本明涉及一類新的吡咯類衍生物及其可藥用的鹽或含有其的藥物組合物、及其制備方法。本發(fā)明進一步涉及所述吡咯類衍生物及其可藥用的鹽或含有其的藥物組合物在制備治療劑，特別是作為胃酸分泌抑制劑和鉀競爭性酸阻滯劑（P-CABs）的用途。
背景技術(shù)：
：胃酸分泌過多可引起消化性潰瘍、反流性食管炎及其他胃酸分泌相關(guān)疾病。抑制胃酸分泌是該類疾病的主要治療方法。臨床上常用的抑酸藥物有組胺H2受體拮抗劑(H2-Ras)和質(zhì)子泵抑制劑(protonpumpinhibitors，PPIs)。H2-Ras治療反流性食管炎和胃腸出血的療效不如治療消化性潰瘍的療效好，且機體會對其快速產(chǎn)生耐受，這一點也限制此類藥物在長期治療及大量靜脈注射中的應(yīng)用。在臨床上，質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)已被廣泛應(yīng)用于ARDs的治療，是此類疾病的主要治療藥物。但是PPIs仍有一些局限性需要進一步改進：①所有的PPIs都是酸不穩(wěn)定性的，因此需要做成酸保護的劑型，如腸衣片等，它們的起效速度和藥效受到胃排空的較大影響；②PPIs需要H+激活轉(zhuǎn)化,起效較慢，通常需要3～5天時間且多次給藥，才能達到穩(wěn)定的最大療效；③由于人群中肝臟CYP2C19代謝系統(tǒng)的基因多樣性，PPIs在不同病人中療效差異較大，而且有可能與其他藥物存在藥物代謝上的相互作用；④藥效與給藥劑量成線性關(guān)系，血漿中代謝較快，即使一天兩次給藥，PPIs也很難持續(xù)24小時控制胃酸分泌。因此，PPIs對于某些病人的夜間胃酸分泌的抑制作用是不足的，夜間酸突破現(xiàn)象普遍存在。鉀競爭性酸阻滯劑（potassium-competitiveacidblockers，P-CABs）為一類新型抑酸劑，P-CABs能夠以鉀離子競爭性的方式可逆性的抑制胃壁細胞上的H+，K+-ATP酶，是一種可逆性K+拮抗劑，該類藥物具有更高的pKa，在強酸性環(huán)境中較為穩(wěn)定，可以高度富集在泌酸小管壁細胞H+，K+-ATP酶的管腔側(cè)表面，迅速質(zhì)子化，以離子的形式非共價結(jié)合并抑制H+，K+-ATP酶，由于不需要類似PPIs的強酸依賴性激活轉(zhuǎn)化，因此P-CABs在應(yīng)用中具有更快的起效速度。P-CABs可以特異性的結(jié)合到H+，K+-ATP酶的E2P構(gòu)型上，這種機理導(dǎo)致對質(zhì)子泵迅速的抑制，因為抑制作用在酶催化循環(huán)的中問即可發(fā)生。由于此類藥物的抑酸作用與H+，K+-ATP酶的活化狀態(tài)無關(guān)，臨床應(yīng)用中可以顯著降低夜間酸突破的發(fā)生。在動物和人體試驗中也表明，P-CABs口服后可迅速達到穩(wěn)定的血藥濃度，因此此類藥物的抑酸作用起效更快，且作用持續(xù)時間與血漿中藥物的半衰期有關(guān)，首次口服后即可達到最大的抑酸效果。目前部分新型鉀離子競爭性阻滯劑（P-CABs）的制劑已進入臨床研究或已上市。目前公開了一系列的鉀競爭性阻滯劑（P-CABs）的專利申請，主要有WO2005041961、WO2006134460、WO2009041447、WO2010021149和WO2014075575等。盡管目前已公開了一系列的吡咯類衍生物，但是仍需開發(fā)新的具有更好藥效和更少不良反應(yīng)的鉀競爭性酸阻滯劑(P-CABs)。本發(fā)明通過設(shè)計具有通式（Ⅰ）所示結(jié)構(gòu)的化合物，并發(fā)現(xiàn)具有此類結(jié)構(gòu)的化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的效果。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種通式（Ⅰ）所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽。其中：R選自4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基、3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-吡啶基、3，4-二甲氧基-2-吡啶基、4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基、4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基;m為1或2;n為0、1或2;R1為氫原子、鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基；R2為烷基R3為氫原子或烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其優(yōu)選的化合物包括，但不限于：[5-（2-氟苯基）-1-（（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶）-3-基磺?；?1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-1）；[5-（2-氟苯基）-1-（（3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-吡啶）-3-基磺?；?1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-2）；[5-（2-氟苯基）-1-（（3，4-二甲氧基-2-吡啶）-3-基磺?；?1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-3）；[5-（2-氟苯基）-1-（（4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶）-3-基磺?；?1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-4）；[5-（2-氟苯基）-1-（（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶）-3-甲基亞磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-5）；[5-（2-氟苯基）-1-（（3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-吡啶）-3-甲基亞磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-6）；[5-（2-氟苯基）-1-（（3，4-二甲氧基-2-吡啶）-3-甲基亞磺?；?1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-7）；[5-（2-氟苯基）-1-（（4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶）-3-甲基亞磺?；?1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-8）。其對應(yīng)結(jié)構(gòu)式：本發(fā)明進一步汲及一種制備通式（Ⅰ）所述的化合物及其可藥用的鹽。通式（a）和通式（b）化合物在堿性條件下發(fā)生親和反應(yīng)，得到吡啶磺?；〈倪量╊惢衔铮╟），化合物（c）經(jīng)縮合甲基化反應(yīng)，得到通式（Ⅰ）。其中：X代表鹵素，R的定義如權(quán)利要求1中所述。本發(fā)明的目的在于提供通式（Ⅰ）所示的化合物、其可藥用的鹽，或藥物組合物在制備治療劑，特別是作為胃酸分泌抑制劑和鉀競爭性酸阻滯劑（P-CABs）的用途。本發(fā)明化合物的合成方法為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案：本發(fā)明通式（Ⅰ）所述的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：具體實施方式以下結(jié)合實施例用于進一步描述本發(fā)明，但這些實施例并非限制著本發(fā)明的發(fā)明范圍。本發(fā)明實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照原料或商品制造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常規(guī)試劑。實施例MS用HP1100型質(zhì)譜儀測定。薄層層析（TLC）使用煙臺江友開發(fā)有限公司生產(chǎn)的HSGF254硅膠板，薄層色譜法（TLC）使用的硅膠板采用的規(guī)格是0.15~0.2mm，薄層層析分離純化產(chǎn)品采用的規(guī)格是0.4~0.5mm硅膠板；柱層析使用青島200~300目柱層析硅膠。本發(fā)明的已知的起始原料可以采用或按照本領(lǐng)域已知的方法來合成，或購買。試劑均為市售化學(xué)純或分析純產(chǎn)品，除特別說明外，不經(jīng)處理直接使用。實施例1[5-（2-氟苯基）-1-（（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶）-3-基磺?；?1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-1）[2-（2-氟苯基）-2-氧代乙基]丙二腈（2）將2-氟苯乙酮（10.0g，72.4mmol）溶解于乙酸乙酯（60ml）中，然后滴加溴素（12.5g，78.2mmol）的乙酸乙酯（25ml）溶液，滴畢室溫攪拌2小時，冰浴降溫至0~5℃，緩慢加入亞硫酸鈉水溶液，繼續(xù)室溫攪拌1小時，靜置分層，乙酸乙酯層用水（30ml×2）洗滌，再用飽和碳酸氫鈉溶液（30ml）洗滌，收集乙酸乙酯層。將乙酸乙酯層加入到反應(yīng)瓶中，然后加入丙二腈（4.93g，74.6mmol），冰浴降溫至0~5℃，緩慢滴入三乙胺（8.28g，81.8mmol），室溫攪拌3小時。加入水50ml，稀鹽酸調(diào)節(jié)PH值至2~3，繼續(xù)攪拌10分鐘，靜置，收集乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯（50ml）萃取。合并乙酯乙酯層，用飽和食鹽水（50ml）洗滌，減壓濃縮，回收乙酸乙酯至干，得黃色固體（9.93g，收率67.8%），不經(jīng)處理直接用于下一步反應(yīng)。MS（ESI）m/z：235.4（M+H+CH3OH）+2-氯-5-（2-氟苯基）-1H-吡咯-3-腈（3）將化合物（2）（9.93g，49.1mmol），乙酯乙酯（40ml），4NHCl/乙酸乙酯（40ml）加入到反應(yīng)瓶中，緩慢升溫至75℃，攪拌3小時。將反應(yīng)物降至室溫，減壓濃縮蒸干。加入60%乙腈40ml，加熱至60℃，攪拌1小時，緩慢降溫至0~5℃，攪拌1小時，過濾，濾餅用60%乙腈洗滌。收集濾餅減壓干燥得黃色固體（8.36g，收率77.2%）。MS（ESI）m/z：238.3（M+NH4）+5-（2-氟苯基）-1H-吡咯-3-腈（4）將化合物（3）（8.36g，37.9mmol），無水乙醇（100ml），三乙胺（5.0g，49.3mmol），10%鈀炭（含水量60%，1.05g，0.5%w/w）加入反應(yīng)瓶中，通入氫氣（0.1MPa）攪拌反應(yīng)12小時，反應(yīng)畢，氮氣吹掃，過濾，并用乙醇（15ml×2）洗滌。將濾液蒸至約20ml，向其中加入水（45ml），室溫攪拌1小時，再冰水浴0~5℃攪拌1小時。過濾，濾餅用水（15ml）洗滌。收集濾餅，減壓干燥得黃色固體（6.62g，收率93.8%）。MS（ESI）m/z：204.3（M+NH4）+5-（2-氟苯基）-1H-吡咯-3-甲醛（5）將化合物（4）（6.62g，35.6mmol），四氫呋喃（45ml），甲酸（36.5ml），水（15ml），雷尼鎳（397.2um，濕重5.3g）加入到反應(yīng)瓶中。在氫氣（0.1MPa）環(huán)境下，室濕攪拌2.5小時。反應(yīng)畢，氮氣吹掃，過濾，并用乙酸乙酯（25ml×2）洗滌。冰水浴條件下，用5N氫氧化鈉水溶液將濾液調(diào)至PH6~7。分液，收集乙酸乙酯層，將水層用乙酸乙酯（25ml）再萃取一次。合并乙酸乙酯層，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水順序洗滌，加入乙酸乙酯（20ml）溶解，100~200目硅膠攪拌，旋干。經(jīng)200~300目硅膠柱層析色譜純化（流動相為石油醚：乙酸乙酯=5：1到3：1），減壓干燥得淡黃色固體（3.47g，收率51.5%）。MS（ESI）m/z：190.4（M+H）+4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-磺酰氯（6a）將4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-磺酸（16.1g，73.2mmol），五氯化磷（23.5g，113.5mmol），三氯氧磷（11.3ml）加入到反應(yīng)瓶中。氮氣保護下，110~120℃回流攪拌3小時，減壓蒸除多余三氯氧磷，得到淡黃色的液體。用冰水浴冷卻至0~5℃，加入數(shù)滴冰水。乙醚萃?。?10ml×5），用稀釋的碳酸氫鈉溶液洗滌（110ml×2），無水硫酸鈉干燥過夜，減壓力旋蒸，得淡黃色油狀產(chǎn)物（7.5g，收率43.5%）。MS（ESI）m/z：237.0（M+H）+[5-（2-氟苯基）-1-（（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶）-3-基磺?；?1H-吡咯-3-甲醛（7）將化合物（5）（5.0g，26.4mmol），無水乙腈（250ml），加入反應(yīng)瓶中，攪拌，稱取DMAP0.58g，DIPEA10.2g，分別加入反應(yīng)瓶中，攪拌，加入化合物（6a）（7.5g，31.7mmol），升溫至50℃，攪拌反應(yīng)2小時，反應(yīng)畢，加入25ml水，降溫至室溫，用0.5N鹽酸調(diào)PH至4~5，補加50ml水，攪拌析晶，3小時后過濾，20ml水洗滌，減壓干燥，得到黃棕色固體（8.92g，收率87.0%）。MS（ESI）m/z：389.1（M+H）+[5-（2-氟苯基）-1-（（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶）-3-基磺?；?1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-1）將化合物（7）（8.2g，21.2mmol），無水甲醇（35ml）加入反應(yīng)瓶中，攪拌，冰水浴降溫至0~10℃，加入30%甲胺/甲醇溶液（11.0g，106mmol），攪拌30分鐘，加入硼氫化鈉（1.1g，29.0mmol），0~10℃反應(yīng)1.5小時，反應(yīng)畢，用3N鹽酸調(diào)PH至6~7，減壓濃縮至適量，再用碳酸氫鈉溶液調(diào)PH至7~8，加入乙酸乙酯（60ml×2）萃取，合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥1小時，減壓濃縮至干得到淡黃色固體（6.98g，收率81.6%）。MS（ESI）m/z：404.1（M+H）+實施例2[5-（2-氟苯基）-1-（（3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-吡啶）-3-基磺?；?1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-2）具體操作同化合物實施例1，化合物（5）加3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基吡啶）-2-磺酰氯（6b），得化合物（Ⅰ-2）淡黃色固體。MS（ESI）m/z：458.1（M+H）+實施例3[5-（2-氟苯基）-1-（（3，4-二甲氧基-2-吡啶）-3-基磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-3）具體操作同化合物實施例1，化合物（5）加3，4-二甲氧基-吡啶-2-磺酰氯（6c），得化合物（Ⅰ-3）淡黃色固體。MS（ESI）m/z：406.1（M+H）+實施例4[5-（2-氟苯基）-1-（（4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶）-3-基磺?；?1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-4）具體操作同化合物實施例1，化合物（5）加4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-磺酰氯（6c），得化合物（Ⅰ-4）淡黃色固體。MS（ESI）m/z：448.2（M+H）+實施例5[5-（2-氟苯基）-1-（（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶）-3-甲基亞磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-5）[5-（2-氟苯基）-1-（（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶）-3-甲基硫基）-1H-吡咯-3-基]-3-甲醛（3）在反應(yīng)瓶中加入化合物（1）（22.3g，100mmol）和甲醇200ml，攪拌使其溶解后加入2.0mol/LNaOH(125ml，100mmol)。于50緩慢加入化合物（2a）（17.2g，100mmol），加畢，繼續(xù)反應(yīng)2小時（TLC監(jiān)測）。減壓蒸除甲醇，列余物用氯仿萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，減壓蒸除氯仿，粗品用混合溶劑（二氯甲烷：異丙醚=3：1）重結(jié)晶，于30℃真空干燥得白色固體化合物（3）31.6g，收率88.8%。MS（ESI）m/z：357.1（M+H）+[5-（2-氟苯基）-1-（（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶）-3-甲基亞磺?；?1H-吡咯-3-基]-3-甲醛（4）在反應(yīng)瓶中加入化合物（3）（9.6g，27mmol）和甲醇125ml，攪拌使其溶解后升溫至55℃，緩慢滴加氧化劑溶液（四水合過硼酸鈉11.2g+氫氧化鈉1.6g+純化水175ml，在50℃下攪拌溶解），滴畢，繼續(xù)反應(yīng)5小時（TLC監(jiān)測）。減壓蒸除甲醇，氯仿萃取殘留物，有機相用無水Na2SO4干燥過夜，過濾，減壓蒸除氯仿。粗品用混合溶劑（二氯甲烷：異丙醚=2：1）重結(jié)晶，于30℃真空干燥得白色固體化合物（4）（8.0g，收率79.2%）。MS（ESI）m/z：373.1（M+H）+[5-（2-氟苯基）-1-（（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶）-3-甲基亞磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-5）將化合物（4）（8.0g，21.5mmol），無水甲醇（40ml）加入反應(yīng)瓶中，攪拌，冰水浴降溫至0~10℃，加入30%甲胺/甲醇溶液（11.1g，106mmol），攪拌30分鐘，加入硼氫化鈉（1.1g，29.0mmol），0~10℃反應(yīng)1.5小時，反應(yīng)畢，用3N鹽酸調(diào)PH至6~7，減壓濃縮至適量，再用碳酸氫鈉溶液調(diào)PH至7~8，加入乙酸乙酯（60ml×2）萃取，合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥1小時，減壓濃縮至干得到白色固體（6.7g，收率80.6%）。MS（ESI）m/z：388.2（M+H）+實施例6[5-（2-氟苯基）-1-（（3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-吡啶）-3-甲基亞磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-6）具體操作同化合物實施例5，化合物（1）加入4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-氯-3-甲基吡啶（2b），得化合物（Ⅰ-6）白色固體。MS（ESI）m/z：442.1（M+H）+實施例7[5-（2-氟苯基）-1-（（3，4-二甲氧基-2-吡啶）-3-甲基亞磺?；?1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-7）具體操作同化合物實施例5，化合物（1）加入2-氯-3，4-甲氧基吡啶（2c），得化合物（Ⅰ-7）白色固體。MS（ESI）m/z：390.1（M+H）+實施例8[5-（2-氟苯基）-1-（（4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶）-3-甲基亞磺?；?1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-8）具體操作同化合物實施例5，化合物（1）加入4-（3-甲氧基丙氧基）-2-氯-3-甲基吡啶（2d），得化合物（Ⅰ-8）白色固體。MS（ESI）m/z：432.2（M+H）+測試例1：質(zhì)子鉀三磷酸腺苷(H+，K+-ATPase)抑制活性檢測下面的篩選試驗是用來測定本發(fā)明化合物對于(H+，K+-ATPase)酶活性的抑制作用。實驗步驟簡述如下：豬的胃部制備胃黏膜微粒體部分。首先，移出胃，用自來水沖洗，浸泡在3M濃鹽水中，然后使用紙巾擦拭粘膜表面。胃粘膜分離，切碎，在含1mMEDTA和10mMtris-鹽酸的0.25M蔗糖溶液(pH6.8)中，使用Polytron進行勻漿化。得到的勻漿在20000G轉(zhuǎn)速下離心30分鐘，上清液在100000G轉(zhuǎn)速下離心90分鐘。沉淀物懸浮于0.25M蔗糖溶液中，添加到含有7.5%Ficoll的0.25M蔗糖溶液中，在100000G轉(zhuǎn)速下離心5小時。回收兩個界層之間的物質(zhì)，使用0.25M蔗糖溶液離心洗滌。溶解在10％水-DMSO溶液中的實驗化合物（5μL）添加到含2.5μg/mL酶標準樣品的40μL50mMHEPES-Tris緩沖液(5mMMgCl2,10mMKCl,10μMValinomycin,pH6.5)中，混合物在37°C下溫育30分鐘。加入5μL2mM三磷酸腺苷Tris鹽溶液(50mMHEPES-Tris緩沖液(5mMMgCl2,pH6.5))開始酶反應(yīng)。酶反應(yīng)在37°C下進行20分鐘，加入15μL孔雀石綠溶液(0.12%孔雀石綠溶液溶于硫酸(2.5mol/L),7.5%鉬酸銨,和11%Tween20按100:25:2比例混合)以淬滅反應(yīng)。混合物在室溫下靜置15分鐘，使用比色法在610nm波長處測定無機磷與孔雀石綠反應(yīng)得到的產(chǎn)物。另外，反應(yīng)溶液中游離于KCl的無機磷酸的量按相同的方式測量，即在KCl存在下，減去無機磷酸的量，用于測定H+，K+-ATPase活性。通過對照組的活性值和各種濃度實驗化合物的活性值測定抑制率（％），且測定H+，K+-ATPase活性的50％抑制濃度（IC50）。實驗結(jié)果：化合物的IC50值化合物編號（IC50）H+，K+-ATPase/(nM)實施例119實施例230實施例355實施例489實施例546實施例637實施例771實施例8122結(jié)論：本發(fā)明化合物對H+，K+-ATPase具有明顯的抑制作用。測試例2：本發(fā)明化合物與TAK-438抑制大鼠胃酸分泌實驗比較2.1實驗材料實驗藥品：實施例1化合物（I-1）和TAK-438為自制，分別懸浮于0.5%甲基纖維素水溶液中，5mg/ml；磷酸組胺、甲基纖纖素、0.9%生理鹽水。實驗動物：SD雄性大鼠，體重為，飼養(yǎng)溫度為22±2℃，濕度為50~60%，光暗周期為12h/12h，可以自由攝食飲水。2.2實驗方法取體重150~250g雄性大鼠，禁食4小時。腹腔注射（i.p）20%烏拉坦1.2g/kg，麻醉，然后背部固定于鼠板上。沿頸部正中線剪開皮膚，分離食管，經(jīng)食管插入灌流液導(dǎo)入管，由十二指腸經(jīng)幽門向胃內(nèi)反向插入灌流液導(dǎo)出管。以5ml/15min的速度輸入灌流液（37℃生理鹽水），灌流30min，待流出液澄清后，每隔15min收集灌流液，然后用酸度計測定其pH值，乘以體積得到單位時間內(nèi)胃酸分泌量。先收集3管，測定其基礎(chǔ)胃酸，然后給藥。受試藥物組和陽性藥組經(jīng)十二指腸分別給予實施例化合物1的富馬酸鹽和TAK-4385mg/kg，空白組經(jīng)十二指腸上端給予同體積的0.5%甲基纖維素水溶液。給藥45min后皮下注射（s.c）1%磷酸組胺溶液10mg/kg，觀察藥物對胃酸分泌的影響。實驗數(shù)據(jù)以均值±標準差表示，結(jié)果用SPSS軟件進行單因變量多因素方差分析統(tǒng)計處理。2.3實驗結(jié)果空白組在皮下注射（s.c）10mg/kg磷酸組胺后，胃酸分泌量開始增加，在120min時達最大值，之后胃酸分泌量逐漸降低，并在220~240min恢復(fù)到基礎(chǔ)值。陽性藥TAK-438組在150min時可完全抑制磷酸組胺引起的胃酸分泌，觀察期間胃酸分泌量一直低于很低的水平。在給藥80~240min，胃酸分泌量明顯低于空白對照組。實施例化合物(I-1)組與空白對照組相比，收集的胃酸分泌量在45~240min時明顯低于對照組，顯示具有抑制磷酸組胺所致胃酸分泌的作用；與陽性藥TAK-438組相比，藥物的起效時間提前約30min，達到最大抑制作用的時間提前約60min?？傮w而言，實施例化合物(I-1)的富馬酸鹽的抑酸作用明顯優(yōu)于TAK-438。當前第1頁1 2 3