本發(fā)明涉及芐基醚泊沙康唑的新晶型及其制備方法與用途。
背景技術(shù)：
：泊沙康唑(Posaconazole)是一種新的具有廣譜強(qiáng)效抗真菌活性的三唑類衍生物，對(duì)各種致病真菌均具有較強(qiáng)的體內(nèi)和體外活性，且具有口服活性。泊沙康唑最早由先靈葆雅公司開(kāi)發(fā)，2006年09月在美國(guó)獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于真菌感染的治療。目前，在國(guó)外上市的泊沙康唑劑型有口服混懸劑40mg/ml、緩釋片劑100mg及注射劑18mg/ml，國(guó)內(nèi)已經(jīng)進(jìn)口上市口服混懸劑。泊沙康唑這類新型的具有廣譜強(qiáng)效抗真菌藥物引起國(guó)內(nèi)外制藥企業(yè)的高度重視并積極進(jìn)行研究開(kāi)發(fā)。芐基醚泊沙康唑，化學(xué)名為4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環(huán)-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(1S,2S)-1-乙基-2-芐氧丙基]-1,2,4-三唑-3-酮，是泊沙康唑合成過(guò)程中的重要中間體，其結(jié)構(gòu)如式1所示。在泊沙康唑的研究開(kāi)發(fā)過(guò)程中除了主環(huán)、側(cè)鏈的技術(shù)難度等因素外，中間體芐基醚泊沙康唑的制備及質(zhì)量對(duì)泊沙康唑藥物的制備及質(zhì)量均有直接的影響。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中公開(kāi)的芐基醚泊沙康唑中間體多以無(wú)定形形式存在，無(wú)定形產(chǎn)品的形狀不好、顏色差、容易吸濕潮解、穩(wěn)定性差、質(zhì)量難以達(dá)到95％以上的純度。世界專利WO2011158248公開(kāi)了一種芐基醚泊沙康唑晶型A，2θ衍射角度在2.04、6.1、12.24、15.06、15.73、17.17、17.37、18.15、19.42、19.97、24.34、26.0度處有特征峰。然而，該晶型A的衍射峰呈無(wú)序狀態(tài)，表明其結(jié) 晶度差容易吸潮，質(zhì)量穩(wěn)定性差，純度難以達(dá)到95％以上。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種芐基醚泊沙康唑的新晶型。本發(fā)明提供的一種芐基醚泊沙康唑的晶型，所述晶型的X射線粉末衍射圖中，2θ衍射角度在11.82±0.2、13.38±0.2、15.50±0.2、16.25±0.2、16.94±0.2、17.84±0.2、18.30±0.2、18.90±0.2、20.07±0.2、21.48±0.2、22.86±0.2、24.95±0.2、26.01±0.2、27.54±0.2、28.77±0.2度處有特征峰。進(jìn)一步的，所述晶型的X射線粉末衍射圖中，2θ衍射角度處特征峰的相對(duì)強(qiáng)度值為：2θ，度強(qiáng)度％11.82±0.22713.38±0.23015.50±0.28516.25±0.25316.94±0.210017.84±0.26318.30±0.25818.90±0.25220.07±0.23221.48±0.26922.86±0.23024.95±0.27026.01±0.22427.54±0.22128.77±0.220。進(jìn)一步的，所述晶型的X射線粉末衍射圖如圖1或2所示。進(jìn)一步的，所述晶型的熔點(diǎn)為108.5℃～112℃。進(jìn)一步的，所述晶型的熔點(diǎn)為108.5℃～110℃或110.7℃～112℃。本發(fā)明還提供了上述芐基醚泊沙康唑的晶型的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：a、將2-[(1S,2S)-1-乙基-2-芐氧基丙基]-2，4-二氫-4-[4[4-(4-羥基苯基-1-哌嗪基)]苯基]-3H-1，2，4-三氮唑-3-酮溶于有機(jī)溶劑中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加 入堿、(5R-順)-甲苯-4-磺酸-5-(2，4-二氟-苯基)-5-[1,2,4]三唑基-1-甲基-四氫呋喃-3-甲基酯，于40℃～60℃下攪拌反應(yīng)20小時(shí)以上，得到反應(yīng)液；b、對(duì)步驟a得到的反應(yīng)液進(jìn)行分離，得到粗品；c、將步驟b得到的粗品與異丙醇混合，于65℃～75℃下溶解后，降溫至32℃～40℃保溫1小時(shí)～2小時(shí)，繼續(xù)降溫至20℃～30℃攪拌6小時(shí)～12小時(shí)，過(guò)濾，干燥，得到芐基醚泊沙康唑的晶型。進(jìn)一步的，步驟a中，所述有機(jī)溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；所述堿選自氫氧化鈉、甲醇鈉或氫化鈉；攪拌反應(yīng)的時(shí)間為20小時(shí)～24小時(shí)。進(jìn)一步的，步驟a中，2-[(1S,2S)-1-乙基-2-芐氧基丙基]-2，4-二氫-4-[4[4-(4-羥基苯基-1-哌嗪基)]苯基]-3H-1，2，4-三氮唑-3-酮與有機(jī)溶劑的重量體積比為1：8～15g/ml；2-[(1S,2S)-1-乙基-2-芐氧基丙基]-2，4-二氫-4-[4[4-(4-羥基苯基-1-哌嗪基)]苯基]-3H-1，2，4-三氮唑-3-酮與堿的摩爾比為1：1.05～1.25；2-[(1S,2S)-1-乙基-2-芐氧基丙基]-2，4-二氫-4-[4[4-(4-羥基苯基-1-哌嗪基)]苯基]-3H-1與2，4-三氮唑-3-酮與(5R-順)-甲苯-4-磺酸-5-(2，4-二氟-苯基)-5-[1,2,4]三唑基-1-甲基-四氫呋喃-3-甲基酯的摩爾比為1：1.0～1.05。進(jìn)一步的，步驟b中，對(duì)步驟a得到的反應(yīng)液進(jìn)行分離的方法為：將反應(yīng)液倒入冰水中，析出固體，過(guò)濾，用水洗滌，干燥，即得粗品；步驟c中，所述粗品與異丙醇的重量體積比為1：10～20g/ml。上述芐基醚泊沙康唑的晶型在制備泊沙康唑中的應(yīng)用。本發(fā)明芐基醚泊沙康唑的新晶型，其晶型衍射峰呈規(guī)則狀態(tài)，結(jié)晶顆粒好，可明顯降低產(chǎn)品的吸濕性，有效避免了產(chǎn)品的潮解或降解，提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性，有利于產(chǎn)品的貯存和運(yùn)輸；同時(shí)，本發(fā)明新晶型的收率和純度高，容易制備得到高純度的泊沙康唑，降低了泊沙康唑純化工藝的難度，操作簡(jiǎn)便，成本低，非常有利于泊沙康唑產(chǎn)品的質(zhì)量控制和產(chǎn)業(yè)上的應(yīng)用。顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。附圖說(shuō)明圖1是實(shí)施例1所得芐基醚泊沙康唑新晶型的粉末X射線衍射圖。圖2是實(shí)施例2所得芐基醚泊沙康唑新晶型的粉末X射線衍射圖。圖3是世界專利WO2011158248芐基泊沙康唑晶型A的粉末X射線衍射圖。具體實(shí)施方式本發(fā)明具體實(shí)施方式中使用的原料、設(shè)備均為已知產(chǎn)品，通過(guò)購(gòu)買市售產(chǎn)品獲得。X射線粉末衍射試驗(yàn)的儀器：XRD-2700B，條件：CuK線，檢測(cè)器：1.54A，電壓：40KV，電流：25MA。泊沙康唑側(cè)鏈(2-[(1S,2S)-1-乙基-2-芐氧基丙基]-2，4-二氫-4-[4[4-(4-羥基苯基-1-哌嗪基)]苯基]-3H-1，2，4-三氮唑-3-酮)購(gòu)買于蘇州朗科生物技術(shù)有限公司；泊沙康唑主環(huán)((5R-順)-甲苯-4-磺酸-5-(2，4-二氟-苯基)-5-[1,2,4]三唑基-1-甲基-四氫呋喃-3-甲基酯)購(gòu)買于蘇州朗科生物技術(shù)有限公司。實(shí)施例1制備芐基醚泊沙康唑的新晶型將50g(97mmol)泊沙康唑側(cè)鏈(2-[(1S,2S)-1-乙基-2-芐氧基丙基]-2，4-二氫-4-[4[4-(4-羥基苯基-1-哌嗪基)]苯基]-3H-1，2，4-三氮唑-3-酮)溶于450mlDMSO，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在0-10℃滴加4.8gNaOH(120mmol)配制的20％溶液，加完后攪拌30min；再加入46g(102mmol)泊沙康唑主環(huán)((5R-順)-甲苯-4-磺酸-5-(2，4-二氟-苯基)-5-[1,2,4]三唑基-1-甲基-四氫呋喃-3-甲基酯)，撤冰浴后升溫至55℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)20-24小時(shí)；將反應(yīng)液慢慢倒入2L冰水中，析出大量灰白色固體，過(guò)濾，固體再用1L水洗滌，干燥固體，得粗品81g(粗品收率大于100％)。將粗品81g中加入1.3L異丙醇，加熱至70℃，溶液狀態(tài)澄清，快速降溫?cái)嚢?，?5℃左右有固體析出，32-35℃保溫繼續(xù)1小時(shí)后析出大量白色固體，再降溫至25℃繼續(xù)攪拌結(jié)晶6-12小時(shí)，過(guò)濾，鼓風(fēng)烘干后得67.9g灰白色固體，即為芐基醚泊沙康唑的新晶型；收率為87.3％，純度96.3％，熔點(diǎn)108.5-110℃。所得產(chǎn)物通過(guò)X射線粉末衍射確定為新晶型，其X射線衍射譜圖如圖1所示，其X射線衍射光譜在以下角度具有特征衍射峰，見(jiàn)表1(選擇強(qiáng)度大 于20％以上的衍射峰)。表1、本發(fā)明新晶型的特征衍射峰2θ，度強(qiáng)度％11.82±0.22713.38±0.23015.50±0.28516.25±0.25316.94±0.210017.84±0.26318.30±0.25818.90±0.25220.07±0.23221.48±0.26922.86±0.23024.95±0.27026.01±0.22427.54±0.22128.77±0.220實(shí)施例2制備芐基醚泊沙康唑的新晶型將60g(117mmol)泊沙康唑側(cè)鏈(2-[(1S,2S)-1-乙基-2-芐氧基丙基]-2，4-二氫-4-[4[4-(4-羥基苯基-1-哌嗪基)]苯基-]-3H-1，2，4-三氮唑-3-酮)溶于750mlDMF，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在0-10℃內(nèi)分批次加入4.92g含量60％的NaH(123mmol)，加完后攪拌30min；再分批加入53.6g(118mmol)泊沙康唑主環(huán)((5R-順)-甲苯-4-磺酸-5-(2，4-二氟-苯基)-5-[1,2,4]三唑基-1-甲基-四氫呋喃-3-甲基酯)，撤冰浴升溫至52℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)20-24小時(shí)；反應(yīng)液慢慢倒入3L冰水中，析出大量灰白色固體，過(guò)濾，固體再用1L水洗滌，干燥固體，得粗品96g(粗品收率大于100％)。將粗品96g加入1.5L異丙醇，加熱至70℃，溶液狀態(tài)澄清，快速降溫有固體析出，35-40℃保溫繼續(xù)1小時(shí)后析出大量白色固體，再降溫至25℃繼續(xù)攪拌結(jié)晶6-12小時(shí)，過(guò)濾鼓風(fēng)烘干后得80.1g灰白色固體，即為芐基醚泊沙康唑的新晶型；收率85.6％，純度98.2％，熔點(diǎn)110.7-112℃。所得產(chǎn)物通過(guò)X射線粉末衍射確定為新晶型，其X射線衍射譜圖如圖2 所示，其X射線衍射光譜在以下角度具有特征衍射峰，見(jiàn)表2(選擇強(qiáng)度大于20％以上的衍射峰)。表2、本發(fā)明新晶型的特征衍射峰2θ，度強(qiáng)度％11.88±0.22813.41±0.23015.57±0.29016.26±0.25417.00±0.210017.90±0.26618.36±0.25618.93±0.25320.13±0.23321.54±0.27222.95±0.23224.99±0.26826.07±0.22627.60±0.22328.77±0.220為了說(shuō)明本發(fā)明的有益效果，本發(fā)明提供以下試驗(yàn)例。試驗(yàn)例1、本發(fā)明新晶型與WO2011158248產(chǎn)品的比較WO2011158248芐基醚泊沙康唑產(chǎn)品的X射線粉末衍射圖(如圖3所示)中，2θ衍射角度在2.04、6.1、12.24、15.06、15.73、17.17、17.37、18.15、19.42、19.97、24.34、26.0度處有特征峰。本發(fā)明新晶型與WO2011158248產(chǎn)品的比較，見(jiàn)表3。表3、本發(fā)明新晶型與WO2011158248產(chǎn)品的比較比較項(xiàng)目本發(fā)明新晶型WO2011158248產(chǎn)品晶型衍射峰呈規(guī)則狀態(tài)呈無(wú)序狀態(tài)晶型狀態(tài)晶型顆粒好——吸濕性考察引濕增重≤0.2％，無(wú)引濕性——熔點(diǎn)108.5-112℃——收率≥85％86-90％純度≥95％90-92％泊沙康唑粗品純度≥98.0％95％結(jié)果表明，本發(fā)明芐基醚泊沙康唑的新晶型，其晶型衍射峰呈規(guī)則狀態(tài)，結(jié)晶顆粒好，可明顯降低產(chǎn)品的吸濕性，有效避免了產(chǎn)品的潮解或降解，提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性，有利于產(chǎn)品的貯存和運(yùn)輸；同時(shí)，本發(fā)明新晶型的收率和純度高。試驗(yàn)例2、本發(fā)明新晶型用于制備泊沙康唑成品在2L的高壓釜中加入實(shí)施例1芐基醚泊沙康唑粉末60g(95.9mmol)及實(shí)施例2芐基醚泊沙康唑粉末30g(37.9mmol)，1.35L甲醇，181mlHCl(5N)，9gPd/C(10％，含水50％)，用氮?dú)庵脫Q空氣3次，通入氫氣，壓力0.4MPa-0.7MPa，溫度55℃反應(yīng)5小時(shí)，HPLC監(jiān)測(cè)原料消失，然后降溫至室溫，濾出催化劑，濾液在0-15℃內(nèi)用2N的NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH10-12，攪拌析出固體，過(guò)濾，固體55℃烘干，得79g淺紅棕色粗品，收率98.9％，純度98.4％。將粗品加入10倍甲醇升溫溶解完全，加1％(w/w)的活性炭攪拌脫色5-10分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液攪拌結(jié)晶8-15小時(shí)，析出大量固體，過(guò)濾后再用少量甲醇洗滌一次，固體在55℃鼓風(fēng)烘箱中干燥15小時(shí)得58g白色固體，收率73.4％，純度99.23％，有關(guān)物質(zhì)總雜質(zhì)＜1.0％。結(jié)果表明，由于本發(fā)明新晶型的純度高，所含的雜質(zhì)少，容易制備得到高純度的泊沙康唑，降低了泊沙康唑純化工藝的難度，操作簡(jiǎn)便，成本低，非常有利于泊沙康唑產(chǎn)品的質(zhì)量控制和產(chǎn)業(yè)上的應(yīng)用。綜上所述，與現(xiàn)有的芐基醚泊沙康唑產(chǎn)品相比，本發(fā)明芐基醚泊沙康唑的新晶型，其晶型衍射峰呈規(guī)則狀態(tài)，結(jié)晶顆粒好，可明顯降低產(chǎn)品的吸濕 性，有效避免了產(chǎn)品的潮解或降解，提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性，有利于產(chǎn)品的貯存和運(yùn)輸；同時(shí)，本發(fā)明新晶型的收率和純度高，容易制備得到高純度的泊沙康唑，降低了泊沙康唑純化工藝的難度，操作簡(jiǎn)便，成本低，非常有利于泊沙康唑產(chǎn)品的質(zhì)量控制和產(chǎn)業(yè)上的應(yīng)用。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3