-甲醛苯基]-丙酸甲酯。

實(shí)施例2:

在環(huán)戊酮(2.20mL 1eq)的乙醇溶液中,加入哌啶(0.43g,0.2eq),攪拌10min,加入2-[4-甲醛苯基]-丙酸甲酯(5g,1eq)去溶解乙醇。反應(yīng)物加熱至70-75℃, 保溫反應(yīng)完全,起始原料反應(yīng)完全后,減壓蒸發(fā)乙醇,加入水(5vol),乙酸乙酯,分層。有機(jī)層用水洗滌,減壓蒸發(fā)濃縮有機(jī)層,獲得粗品7g,經(jīng)柱色譜純化獲得2g(30%)2-[4-2-氧環(huán)戊烯甲基苯基]丙酸甲酯。

實(shí)施例3:

2-[4-2-氧環(huán)戊烯甲基苯基]丙酸甲酯0.5g(1eq)加入到5mL(10vol)乙醇中,加入10%Pd/C(0.05g,10%of mole),保溫。起始原料反應(yīng)完全后,過(guò)濾Pd/C,濾液減壓蒸發(fā)。經(jīng)色譜柱純化后獲得0.2g(40%)2-[4-2-氧環(huán)戊甲基苯基]丙酸甲酯。

實(shí)施例4:

在2-[4-2-氧環(huán)戊甲基苯基]丙酸甲酯與乙醇的混合物中于0℃加入(0.1g 1.1eq)氫氧化鈉,在20-25℃攪拌3h,起始原料反應(yīng)完全后,減壓蒸發(fā)乙醇,獲得0.06g(60%)洛索洛芬鈉。

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