技術(shù)特征：

1.一種制備式Ia化合物的方法：

其包括使式Ib化合物：

與第一強(qiáng)堿在第一溶劑組分存在下進(jìn)行反應(yīng)。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一強(qiáng)堿為醇鹽堿。

3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一強(qiáng)堿為堿金屬C_1-6醇鹽。

4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一強(qiáng)堿為叔丁醇鉀。

5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式Ib化合物在使所述式Ib化合物與所述強(qiáng)堿進(jìn)行所述反應(yīng)之前即存在于包含所述式Ib化合物和所述式Ia化合物的組合物中。

6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式Ia化合物是制備為式II化合物：

7.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述包含式Ia化合物和式Ib化合物的組合物是通過如下方法制備，所述方法包括使包含式IIIa化合物和式IIIb化合物的組合物：

與式IV化合物：

在C_1-6烷基氧鎓試劑和第二溶劑組分存在下進(jìn)行反應(yīng)。

8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中在使包含式IIIa化合物和式IIIb化合物的組合物進(jìn)行反應(yīng)之前，使所述式IV化合物與所述C_1-6烷基氧鎓試劑在所述第二溶劑組分中進(jìn)行反應(yīng)。

9.如權(quán)利要求7至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述C_1-6烷基氧鎓試劑為三乙基氧鎓四氟硼酸鹽。

10.如權(quán)利要求7至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述包含式IIIa化合物和式IIIb化合物的組合物是通過如下方法制備，所述方法包括使包含式Va化合物和式Vb化合物的組合物：

與氫氣在氫化催化劑和第三溶劑組分存在下進(jìn)行反應(yīng)。

11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述氫化催化劑為鈀/碳。

12.如權(quán)利要求10至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述包含式Va化合物和式Vb化合物的組合物是通過如下方法制備，所述方法包括使式VI化合物：

或其鹽與式VII化合物：

在第一叔胺堿和第四溶劑組分存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中：

X為鹵基。

13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述式VI化合物或其鹽為式VIa的鹽：

14.如權(quán)利要求12至13中任一項(xiàng)所述的方法，其中X為氯基。

15.如權(quán)利要求12至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述第一叔胺堿為N-乙基-N-異丙基丙-2-胺。

16.如權(quán)利要求12至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式VI化合物或其鹽為式VIa的鹽：

所述第四溶劑組分包含N,N-二甲基甲酰胺；

所述第一叔胺堿為N-乙基-N-異丙基丙-2-胺；且

X為氯基。

17.如權(quán)利要求12至16中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式VI化合物或其鹽是通過如下方法制備，所述方法包括使式VIII化合物：

在去保護(hù)條件下進(jìn)行反應(yīng)，以形成式VI化合物或其鹽；

其中P¹為胺保護(hù)基。

18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述去保護(hù)條件包括使式VIII化合物與第一強(qiáng)酸反應(yīng)。

19.如權(quán)利要求17至18中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述第一強(qiáng)酸為HCl。

20.如權(quán)利要求17至19中任一項(xiàng)所述的方法，其中P¹為叔丁氧基羰基。

21.如權(quán)利要求17至20中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式VIII化合物是通過如下方法制備，所述方法包括使式IX化合物：

在第二強(qiáng)堿和第五溶劑組分存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中指示順式鍵或反式鍵。

22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述第二強(qiáng)堿為C_1-6醇鹽堿。

23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述醇鹽堿為甲醇鈉。

24.如權(quán)利要求21至23中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式IX化合物是通過如下方法制備，所述方法包括使式X化合物：

在第二強(qiáng)酸和第六溶劑組分存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中指示順式鍵或反式鍵。

25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述第二強(qiáng)酸為對(duì)甲苯磺酸。

26.如權(quán)利要求24至25中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式X化合物是通過如下方法制備，所述方法包括：

(i)使式XII化合物：

與Wittig試劑在第七溶劑組分存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中所述Wittig試劑是通過如下方法制備，所述方法包括使式XXI化合物：

在第三強(qiáng)堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中R^a和R^b各自獨(dú)立地為C_1-6烷基。

27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中在(i)之前，使所述式XXI化合物與所述第三強(qiáng)堿在所述第七溶劑組分中進(jìn)行反應(yīng)。

28.如權(quán)利要求26至27中任一項(xiàng)所述的方法，其中R^a和R^b各自為乙基。

29.如權(quán)利要求27至28中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述第三強(qiáng)堿為叔丁醇鉀。

30.如權(quán)利要求26至29中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式XII化合物是通過如下方法制備，所述方法包括使式XIII化合物氧化：

31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述氧化包括向式XIII化合物中添加第一氧化劑以形成第一混合物。

32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述第一氧化劑為2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基(TEMPO)。

33.如權(quán)利要求31至32中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述添加所述第一氧化劑是在四-N-丁基氯化銨存在下進(jìn)行。

34.如權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述氧化還包括向所述第一混合物中添加堿和第二氧化劑。

35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述第二氧化劑為N-鹵丁二酰亞胺化合物。

36.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述第二氧化劑為N-氯丁二酰亞胺。

37.如權(quán)利要求30至36中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式XIII化合物是通過如下方法制備，所述方法包括使式XV化合物：

與式XIV化合物：

在三氟化硼乙醚合物和第八溶劑組分存在下進(jìn)行反應(yīng)。

38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述式XV化合物是通過如下方法制備，所述方法包括使式XVI化合物：

在第一還原劑和第九溶劑組分存在下進(jìn)行反應(yīng)。

39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述第一還原劑為硼氫化鋰。

40.如權(quán)利要求17至20中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式VIII化合物是通過如下方法制備，所述方法包括使式XVII化合物：

與氫氣在氫化催化劑和第十溶劑組分存在下進(jìn)行反應(yīng)。

41.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述氫化催化劑為鈀/碳。

42.如權(quán)利要求40至41中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式XVII化合物是通過以下方式制備：

(i)使式XVIII化合物：

與Wittig試劑在第十一溶劑組分存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中所述Wittig試劑是通過如下方法制備，所述方法包括使式XXII化合物：

與第四強(qiáng)堿進(jìn)行反應(yīng)，其中：

R^a1、R^b1和R^c1各自獨(dú)立地為C_1-6烷基；

Y^-為鹵離子。

43.如權(quán)利要求42所述的方法，其中Y^-為Cl^-。

44.如權(quán)利要求42至43中任一項(xiàng)所述的方法，其中R^a1、R^b1和R^c1各自為甲基。

45.如權(quán)利要求42至43中任一項(xiàng)所述的方法，其中R^a1、R^b1和R^c1各自為正丁基。

46.如權(quán)利要求42至45中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述第四強(qiáng)堿為叔丁醇鉀。

47.如權(quán)利要求42至45中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述第四強(qiáng)堿為六甲基二硅疊氮化鋰。

48.如權(quán)利要求42至47中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式XVIII化合物是由如下方法形成，所述方法包括使式XIX化合物：

在弱有機(jī)酸和第十二溶劑組分存在下進(jìn)行反應(yīng)。

49.如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述弱有機(jī)酸為乙酸。

50.如權(quán)利要求48至49中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式XIX化合物是由如下方法形成，所述方法包括：

(1)使式XX化合物：

與式XXIII化合物：

在第二叔胺堿和第十三溶劑組分存在下進(jìn)行反應(yīng)，以形成式XXIV化合物：

其中

R^a2為C_1-4烷氧基；

X¹為鹵基。

51.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述式XXIII化合物為氯甲酸乙酯。

52.如權(quán)利要求50至51中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述第二叔胺堿為N-甲基嗎啉。

53.如權(quán)利要求50至52中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括用第二還原劑還原所述式XXIV化合物。

54.如權(quán)利要求53所述的方法，其中所述第二還原劑為硼氫化鈉。

55.一種式Ia化合物的無水形式：

56.如權(quán)利要求55所述的形式，其中所述無水形式為結(jié)晶的。

57.一種形成如權(quán)利要求55所述的式Ia化合物的無水形式的方法，其包括：

(i)將正庚烷添加至第一混合物中，所述第一混合物包含式II化合物：

和第一溶劑組分，其中所述第一溶劑組分包含乙酸乙酯。

58.如權(quán)利要求57所述的方法，其中所述第一溶劑組分還包含甲醇。

59.如權(quán)利要求58所述的方法，其還包括在(i)之前：

(ii)將所述式II化合物溶解于甲醇中以形成第二混合物，所述第二混合物包含式Ia化合物和第二溶劑組分，所述第二溶劑組分包含甲醇；

(iii)對(duì)所述第二混合物進(jìn)行精過濾；和

(iv)向所述第二混合物中添加乙酸乙酯以形成所述第一混合物。

60.如權(quán)利要求58至59中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括將所述第一混合物加熱至約60℃至約75℃的溫度。

61.如權(quán)利要求58至60中任一項(xiàng)所述的方法，其包括經(jīng)由蒸餾移除至少一部分乙酸乙酯和甲醇，以形成所述第一混合物。

62.一種式VIII化合物：

其中P¹為胺保護(hù)基。

63.如權(quán)利要求62所述的化合物，其中P¹為叔丁氧基羰基。

64.一種式VIa的鹽：

65.一種式Va化合物：

或其鹽。

66.一種式Vb化合物：

或其鹽。

67.一種式IIIa化合物：

或其鹽。

68.一種式IIIb化合物：

或其鹽。

69.一種用于制備式II化合物的方法：

其包括使2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-羥基乙基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)乙腈的無水形式懸浮于包含水的溶劑組分中。

70.如權(quán)利要求69所述的方法，其中所述懸浮是在約室溫下進(jìn)行。

71.如權(quán)利要求69所述的方法，其中所述溶劑組分為水。

72.一種制備式II化合物的方法：

其包括從包含2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-羥基乙基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)乙腈和包含異丙醇和水的溶劑組分的第一混合物中分離所述式II化合物。

73.如權(quán)利要求72所述的方法，其還包括在所述分離之前進(jìn)行以下步驟：

(a)將2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-羥基乙基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)乙腈溶解于包含異丙醇的溶劑組分中，以形成第二混合物；和

(b)向所述第二混合物中添加水以形成所述第一混合物，其中所述溶劑組分包含異丙醇和水。

74.如權(quán)利要求73所述的方法，其還包括在所述分離之前從所述第一混合物中移除至少一部分所述溶劑組分。

75.如權(quán)利要求73所述的方法，其中(a)和(b)是在約40℃至約60℃的溫度下進(jìn)行。

76.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述包含式Ia化合物和式Ib化合物的組合物是通過如下方法制備，所述方法包括使包含式IIIa化合物和式IIIb化合物的組合物：

與(R)-4-甲氧基-2,2,5-三甲基-2,5-二氫噁唑：

或其鹽進(jìn)行反應(yīng)。

77.如權(quán)利要求76所述的方法，其中所述(R)-4-甲氧基-2,2,5-三甲基-2,5-二氫噁唑是通過使(R)-2,2,5-三甲基噁唑烷-4-酮：

與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng)來制備。

78.如權(quán)利要求77所述的方法，其中所述使(R)-2,2,5-三甲基噁唑烷-4-酮與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng)以形成(R)-4-甲氧基-2,2,5-三甲基-2,5-二氫噁唑的步驟和所述使(R)-4-甲氧基-2,2,5-三甲基-2,5-二氫噁唑與包含式IIIa化合物和式IIIb化合物的組合物反應(yīng)的步驟是在同一器皿中在不分離(R)-4-甲氧基-2,2,5-三甲基-2,5-二氫噁唑的情況下進(jìn)行。

79.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述包含式Ia化合物和式Ib化合物的組合物是通過如下方法制備，所述方法包括使包含式IIIa化合物和式IIIb化合物的組合物：

與(R)-2-羥基丙亞胺酸乙酯：

進(jìn)行反應(yīng)。

80.如權(quán)利要求79所述的方法，其中所述(R)-2-羥基丙亞胺酸乙酯是通過使(R)-乙酸-1-氰基乙酯：

與乙醇在強(qiáng)酸存在下進(jìn)行反應(yīng)來制備。

81.如權(quán)利要求80所述的方法，其中(R)-乙酸-1-氰基乙酯與乙醇的所述反應(yīng)中所使用的所述強(qiáng)酸為氯化氫。

82.如權(quán)利要求80至81中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述(R)-乙酸-1-氰基乙酯是通過使(R)-乙酸1-氨基-1-氧代丙-2-基酯：

與氰尿酰氯反應(yīng)而形成。

83.如權(quán)利要求82所述的方法，其中所述(R)-乙酸-1-氨基-1-氧代丙-2-基酯是通過在第三叔胺堿存在下用乙酰氯保護(hù)(R)-2-羥基丙酰胺：

而制備。

84.如權(quán)利要求83所述的方法，其中所述第三叔胺堿為4-甲基嗎啉。