本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種適合藥用的依魯替尼及其制劑。

背景技術(shù)：

B細(xì)胞惡性腫瘤包括慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(SLL)、套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)和巨球蛋白血癥(WM)。傳統(tǒng)治療包括苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉濱和苯達(dá)莫司汀等細(xì)胞毒藥物。這些傳統(tǒng)藥物雖可緩解癥狀，但均不能有效延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。而且某些患者對(duì)化療反應(yīng)差，復(fù)發(fā)患者還會(huì)出現(xiàn)化療藥物不良反應(yīng)明顯增加以及抗腫瘤療效降低等。

分子靶向治療新藥依魯替尼(ibrutinib)(式1)為Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑，與細(xì)胞毒化療藥物不同，其精確定位于快速生長(zhǎng)的癌細(xì)胞，可避免對(duì)正常細(xì)胞的傷害，降低傳統(tǒng)化療藥物的脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制等毒副作用。依魯替尼作為MCL和CLL治療藥物先后于2013年11月和2014年2月獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)。2015年1月FDA再次批準(zhǔn)了依魯替尼擴(kuò)大適應(yīng)證的申請(qǐng)，即用于治療WM。

依魯替尼化合物具有多種晶型。專利申請(qǐng)CN104736178A公開了依魯替尼3種無水合物晶型(分別為晶型A、晶型B、晶型C)和3種溶劑合物晶型(分別為MIBK溶劑合物晶型D、甲苯溶劑合物晶型E、甲醇溶劑合物晶型F)，其中，使用結(jié)晶溶劑甲基叔丁基醚(MTBE)、二異丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醇、甲基異丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、甲醇、硝基甲烷、10％水性丙酮或10％水性異丙醇對(duì)無定形依魯替尼結(jié)晶可獲得依魯替尼A晶型。依魯替尼A晶型X射線粉末衍射(XRPD)圖在2-θ值為5.7±0.1°、13.6±0.1°、16.1±0.1°、18.9±0.1°、21.3±0.1°和21.6±0.1°處具有特征峰。

通過對(duì)各種結(jié)晶溶劑的研究發(fā)現(xiàn)，甲醇、水混合溶劑具有更優(yōu)的雜質(zhì)去除效果，能獲得高純度的依魯替尼A晶型，結(jié)晶產(chǎn)物HPLC純度在99％以上。且甲醇價(jià)格低廉，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。但是，用甲醇、水混合溶劑結(jié)晶得到的依魯替尼樣品外觀不佳，易形成較大的硬塊，水分不易去除，過分提高烘干溫度或者延長(zhǎng)時(shí)間會(huì)影響依魯替尼的穩(wěn)定性；且這些較大硬塊烘干后溶解性能差。

CN104327085A公開了一種使用異丙醇或丙酮和正庚烷的混合結(jié)晶溶劑制備的高溶解度依魯替尼晶型，與專利WO2013184572A1的晶型A相比，CN104327085的晶型溶解度在pH5.0的人工腸液中從0.1mg/L提高到0.15mg/L，在pH1.8的人工胃液中從0.36mg/L提高到0.5mg/L。CN104327085A的新晶型X射線粉末衍射圖在2-θ值為5.2°±0.2°、17.6°±0.2°、22.1°±0.2°、19.3°±0.2°、22.4°±0.2°、20.8°±0.2°處具有特征峰，和CN104736178A的A晶型特征峰完全不同，實(shí)際上是兩種不同的依魯替尼晶型。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

經(jīng)過大量研究發(fā)現(xiàn)，依魯替尼用甲醇、水混合溶劑結(jié)晶只產(chǎn)生一種晶型，而用丙酮、正庚烷混合溶劑結(jié)晶可產(chǎn)生兩種不同晶型。發(fā)明人出乎預(yù)料地發(fā)現(xiàn)，優(yōu)化丙酮、正庚烷混合溶劑的結(jié)晶工藝參數(shù)，特別是所述丙酮、正庚烷混合溶劑和依魯替尼的比例為5ml/g～50ml/g，能夠得到和CN104736178A具有相同特征峰的依魯替尼A晶型。雖然本發(fā)明A晶型和CN104327085A的晶型是不同的兩種晶型，但是本發(fā)明的A晶型外觀好，顆粒均勻，易溶解，溶解性顯著高于甲醇、水混合溶劑的結(jié)晶產(chǎn)物。并且，丙酮、正庚烷混合溶劑不含水，結(jié)晶易烘干。

本發(fā)明提供一種適合藥用依魯替尼的制備方法，其制備方法包括如下步驟：

(1)先用甲醇、水混合溶劑結(jié)晶；

(2)再用丙酮、正庚烷混合溶劑結(jié)晶，所述丙酮、正庚烷混合溶劑和依魯替尼的比例是5ml/g～50ml/g；

(3)干燥去除結(jié)晶溶劑，獲得適合藥用的依魯替尼。

所述步驟(1)中所述甲醇、水體積比優(yōu)選為1:1～10:1，更優(yōu)選為1:1～4:1；

所述步驟(1)中所述甲醇、水混合溶劑和依魯替尼的比例優(yōu)選為1ml/g～100ml/g,更優(yōu)選為5ml/g～50ml/g；

所述步驟(2)中所述丙酮、正庚烷體積比優(yōu)選為1:1～1:10，更優(yōu)選為1:1～1:4；

所述干燥方式優(yōu)選為常壓干燥或減壓干燥，更優(yōu)選為真空干燥。

所述真空干燥溫度優(yōu)選為10℃～70℃，更優(yōu)選為20℃～60℃，更優(yōu)選25℃～50℃。

進(jìn)一方面，本發(fā)明提供一種適合藥用依魯替尼的制備方法，其制備方法包括如下步驟：

(1)取依魯替尼粗品，加入體積比為1:1～4:1甲醇、水混合溶劑，充分?jǐn)嚢韬筮^濾得到固體，真空烘干；

(2)取經(jīng)烘干后的依魯替尼加入體積比1:1～1:4丙酮、正庚烷混合溶劑，充分?jǐn)嚢韬筮^濾得到固體，所述丙酮、正庚烷混合溶劑和依魯替尼的比例是5ml/g～50ml/g；

(3)真空烘干去除結(jié)晶溶劑，獲得適合藥用的依魯替尼。

進(jìn)一方面，本發(fā)明依魯替尼的制備方法包括如下步驟：

(1)取依魯替尼粗品，加入體積比為1:1～4:1甲醇、水混合溶劑，充分?jǐn)嚢韬筮^濾得到固體，25℃～50℃真空烘干；

(2)取經(jīng)烘干后的依魯替尼加入體積比1:1～1:4丙酮、正庚烷混合溶劑，充分?jǐn)嚢韬筮^濾得到固體，所述丙酮、正庚烷混合溶劑和依魯替尼的比例是5ml/g～50ml/g；

(3)25℃～50℃真空干燥去除結(jié)晶溶劑，獲得適合藥用的依魯替尼。

結(jié)晶過程中可加入活性炭脫色，但非必要；結(jié)晶過程中還可以加入晶種，但非必要。

本發(fā)明提供一種適合藥用依魯替尼的制備方法，通過增加丙酮和正庚烷混合溶劑結(jié)晶步驟，改進(jìn)了甲醇、水混合溶劑結(jié)晶產(chǎn)物在水分和溶解度方面的不足，得到具有高純度和高溶解度的依魯替尼。所述兩步結(jié)晶步驟的順序非常重要，前后顛倒后不能得到本發(fā)明適合藥用的依魯替尼。

本發(fā)明還可有效去除依魯替尼中的雜質(zhì)。在本發(fā)明的單步丙酮、正庚烷混合溶劑結(jié)晶工藝條件下，得到的A晶型HPLC純度只有95％。使用甲醇、水混合溶劑能夠有效去除依魯替尼粗品中的水溶性鹽類和有機(jī)雜質(zhì)，然后使用丙酮和正庚烷混合溶劑有效去除水分，最后真空干燥去除殘留結(jié)晶溶劑。本發(fā)明獲得的依魯替尼純度可達(dá)到99.5％以上，且單雜小于0.1％。

本發(fā)明提供了一種適合藥用的依魯替尼。與現(xiàn)有技術(shù)公開的A晶型依魯替尼相比，本發(fā)明的依魯替尼雜質(zhì)含量低，因而藥物穩(wěn)定性好，安全性高；且本發(fā)明的高純度依魯替尼溶解度高，有利于提高藥效，減少載藥量。本發(fā)明的高純度依魯替尼制備工藝簡(jiǎn)單，成本低廉，對(duì)藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價(jià)值。所述制備方法簡(jiǎn)單、有效，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，具有較大的商業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

另一方面，本發(fā)明提供了一種依魯替尼制劑，所述制劑由治療有效量的所述高純度依魯替尼與一種或多種藥用輔料混合制成。

附圖說明

圖1為本發(fā)明樣品的XRPD圖

具體實(shí)施方式

以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。

實(shí)施例1

依魯替尼如在中國(guó)專利申請(qǐng)CN101610676B中所述方法制備。將101g 4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和330g聚合物連接三苯膦(TPP)(polymerlab)與5L四氫呋喃(THF)混合在一起。向所得混合物中依次加入3-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200g；2.0當(dāng)量)、偶氮二甲酸二異丙酯(99mL)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。過濾該反應(yīng)混合物以去除樹脂，并濃縮反應(yīng)混合物，然后用快速色譜法純化(戊烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到中間體(55g)。將上述中間體(48.3g)用1L的4N HCl/二噁烷溶液處理1小時(shí)，然后濃縮至干。殘留物溶解于二氯甲烷，加入三乙胺(42mL)，接著加入丙烯酰氯(10mL)。2小時(shí)后終止該反應(yīng)。該反應(yīng)混合物用5％(重量)檸檬酸水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并濃縮，得到依魯替尼粗品，HPLC純度為90％。

實(shí)施例2

取依照實(shí)施例1制備的依魯替尼粗品20g，攪拌下溶解于200ml甲醇，溶解后攪拌下逐滴加入100ml水，加完后保持?jǐn)嚢?h，過濾得到固體，45℃真空烘干。烘干的依魯替尼固體含有較大的團(tuán)塊物，溶解性不好。

實(shí)施例3

取依照實(shí)施例1制備的依魯替尼粗品10g加入100ml丙酮和100ml正庚烷，室溫下攪拌4h，過濾得到固體，50℃真空干燥4h，得到A晶型的依魯替尼，所述依魯替尼顆粒小而均勻，溶解性好。

實(shí)施例4

取依照實(shí)施例1制備的依魯替尼粗品20g，攪拌下溶解于200ml甲醇，溶解后攪拌下逐滴加入100ml水，加完后保持?jǐn)嚢?h，過濾得到固體，45℃真空烘干。

取經(jīng)烘干后的依魯替尼10g加入50ml丙酮和100ml正庚烷，室溫下攪拌4h，過濾得到固體，30℃真空干燥4h，得到A晶型的高純度依魯替尼，HPLC純度為99.6％，且所有雜質(zhì)均低于0.1％。

實(shí)施例5

取依照實(shí)施例1制備的依魯替尼粗品15g，攪拌下溶解于400ml甲醇，溶解后攪拌下逐滴加入100ml水，加完后保持?jǐn)嚢?h，過濾得到固體，30℃真空烘干。

取經(jīng)烘干后的依魯替尼10g加入25ml丙酮和25ml正庚烷，室溫下攪拌3h，過濾得到固體，室溫真空干燥6h，得到A晶型的依魯替尼，樣品HPLC純度為99.7％，且所有雜質(zhì)均低于0.1％。

實(shí)施例6

取依照實(shí)施例1制備的依魯替尼粗品30g，攪拌下溶解于100ml甲醇，溶解后攪拌下逐滴加入100ml水，加完后保持?jǐn)嚢?h，過濾得到固體，50℃真空烘干。

取經(jīng)烘干后的依魯替尼5g加入50ml丙酮和200ml正庚烷，室溫下攪拌4h，過濾得到固體，50℃真空干燥8h，得到A晶型的依魯替尼，樣品HPLC純度為99.7％，且所有雜質(zhì)均低于0.1％。

實(shí)施例7

按實(shí)施例2～6得到的依魯替尼樣品進(jìn)行X射線粉末衍射，圖譜均在2-θ值為5.7±0.1°、13.6±0.1°、16.1±0.1°、18.9±0.1°、21.3±0.1°和21.6±0.1°處具有特征峰，和專利申請(qǐng)CN104736178A的晶型A一致。實(shí)施例3樣品圖譜詳見附圖1。