本發(fā)明涉及一種制備氮雜七元環(huán)衍生物的方法。具體方法是由簡單制備得到的氮雜丙烯啶與二炔發(fā)生[2+2+3]環(huán)加成反應制備多取代氮雜七元環(huán)衍生物。

背景技術：

氮雜七元環(huán)化合物及其衍生物是重要的雜環(huán)化合物之一，此類化合物廣泛存在于許多天然產(chǎn)物和藥物中，具有非常重要的生物活性和藥物活性。(文獻1：a)C.R.Ganellin,D.J.Triggle,Dictionary of Pharmacological Agents,Chapman&Hall/CRC,London,1996；b)D.O'Hagan,Nat.Prod.Rep.1997,14,637–651；c)J.A.Builla,J.Vaguero,J.Barluenga,Modern Heterocyclic Chemistry,Wiley-VCH,Weinheim,2011,pp.1865.)目前已有很多經(jīng)典的合成方法，包括Heck反應、自由基反應、閉環(huán)復分解反應、氮轉移擴環(huán)反應和Cope重排反應等。其中環(huán)加成反應是合成氮雜七元環(huán)衍生物最有效的方法。(文獻2：a)C.S.Jeffrey,K.L.Barnes,J.A.Eickhoff,C.R.Carson,J.Am.Chem.Soc.2011,133,7688；b)H.Shang,Y.Wang,Y.Tian,J.Feng,Y.Tang,Angew.Chem.2014,126,5768；Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,5662；c)J.Feng,T.Lin,H.Wu,J.Zhang,J.Am.Chem.Soc.2015,137,3787；d)M.Zhou,R.Song,J.Li,Angew.Chem.2014,126,4280；Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,4196.)本專利則是通過二炔與氮雜丙烯啶在金屬釕催化下，發(fā)生[2+2+3]環(huán)加成反應來制備氮雜七元環(huán)衍生物，反應中涉及到1,5-H遷移。該方法原料廉價易得，操作簡便，條件溫和。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及一種制備氮雜七元環(huán)衍生物的方法。

由2H-氮雜丙烯啶制備氮雜七元環(huán)衍生物

式1.一種多取代氮雜七元環(huán)衍生物的合成步驟

反應方程式見圖式2,于10ml Schlenk反應管中進行反應，反應器抽真空后通氬氣置換三次后，加入0.02mmol催化劑和2ml溶劑，然后加入0.2mmol二炔1和0.3mmol氮雜丙烯啶2,20℃-60℃下反應12h-24h。反應結束后旋蒸掉溶劑后，二氯甲烷溶解后進行硅膠柱層析，得到多取代氮雜七元環(huán)衍生物3。本發(fā)明有以下優(yōu)點：

1.反應物2H-氮雜丙烯啶2由廉價易得的原料苯乙烯經(jīng)過簡單加成、取代、消除和回流反應步驟得到。

2.生成的多取代氮雜七元環(huán)衍生物3的反應操作簡單；反應條件溫和。

附圖說明

圖1為實施例1產(chǎn)物譜圖之一；

圖2為實施例1產(chǎn)物譜圖之二；

圖3為實施例1產(chǎn)物譜圖之三；

圖4為實施例2產(chǎn)物譜圖之一；

圖5為實施例2產(chǎn)物譜圖之二；

圖6為實施例2產(chǎn)物譜圖之三；

具體實施方式

實施例1

于10ml Schlenk反應管中進行反應，反應管抽真空后通氬氣置換三次后，加入10mol％(7.6mg)的Cp*Ru(COD)Cl(相對于底物二炔用量的10％)和2ml的溶劑1,2-二氯乙烷，攪拌5min；然后加入0.2mmol(49.4mg)的NTs二炔1a和0.3mmol(57.9mg)的氮雜丙烯啶2a，室溫條件下攪拌反應20小時。反應結束后，用旋轉蒸發(fā)儀抽掉溶劑后，固體溶于二氯甲烷上樣進行硅膠柱層析，用石油醚：乙酸乙酯＝10:1(體積比)的洗脫劑沖洗柱子，得到66.9mg的白色固體多取代氮雜七元環(huán)衍生物3a，分離收率為76％。

3a的表征數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.91(m,2H),7.82(d,J＝7.4Hz,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(m,6H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),6.34(s,1H),4.31(s,4H),3.00(s,2H),2.34(s,3H).(譜圖見附圖1)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ150.7,143.7,142.4,139.6,136.9,134.2,132.9,130.4,129.9,128.8,128.62,128.59,128.5,127.4,126.3,119.2,105.8,56.0,55.4,31.9,21.6.(譜圖見附圖2)

HRMS Caled for C₂₇H₂₅N₂O₂S[M+H]⁺441.1631,found 441.1637.(見附圖3)

實例2

于10ml Schlenk反應管中進行反應，反應管抽真空后通氬氣置換三次后，加入10mol％(7.6mg)的Cp*Ru(COD)Cl(相對于底物二炔用量的10％)和2ml的溶劑1,2-二氯乙烷，攪拌5min；然后加入0.2mmol(49.4mg)的NTs二炔1a和0.3mmol(62.1mg)的氮雜丙烯啶2b，室溫條件下攪拌反應20小時。反 應結束后，用旋轉蒸發(fā)儀抽掉溶劑后，固體溶于二氯甲烷上樣進行硅膠柱層析，用石油醚：乙酸乙酯＝10:1(體積比)的洗脫劑沖洗柱子，得到78.2mg的白色固體多取代氮雜七元環(huán)衍生物3b，分離收率為86％。

3b的表征數(shù)如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.77–7.63(m,4H),7.38–7.26(m,6H),7.24–7.15(m,3H),6.33(s,1H),4.39(s,2H),4.21(s,2H),2.92(s,2H),2.42(s,3H),2.18(s,3H)；(譜圖見附圖4)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ150.5,144.4,143.7,139.5,138.3,137.6,134.0,132.4,131.2,129.9,129.4,128.7,128.6,128.4,127.6,126.4,125.9,118.2,105.2,56.4,55.6,36.6,21.6,20.9；(譜圖見附圖5)

HRMS Caled for C₂₈H₂₇N₂O₂S[M+H]⁺455.1788,found 455.1777.(見附圖6)。