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具有抗腫瘤活性的藤黃酸類化合物及其制備方法和用途與流程

文檔序號(hào):12161763閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.通式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:

其中,R1為H或選自任選被一個(gè)或多個(gè)Ra取代的下列基團(tuán):C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-10環(huán)烷基-、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的3-10元雜環(huán)烷基、C6-14芳基-、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的5-14元雜芳基-、-C(=O)Rb、-S(=O)2Rb;

R2選自O(shè)、S、OH、SH或任選被一個(gè)或多個(gè)Ra取代的下列基團(tuán):C1-6烷基氧基-、C2-6烯基氧基-、C3-10環(huán)烷基氧基-、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的3-10元雜環(huán)烷基氧基-、C6-14芳基氧基-、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的5-14元雜芳基氧基-、C1-6烷基硫基-、C2-6烯基硫基-、C3-10環(huán)烷基硫基-、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的3-10元雜環(huán)烷基硫基-、C6-14芳基硫基-、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的5-14元雜芳基硫基-、-OC(=O)Rb、-OS(=O)2Rb,R2與C-12間的表示單鍵或雙鍵,其中當(dāng)R2為O或S時(shí),其與C-12形成雙鍵,當(dāng)R2為以上定義中的其它基團(tuán)時(shí),其與C-12形成單鍵;

R3選自F、Cl、Br、I、OH、SH、CN或任選被一個(gè)或多個(gè)Ra取代的下列基團(tuán):C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-C10環(huán)烷基-、NRcRd、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的3-10元雜環(huán)烷基-、C6-14芳基-、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的5-14元雜芳基-、-C(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-OC(=O)Rb、-OS(=O)2Rb;

R4選自-CHO、-CH=N-OR5、-CH=N-OC(=O)-R6、-CH=N-OC(=O)O-R7、-CH=N-OC(=O)-NH-R8、-C(=O)O-N=CH-R9;

R5選自H、OH或任選被一個(gè)或多個(gè)Ra取代的C1-6烷基氧基-;連接R5的C-4與C-3間的表示單鍵或雙鍵,其中當(dāng)R5為H時(shí),C-4與C-3形成雙鍵,當(dāng)R5不為H時(shí),C-4與C-3形成單鍵;

Ra獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、=O、NRcRd、C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-C10環(huán)烷基-、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的3-10元雜環(huán)烷基-、C6-14芳基-、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的5-14元雜芳基-、C1-6烷基氧基-、C2-6烯基氧基-、C3-C10環(huán)烷基氧基-、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的3-10元雜環(huán)烷基氧基-、C6-14芳基氧基-、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的5-14元雜芳基氧基-、-C(=O)Rb、-S(=O)2Rb;

Rb選自任選被一個(gè)或多個(gè)Ra取代的下列基團(tuán):C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-10環(huán)烷基-、NRcRd、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的3-10元雜環(huán)烷基-、C6-14芳基-、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的5-14元雜芳基-;

Rc和Rd相互獨(dú)立地選自H或任選被一個(gè)或多個(gè)Ra取代的下列基團(tuán):C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-10環(huán)烷基-、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的3-10元雜環(huán)烷基-、C6-14芳基-、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的5-14元雜芳基-。

2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中:

R1為H或任選被一個(gè)或多個(gè)Ra取代的下列基團(tuán):C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-10環(huán)烷基-、-C(=O)Rb、-S(=O)2Rb;

R2選自O(shè)、S、OH、SH或任選被一個(gè)或多個(gè)Ra取代的下列基團(tuán):C1-6烷基氧基-、C2-6烯基氧基-、C3-C10環(huán)烷基氧基-、C1-6烷基硫基-、C2-6烯基硫基-、C3-C10環(huán)烷基硫基-、-OC(=O)Rb、-OS(=O)2Rb,R2與C-12間的表示單鍵或雙鍵,其中當(dāng)R2為O或S時(shí),其與C-12形成雙鍵,當(dāng)R2為其它基團(tuán)時(shí),其與C-12形成單鍵;

R3選自F、Cl、Br、I、OH、SH、CN或任選被一個(gè)或多個(gè)Ra取代的下列基團(tuán):C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-10環(huán)烷基-、NRcRd、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的3-10元雜環(huán)烷基-、C6-14芳基-、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的5-14元雜芳基-、-C(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-OC(=O)Rb、-OS(=O)2Rb。

3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中:

R1為H或任選被一個(gè)或多個(gè)Ra取代的C1-6烷基-、-C(=O)Rb、-S(=O)2Rb;

R2選自O(shè)、S、OH、SH或任選被一個(gè)或多個(gè)Ra取代的下列基團(tuán):C1-6烷基氧基-、C1-6烷基硫基-、-OC(=O)Rb、-OS(=O)2Rb,R2與C-12間的表示單鍵或雙鍵,其中當(dāng)R2為O或S時(shí),其與C-12形成雙鍵,當(dāng)R2為其它基團(tuán)時(shí),其與C-12形成單鍵;

R3選自F、Cl、Br、OH、SH或任選被一個(gè)或多個(gè)Ra取代的下列基團(tuán):C1-6烷基-、C3-10環(huán)烷基-、NRcRd、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的3-10元雜環(huán)烷基-、C6-14芳基-、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的5-14元雜芳基-、-OC(=O)Rb、-OS(=O)2Rb。

4.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,為選自下列式(II’)~(VII’)及式(II”)~(VII”)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:

其中,R1~R2和R5分別獨(dú)立地選自權(quán)利要求1中的定義,R3選自F、Cl、Br、I、OH、SH、CN或任選被一個(gè)或多個(gè)Ra取代的下列基團(tuán):C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-C10環(huán)烷基-、NRcRd、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的3-10元雜環(huán)烷基-、C6-14芳基-、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的5-14元雜芳基-、-C(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-OC(=O)Rb、-OS(=O)2Rb;

R6、R7、R8、R9、R10彼此獨(dú)立地選自H、-C(=O)Rb、-S(=O)2Rb、任選被一個(gè)或多個(gè)Ra取代的C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-10環(huán)烷基-、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的3-10元雜環(huán)烷基-、C6-14芳基-、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的5-14元雜芳基-;

Ra、Rb、Rc、Rd分別獨(dú)立地選自權(quán)利要求1中的定義。

5.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,選自下式所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:

6.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法,包括選自下列的一個(gè)或多個(gè)步驟的組合:

步驟1):

如果需要,進(jìn)行步驟2):

步驟3):

步驟4):

所述反應(yīng)優(yōu)選在催化劑催化劑1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和/或堿的存在下進(jìn)行;

使用相同的方法,由下列化合物(e”)和(f”)制備權(quán)利要求4中的化合物(III”)~(VII”):

以及,步驟5):

任選地,將步驟1)~4)所得的化合物與適當(dāng)?shù)乃峄驂A反應(yīng)制備其藥學(xué)上可接受的鹽;

其中,R1~R3、R5至R10分別具有如權(quán)利要求1-5所述的定義;

R2a選自O(shè)H或SH;

R2b選自O(shè)或S;

R2c選自任選被一個(gè)或多個(gè)Ra取代的下列基團(tuán):C1-6烷基氧基-、C2-6烯基氧基-、C3-C10環(huán)烷基氧基-、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的3-10元雜環(huán)烷基氧基-、C6-14芳基氧基-、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的5-14元雜芳基氧基-、C1-6烷基硫基-、C2-6烯基硫基-、C3-C10環(huán)烷基硫基-、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的3-10元雜環(huán)烷基硫基-、C6-14芳基硫基-、包含1-3個(gè)選自N、O和S雜原子的5-14元雜芳基硫基-、-OC(=O)Rb、-OS(=O)2Rb,其中Ra和Rb獨(dú)立選自權(quán)利要求1-5中的定義;

X選自氯、溴或者碘;

Z選自氫、氯或者溴。

7.如權(quán)利要求6所述的方法,包括選自下列的一個(gè)或多個(gè)步驟的組合:

其中,R1~R3和R5各自獨(dú)立選自通式(I)中的定義,R6~R10各自獨(dú)立地選自權(quán)利要求4中的定義。

8.藥物組合物,包含如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

9.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療或預(yù)防疾病的藥物組合物 的用途。

10.如權(quán)利要求9所述的用途,其中所述疾病是由不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答引起的疾病,或者伴有不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答的疾病,特別地,所述疾病為例如血液腫瘤、實(shí)體瘤和/或它們的轉(zhuǎn)移,如白血病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、包括腦瘤和腦轉(zhuǎn)移在內(nèi)的頭部和頸部腫瘤、包括非小細(xì)胞肺腫瘤和小細(xì)胞肺腫瘤在內(nèi)的胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其它婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在內(nèi)的泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤、和/或它們的轉(zhuǎn)移;優(yōu)選地,所述疾病為癌癥如肺癌。

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