本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，涉及一種化合物的制備方法，具體涉及一種度他雄胺的制備方法。
背景技術(shù)：
度他雄胺(dutasteride)，化學(xué)名為(5α,17β)-N-[2,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺(式I)
度他雄胺是葛蘭素史克(GSK)公司研制的雙重5α-還原酶抑制劑。2002年11月度他雄胺在美國和歐洲上市，商品名為AVODART(適尿通)。2011年4月11日，中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)度他雄胺軟膠囊在中國上市銷售，商品名為安福達(dá)。該藥在臨床上用于良性前列腺增生患者的治療，能長久改善前列腺增生癥狀，降低前列腺癌的發(fā)病率。
3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(簡稱為M4)是合成度他雄胺的關(guān)鍵中間體，其合成工藝在我國已經(jīng)完善，其合成的收率、質(zhì)量均居世界前列，價(jià)廉易得。目前，由3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸中間體合成度他雄胺的方法主要有以下幾種：
1.酰氯法：
中國專利CN1473165A公開了將3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸、甲苯、吡啶和催化劑二甲基甲酰胺的混合物攪拌并冷卻至-5℃以下，加入二氯 亞砜，在15-25℃保持2-3小時(shí)后，再加入2,5-(三氟甲基)苯胺和催化劑二甲基氨基吡啶，在95-105℃下加熱18-24小時(shí)制備度他雄胺的方法，但是按照該操作和順序制備度他雄胺，雜質(zhì)多，收率僅為30％左右，使得工業(yè)化生產(chǎn)成本高。
2.混合酸酐法
文獻(xiàn)WO2009/083258A2，WO2011/004242A2，US2009/0203724A2中公開了以乙腈為溶劑，將3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸在DBU催化下與特戊酰氯或甲磺酰氯制成混合酸酐，再與2,5-雙(三氟甲基)苯胺反應(yīng)制備度他雄胺的方法，其收率大約70％，需要低溫(-30℃)與強(qiáng)的路易氏酸BF3-乙醚溶劑催化反應(yīng)。能耗高，工業(yè)生產(chǎn)危險(xiǎn)性大，產(chǎn)品純化較困難，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。
3.新型中間體法
文獻(xiàn)US2005/0059692A1中公開了將3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸、甲苯、吡啶、二氯亞砜的混合物在25-35℃下攪拌反應(yīng)2-3小時(shí)，反應(yīng)完成后通入氨氣反應(yīng)，制成3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺(II)，將2,5-雙(三氟甲基)苯胺重氮化置換為2,5-雙三氟甲基碘代苯(VI)，二者以碳酸鉀與銅粉催化，回流反應(yīng)50-60小時(shí)制備度他雄胺的方法，收率約60％。此方法反應(yīng)時(shí)間長，能耗高，后處理復(fù)雜，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。
現(xiàn)有技術(shù)中合成度他雄胺的方法主要是以3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸為原料，以甲苯為溶劑，吡啶為堿的條件下與二氯亞砜反應(yīng)后，再與相應(yīng)的苯胺反應(yīng)制備度他雄胺，但是該方法收率較低，副產(chǎn)物多，導(dǎo)致工業(yè)化成本高，不適合度他雄胺的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明是鑒于現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題而做出的，本發(fā)明的目的在于提供一種高收率，低成本，且工藝簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)的以3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸為原料制備度他雄胺的方法。
本申請的發(fā)明人通過大量試驗(yàn)發(fā)明了工藝可行、成本合理、能獲得高質(zhì)量產(chǎn)品的合成路線。該合成路線以3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(M4)為原料，經(jīng)過兩步獲得目標(biāo)化合物，在制備度他雄胺的反應(yīng)過程中加料順序 以及催化劑的使用對收率的提高起到了意想不到的作用。在3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸與二氯亞砜反應(yīng)時(shí)不添加哌啶，而是在與2,5-二(三氟甲基)苯胺反應(yīng)后加入哌啶，度他雄胺粗品的收率顯著提高，可達(dá)80％-90％。同時(shí)在該步反應(yīng)中，加入了催化劑(如溴化鋰)可明顯提高度他雄胺粗品的收率。
本發(fā)明的合成路線還進(jìn)行了50g/批、100g/批和350g/批規(guī)模的三批實(shí)驗(yàn)室中試研究，及三批規(guī)模約為350g的工廠中試驗(yàn)證，其證明都可保證工藝條件溫和、穩(wěn)定、質(zhì)量可控、安全環(huán)保。
特別地，本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下：
對于3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸與二氯亞砜的縮合反應(yīng)，發(fā)明人對該反應(yīng)的催化劑進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用TEA、DBU、三氯氧磷、氯化鋰或者不加催化劑都不能得到目標(biāo)產(chǎn)物，而使用三氟化硼乙醚(50％)和溴化鋰作為催化劑，可以得到高收率的目標(biāo)產(chǎn)物度他雄胺粗品，且使用溴化鋰時(shí)的收率比使用三氟化硼乙醚時(shí)收率略高，因此申請人在該反應(yīng)方案中選擇溴化鋰作為縮合反應(yīng)的催化劑。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，本發(fā)明提供了一種制備度他雄胺的方法，具體地，將3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(簡稱為M4)溶于有機(jī)溶劑中，加入二氯亞砜反應(yīng)，隨后加入溴化鋰、2,5-二(三氟甲基)苯胺和哌啶，反應(yīng)完成后得到度他雄胺，產(chǎn)率約80％，純度約99％。然后進(jìn)一步用95％乙醇和水對產(chǎn)物進(jìn)行純化，純度達(dá)到99.8％。
其中，上述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯仿、乙腈、丙酮、乙基酮、四氫呋喃、乙醚、正己烷、1,4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、甲酸乙酯；更優(yōu)選為二氯甲烷。所述有機(jī)溶劑與3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸的比例為溶劑的體積：3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸的質(zhì)量 ＝100:1～5:1(ml:g)，優(yōu)選為30:1～10:1(ml:g)。
將所述3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(M4)溶于有機(jī)溶劑后，將溫度控制在-20℃～40℃，優(yōu)選0℃～10℃，向反應(yīng)體系中緩慢地加入二氯亞砜，隨后加入催化量的N,N-二甲基甲酰胺。加熱反應(yīng)至內(nèi)溫10℃～40℃，優(yōu)選35-40℃，保溫1～5小時(shí)，優(yōu)選1～2小時(shí)，然后降溫至30℃以下，分批加入溴化鋰和2,5-二(三氟甲基)苯胺，經(jīng)HPLC或TLC檢測反應(yīng)基本完成。降至室溫后，分批加入哌啶，滴加完畢后總共回流大約1-8小時(shí)，優(yōu)選6小時(shí)，經(jīng)HPLC或TLC檢測反應(yīng)完成。
進(jìn)一步的，所述二氯亞砜與3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(M4)的反應(yīng)中，二氯亞砜和3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(M4)的摩爾比為1:1～5:1，優(yōu)選為1.5:1～2:1，更優(yōu)選為1.5：1。
發(fā)明人對于溴化鋰的用量進(jìn)行了研究，結(jié)果表明如果溴化鋰相對于3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(M4)的摩爾比超過1eq，則產(chǎn)生的溴代雜質(zhì)含量比較高，且該雜質(zhì)一旦生成，很難通過精制除去，會(huì)導(dǎo)致最終產(chǎn)品質(zhì)量不合格，因此溴化鋰的用量應(yīng)當(dāng)小于1當(dāng)量。由此，所述溴化鋰與3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(M4)摩爾比可為1:1～1:5，優(yōu)選為1:2，更優(yōu)選為0.9:1。
進(jìn)一步的，所述2,5-二(三氟甲基)苯胺與3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(M4)摩爾比為1:1～5:1，優(yōu)選為1:1～2:1，更優(yōu)選為1.3:1。
進(jìn)一步的，發(fā)明人對于脫鹵劑如哌啶的用量進(jìn)行了研究，結(jié)果表明加入脫鹵劑哌啶之后，可將粗品中氯代雜質(zhì)轉(zhuǎn)化為度他雄胺，且哌啶用量相對于3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(M4)需要大于1.5eq，但是哌啶的量也不能大大過量，會(huì)生成另一種雜質(zhì)(即M4酸與哌啶縮合)，該雜質(zhì)可通過重結(jié)晶除去。因此，申請人做了大量的試驗(yàn)，確定脫鹵劑哌啶與3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(M4)的摩爾比為1.5:1～5:1，優(yōu)選為1.5:1～2.5:1。通過本發(fā)明方法制備的度他雄胺的純度可達(dá)到99.8％以上，收率可達(dá)到65％以上。與現(xiàn)有技術(shù)相比，極大地提高了度他雄胺的收率，降低了制備成本，且操作簡便，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面，將對本發(fā)明的具 體實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)描述。顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
需要說明的是，在本文中，術(shù)語“包括”、“包含”或者其任何其他變體意在涵蓋非排他性的包含，從而使得包括一系列要素的過程、方法、物品或者設(shè)備不僅包括那些要素，而且還包括沒有明確列出的其他要素，或者是還包括為這種過程、方法、物品或者設(shè)備所固有的要素。
實(shí)施例1：度他雄胺的合成
在10L三口瓶中，將450g 3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(M4)溶于8800ml DCM，冷卻到0～10℃。向該反應(yīng)體系中緩慢滴加253.35g SOCl2，再加入9ml DMF，控溫小于30攝氏度。加熱到內(nèi)溫18-25℃，保溫1～2小時(shí)。取樣進(jìn)行TLC(甲醇-乙酸乙酯為展開劑)分析。反應(yīng)完全后加入61.65g溴化鋰，滴入357.75g 2,5-二(三氟甲基)苯胺，加熱回流，取樣進(jìn)行TLC(甲醇-乙酸乙酯為展開劑)分析。補(bǔ)加30.9g溴化鋰，滴加32.5g 2,5-二(三氟甲基)苯胺。繼續(xù)回流，取樣進(jìn)行TLC(甲醇-乙酸乙酯為展開劑)分析直至反應(yīng)基本完全。降至室溫，加入181.26g哌啶，滴加完畢回流2小時(shí)。取樣進(jìn)行TLC(甲醇-乙酸乙酯為展開劑)分析，補(bǔ)加23g哌啶，滴加完畢回流攪拌2小時(shí)至反應(yīng)完全。
將反應(yīng)體系冷卻至室溫，加入4.5L飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，攪拌15分鐘。靜置15分鐘，分液，水層中再加入2.25L DCM，攪拌15分鐘。靜置15分鐘，分液。合并有機(jī)相，加入3.6L 2％氫氧化鈉溶液，攪拌15分鐘。靜置15分鐘，分液。向有機(jī)相中加入3.6L 2％氫氧化鈉溶液，攪拌15分鐘。靜置15分鐘，分液。合并兩次洗滌的氫氧化鈉水溶液，加入670ml DCM，攪拌15分鐘。靜置15分鐘，分液。氫氧化鈉水溶液再加入670ml DCM，攪拌15分鐘。靜置15分鐘，分液。合并所有的有機(jī)相，加入3.6L 1mol/L稀鹽酸，攪拌15分鐘。靜置15分鐘，分液。有機(jī)相中再加入3.6L 1mol/L稀鹽酸，攪拌15分鐘。靜置15分鐘，分液。合并兩次洗滌的稀鹽酸溶液，加入670ml DCM，攪拌15分鐘。靜置15分鐘，分液。合并所有的有機(jī)相，加 入2.2L飽和食鹽水，攪拌15分鐘。靜置15分鐘，分液。有機(jī)相中加入1000g的無水硫酸鈉，攪拌15分鐘。過濾，將濾液濃縮至干得到850g的粗品(純度：90.8％，收率：95％)。
實(shí)施例2：度他雄胺的精制
在10L的三口燒瓶中加入上述得到的850g粗品，加入4740ml的95％乙醇，加熱到70～80℃。攪拌到溶解后，繼續(xù)回流30min。緩慢滴加2010ml水，保持溫度在70～80℃。滴加過程中有固體析出。加畢，自然降溫到20-25攝氏度，并在20-25攝氏度保溫?cái)嚢?4h。固體過濾，濾餅在真空(水溫45攝氏度，20～30mmHg)下干燥4～5小時(shí)。得到625g產(chǎn)品。在10L的三口燒瓶中加入上述得到的625g產(chǎn)品，加入4500ml的95％乙醇，加熱到70～80℃。攪拌到溶解后，繼續(xù)回流30min。自然降溫到20-25攝氏度，并在20-25攝氏度保溫?cái)嚢?4h。固體過濾，濾餅在真空(水溫45攝氏度，20～30mmHg)下干燥4～5小時(shí)。得到493g產(chǎn)品。在10L的三口燒瓶中加入上述得到的493g產(chǎn)品，加入4100ml的95％乙醇，加熱到70～80℃。攪拌到溶解后，繼續(xù)回流30min。加入50g活性炭，加熱攪拌30min。趁熱過濾。將濾液重新加熱到70～80℃。攪拌到溶解后，繼續(xù)回流30min。自然降溫到20-25攝氏度，并在20-25攝氏度保溫?cái)嚢?4h。固體過濾，濾餅在真空(水溫45攝氏度，20～30mmHg)下干燥4～5小時(shí)。得到384g產(chǎn)品。將384g產(chǎn)品在真空烘箱中，100攝氏度，2～3mmHg烘料24h，得到380g固體(其中水分含量小于1％)。
根據(jù)上述類似的反應(yīng)方法，通過改變原料的量，得到了高收率和純度的度他雄胺。
表1度他雄胺粗品合成備料
以上所述的具體實(shí)施方式僅用于具體說明本發(fā)明的精神，本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，對于本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，當(dāng)然可根據(jù)本說明書中所公開的技術(shù)內(nèi)容，通過變更、置換或變型的方式輕易做出其它的實(shí)施方式，這些其它的實(shí)施方式都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。