本發(fā)明屬于化藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸托烷司瓊的制備方法。

背景技術(shù)：

鹽酸托烷司瓊（Tropisetron hydrochloride）化學(xué)名內(nèi)-1H-吲哚-3羧酸-8-甲基-8-雜氮雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基酯鹽酸鹽，是5-HT3受體強(qiáng)效、高度選擇性拮抗劑，用于治療兒童放化療引起的的惡心、嘔吐及成人手術(shù)后的惡心、嘔吐，該藥由諾華公司研制開發(fā)并于1992年在英國(guó)上市。

3-吲哚甲酸（1）與二氯亞砜進(jìn)行取代反應(yīng)制得3-吲哚甲酰氯（2），然后將α-托品醇（3）用正丁基鋰處理得到活性高的α-托品醇鋰，再與3-吲哚甲酰氯（2）進(jìn)行縮合反應(yīng)得到托烷司瓊，最后與鹽酸反應(yīng)制得鹽酸托烷司瓊（5）。如下工藝路線所示，該工藝路線中的主要不足是：甲苯的沸點(diǎn)較高，難以蒸干；使用了價(jià)格昂貴且易燃易爆的正丁基鋰，給工業(yè)化的安全生產(chǎn)帶來了隱患；工藝路線：見圖1。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種原料成本低，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單，易實(shí)施，常規(guī)的制備設(shè)備就能滿足生產(chǎn)需求，容易控制，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸托烷司瓊的制備方法。

為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明一種鹽酸托烷司瓊的制備方法，實(shí)施方案為：

本發(fā)明路線：見圖2。

本發(fā)明所述一種鹽酸托烷司瓊的制備方法，其特征在于包括如下制備步驟：（A）以3-吲哚甲酸(Ⅰ)為起始原料，添加反應(yīng)溶劑，與二氯亞砜進(jìn)行取代反應(yīng)制得3-吲哚甲酰氯（Ⅱ），然后在縛酸劑三乙胺的存在下直接與α-托品醇（Ⅲ）發(fā)生縮合反應(yīng)，生成托烷司瓊（Ⅳ）；（B）托烷司瓊（IV）在乙醇中與鹽酸發(fā)生酸堿成鹽反應(yīng)，生成鹽酸托烷司瓊（V）。

所述一種鹽酸托烷司瓊的制備方法，步驟（A）

（1）反應(yīng)溶劑為甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或多種，優(yōu)選二氯甲烷；縛酸劑為三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉中的一種或多種，優(yōu)選為三乙胺；

（2）物料摩爾比：吲哚-3-甲酸：二氯亞砜=1:1.1~1.5，優(yōu)選為1:1.2；

（3）取代反應(yīng)的溫度為20~35℃，優(yōu)選為25~30℃。

所述一種鹽酸托烷司瓊的制備方法，步驟（B）：

（1）反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氫呋喃中的一種或多種，優(yōu)選四氫呋喃；

（2）物料摩爾比：吲哚-3-甲酸：α-托品醇：三乙胺=1:1:1.1~1.8，優(yōu)選為1:1:1.2~1.5；

（3）縮合反應(yīng)溫度為40~65℃，優(yōu)選55~65℃。

說明：

（一） 原料路線確定的原則和依據(jù)：本工藝所用的原料主要為3-吲哚甲酸（I）、α-托品醇（II），價(jià)格相對(duì)便宜，市場(chǎng)上容易購(gòu)買。

（二） 工藝技術(shù)方案的比較和選擇理由：目前，鹽酸托烷司瓊的生產(chǎn)工藝路線只有一條：

以吲哚-3-甲酸(1)為原料，在惰性溶劑中與草酰氯或者二氯亞砜反應(yīng)制得吲哚-3-甲酰氯（2），再與經(jīng)正丁基鋰活化的α-托品醇縮合成酯，得到托烷司瓊，最后與HCl成鹽得到鹽酸托烷司瓊（對(duì)比工藝路線如圖3所示)。該路線中用到了價(jià)格昂貴的草酰氯，同時(shí)也用到了價(jià)格昂貴且危險(xiǎn)試劑正丁基鋰，給工業(yè)化安全生產(chǎn)帶來隱患，而且反應(yīng)條件比較苛刻，不易控制。反應(yīng)瓶中依次加入原料1（50g，0.3mol）、甲苯400ml及二氯亞砜（62ml，0.85mol）攪拌回流反應(yīng)2h，反應(yīng)完全后常壓蒸出溶劑甲苯及多余的二氯亞砜，蒸畢，降溫至50℃下緩慢加入溶有托品醇（50g，0.36mol）的甲苯溶液200ml，升溫至80℃攪拌反應(yīng)3h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除甲苯，冷卻至10℃以下，加入500ml乙酸乙酯和500ml水?dāng)嚢瑁渭影彼{(diào)節(jié)PH約為10，靜置分液，分去水層，有機(jī)層用水500ml洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮蒸去乙酸乙酯，剩余物加入無水乙醇（200ml）溶解，控溫45℃以下，通入HCl氣體至PH≈3為止，再加入少量活性炭脫色，過濾，濾液濃縮至有大量固體析出，冷卻，冰箱放置，過濾得粗品30g，總收率30%；

本發(fā)明路線與上述路線相比較具有以下明顯的優(yōu)越性：

（1）本路線對(duì)設(shè)備無特殊要求，常規(guī)制備設(shè)備就能滿足生產(chǎn)需求，可大大降低設(shè)備投資費(fèi)用，很容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)；

（2）本路線采用的原料均是市場(chǎng)上容易獲取的，且價(jià)格相對(duì)來說偏低，這也大大節(jié)省了成本；

（3）工藝步驟簡(jiǎn)單，制得的中間體吲哚-3-甲酰氯無需進(jìn)行純化，直接用于下步反應(yīng)，后處理簡(jiǎn)單，節(jié)省了工作量；反應(yīng)條件不苛刻，均可在常溫下進(jìn)行反應(yīng)，縮合反應(yīng)無需做無水無氧處理，操作起來容易控制；

附圖說明：

圖1：背景技術(shù)工藝路線；

圖2：本發(fā)明工藝路線；

圖3：對(duì)比工藝路線；

圖4：Ⅱ的制備；

圖5：Ⅳ的制備。

具體實(shí)施方式

下面實(shí)施例只為進(jìn)一步說明本發(fā)明，不以任何形式限制本發(fā)明范圍。

實(shí)施例1

（1）（Ⅱ）的制備（圖4）：

將反應(yīng)物（I）（50g，0.31mol）、二氯甲烷（300mL）、加入到反應(yīng)瓶中，降溫至0℃左右，再將二氯亞砜（27mL，0.37mol）滴加至上述反應(yīng)瓶中，滴畢，升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng) 2h，TLC監(jiān)控進(jìn)程，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)體系室溫減壓濃縮至干，得到黃色固體（Ⅱ），不計(jì)重量及收率，加入四氫呋喃（400mL）溶解，直接用于下步反應(yīng)；

（2）（Ⅳ）的制備（圖5）：

將（Ⅲ）（43.8g，0.31mol）、四氫呋喃（400mL）、三乙胺（64.5mL，0.47mol）加入到反應(yīng)瓶中，將上述制備的3-吲哚甲酰氯的四氫呋喃溶液滴加至反應(yīng)瓶中，滴畢，升至60~65℃攪拌反應(yīng)20h，TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)結(jié)束后，將體系減壓濃縮除去四氫呋喃，剩余物中加入乙酸乙酯（500mL）和水（250ml）攪拌溶解并轉(zhuǎn)至分液漏斗中分液，分去水層，有機(jī)層用無水硫酸鈉攪拌干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得托烷司瓊（Ⅳ）70.6g，收率80%；

（3）（V）的制備

將（Ⅳ）（70.6g，0.25mol）、無水乙醇（706mL）加至反應(yīng)瓶中，升溫至50℃攪拌溶解，緩慢滴加鹽酸（21mL）攪拌反應(yīng)0.5h，降溫至0℃左右，攪拌析晶4h，過濾，濾餅真空干燥得鹽酸托烷司瓊（V）64.7g，總收率65%。