利用取代的吡咯并嘧啶化合物、其組合物治療癌癥的方法與流程
技術特征：
1.一種用于治療或預防癌癥的方法，包括向有需要的受試者給予有效量的吡咯并嘧啶化合物，其中所述癌癥為實體瘤或血液癌癥，并且其中所述吡咯并嘧啶化合物為式(I)的化合物：
及其可藥用鹽、互變異構體、立體異構體、對映異構體和同位素體，
其中：
R1為取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-8環(huán)烷基、或取代或未取代的非芳族雜環(huán)基；
R2為取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；
R3為取代或未取代的雜環(huán)基或取代或未取代的芳基，和
L為NH或O；
條件是
當L為NH或當R2為吡唑基時，R3不為吡啶基；和
所述化合物不是
N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環(huán)丁基]-2-丙烯酰胺；或
N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環(huán)丁基]-2-丙烯酰胺。
2.權利要求1所述的方法，其中，所述實體瘤為膀胱癌、乳腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、結腸直腸癌、胃腸癌、內分泌癌、眼癌、女性泌尿生殖器癌、頭頸癌、肝癌、肺癌、皮膚癌、軟組織癌、骨癌、鱗狀細胞癌、胰腺癌、腎癌和前列腺癌。
3.權利要求1所述的方法，其中，所述實體瘤為結腸癌、肺癌或膀胱癌。
4.權利要求1所述的方法，其中，所述血液癌癥為白血病、淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤。
5.權利要求4所述的方法，其中，所述白血病選自急性淋巴細胞性白血病(ALL)、慢性髓性白血病(CML)、急性T細胞白血病、B細胞前體白血病、急性早幼粒細胞白血病(APML)、漿細胞白血病、髓單核母細胞/T-ALL、B髓單核細胞白血病、紅白血病和急性髓性白血病(AML)。
6.權利要求4所述的方法，其中，所述淋巴瘤選自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、伯基特氏淋巴瘤(BL)、B細胞淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和大細胞免疫母細胞性淋巴瘤。
7.權利要求4所述的方法，其中，所述血液癌癥為多發(fā)性骨髓瘤。
8.一種用于預防癌癥轉移的方法，包括向有需要的受試者給予有效量的吡咯并嘧啶化合物，其中所述吡咯并嘧啶化合物為式(I)的化合物：
及其可藥用鹽、互變異構體、立體異構體、對映異構體、和同位素體，
其中：
R1為取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-8環(huán)烷基、或取代或未取代的非芳族雜環(huán)基；
R2為取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；
R3為取代或未取代的雜環(huán)基或取代或未取代的芳基，和
L為NH或O；
條件是
當L為NH或當R2為吡唑基時，R3不為吡啶基；和
所述化合物不是
N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環(huán)丁基]-2-丙烯酰胺；或
N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環(huán)丁基]-2-丙烯酰胺。
9.一種消除受試者中的癌癥干細胞的方法，包括向有需要的受試者給予有效量的吡咯并嘧啶化合物，其中所述吡咯并嘧啶化合物為式(I)的化合物：
及其可藥用鹽、互變異構體、立體異構體、對映異構體和同位素體，
其中：
R1為取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-8環(huán)烷基、或取代或未取代的非芳族雜環(huán)基；
R2為取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；
R3為取代或未取代的雜環(huán)基或取代或未取代的芳基，和
L為NH或O；
條件是
當L為NH或當R2為吡唑基時，R3不為吡啶基；和
所述化合物不是
N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環(huán)丁基]-2-丙烯酰胺；或
N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環(huán)丁基]-2-丙烯酰胺。
10.一種在受試者中誘導癌癥干細胞的分化的方法，包括向有需要的受試者給予有效量的吡咯并嘧啶化合物，其中所述吡咯并嘧啶化合物為式(I)的化合物：
及其可藥用鹽、互變異構體、立體異構體、對映異構體和同位素體，
其中：
R1為取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-8環(huán)烷基、或取代或未取代的非芳族雜環(huán)基；
R2為取代或未取代的芳基或取代、或未取代的雜芳基；
R3為取代或未取代的雜環(huán)基或取代或未取代的芳基，和
L為NH或O；
條件是
當L為NH或當R2為吡唑基時，R3不為吡啶基；和
所述化合物不是
N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環(huán)丁基]-2-丙烯酰胺；或
N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環(huán)丁基]-2-丙烯酰胺。
11.一種在受試者中誘導癌癥干細胞死亡的方法，包括向有需要的受試者給予有效量的吡咯并嘧啶化合物，其中所述吡咯并嘧啶化合物為式(I)的化合物：
及其可藥用鹽、互變異構體、立體異構體、對映異構體和同位素體，
其中：
R1為取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-8環(huán)烷基、或取代或未取代的非芳族雜環(huán)基；
R2為取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；
R3為取代或未取代的雜環(huán)基或取代或未取代的芳基，和
L為NH或O；
條件是
當L為NH或當R2為吡唑基時，R3不為吡啶基；和
所述化合物不是
N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環(huán)丁基]-2-丙烯酰胺；或
N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環(huán)丁基]-2-丙烯酰胺。
12.權利要求8、9、10或11中任一項所述的方法，其中，所述癌癥為實體瘤或血液癌癥。
13.權利要求12所述的方法，其中，所述實體瘤為膀胱癌、乳腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、結腸直腸癌、胃腸癌、內分泌癌、眼癌、女性泌尿生殖器癌癥、頭頸癌、肝癌、肺癌、皮膚癌、軟組織癌、骨癌、鱗狀細胞癌、胰腺癌、腎癌和前列腺癌。
14.權利要求13所述的方法，其中，所述實體瘤為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥或乳腺癌。
15.權利要求12所述的方法，其中，所述血液癌癥為白血病。
16.一種用于治療或預防癌癥的方法，包括向有需要的受試者給予有效量的抑制TTK、CLK1和CLK2激酶活性，以及任選地抑制CAMKK2激酶活性的化合物。
17.一種用于治療或預防與涉及TTK、CLK1和CLK2及其突變體或同種型的途徑相關的癌癥的方法，包括向有需要的受試者給予有效量的抑制TTK、CLK1和CLK2激酶活性，以及任選地抑制CAMKK2激酶活性的化合物。
18.權利要求12或權利要求17所述的方法，其中，所述癌癥為實體瘤或血液癌癥。
19.權利要求18所述的方法，其中，所述實體瘤為膀胱癌、乳腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、結腸直腸癌、胃腸癌、內分泌癌、眼癌、女性泌尿生殖器癌癥、頭頸癌、肝癌、肺癌、皮膚癌、軟組織癌、骨癌、鱗狀細胞癌、胰腺癌、腎癌和前列腺癌。
20.權利要求18所述的方法，其中，所述實體瘤為結腸癌、肺癌或膀胱癌。
21.權利要求18所述的方法，其中，所述血液癌癥為白血病、淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤。
22.權利要求21所述的方法，其中，所述白血病選自急性淋巴細胞性白血病(ALL)、慢性髓性白血病(CML)、急性T細胞白血病、B細胞前體白血病、急性早幼粒細胞白血病(APML)、漿細胞白血病、髓單核母細胞/T-ALL、B髓單核細胞白血病、紅白血病和急性髓性白血病(AML)。
23.權利要求21所述的方法，其中，所述淋巴瘤選自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、伯基特氏淋巴瘤(BL)、B細胞淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和大細胞免疫母細胞性淋巴瘤。
24.權利要求21所述的方法，其中，所述血液癌癥為多發(fā)性骨髓瘤。
25.權利要求12或17所述的方法，其中，所述抑制TTK、CLK1和CLK2激酶活性的化合物為式(I)的化合物
及其可藥用鹽、互變異構體、立體異構體、對映異構體和同位素體，
其中：
R1為取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-8環(huán)烷基、或取代或未取代的非芳族雜環(huán)基；
R2為取代或未取代的芳基或取代、或未取代的雜芳基；
R3為取代或未取代的雜環(huán)基或取代或未取代的芳基，和
L為NH或O；
條件是
當L為NH或當R2為吡唑基時，R3不為吡啶基；和
所述化合物不是
N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環(huán)丁基]-2-丙烯酰胺；或
N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環(huán)丁基]-2-丙烯酰胺。
26.權利要求1、8、9、10、11或25中任一項所述的方法，其中，L為O。
27.權利要求1、8、9、10、11或25中任一項所述的方法，其中，R1為取代或未取代的烷基。
28.權利要求1、8、9、10、11或25中任一項所述的方法，其中，R1為取代或未取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基或2,2-二甲基丙基。
29.權利要求1、8、9、10、11或25中任一項所述的方法，其中，R1為取代或未取代的甲基、乙基、異丙基、仲丁基、叔丁基或2,2-二甲基丙基。
30.權利要求27所述的方法，其中，所述烷基被一個或多個-OR或-NR2取代，其中每個R獨立地為-H或取代或未取代的(C1-4)烷基。
31.權利要求1、8、9、10、11或25中任一項所述的方法，其中，R1為取代或未取代的C3-8環(huán)烷基。
32.權利要求1、8、9、10、11或25中任一項所述的方法，其中，R1為取代或未取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
33.權利要求31所述的方法，其中，所述環(huán)烷基被一個或多個-CN、鹵素、-OR或取代或未取代的C1-3烷基取代，其中每個R獨立地為-H或取代或未取代的(C1-4)烷基。
34.權利要求1、8、9、10、11或25中任一項所述的方法，其中，R1為取代或未取代的非芳族雜環(huán)基。
35.權利要求1、8、9、10、11或25中任一項所述的方法，其中，R1為取代或未取代的氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或哌啶基。
36.權利要求1、8、9、10、11或25中任一項所述的方法，其中，R1為取代或未取代的C1-8烷基、
其中
每個R’獨立地為-CN、鹵素、-OR或C1-3烷基；
R”為-H或C1-3烷基；
每個R獨立地為-H或取代或未取代的(C1-4)烷基；和
n為0-2。
37.權利要求1、8、9、10、11或25中任一項所述的方法，其中，R2為取代的苯基。
38.權利要求37所述的方法，其中，R2為被一個或多個以下基團取代的苯基：取代或未取代的C1-6烷基、鹵素、-CN、-OR5、-C(＝O)NR52、-C(＝O)(取代或未取代的雜環(huán)基)、-C(＝O)(取代或未取代的烷基雜環(huán)基)、-NHC(＝O)R5、-SO2NR52或取代或未取代的雜芳基，其中每個R5獨立地為-H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)基或取代或未取代的烷基雜環(huán)基。
39.權利要求37所述的方法，其中，R2為被一個或多個以下基團取代的苯基：-(C1-3烷基)、-(C1-3烷基)NR2、-CF3、-Cl、-F、-CN、-OCH3、-OCF3、-C(＝O)NR2、-C(＝O)NR(取代或未取代的環(huán)烷基)、-C(＝O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2OR、-C(＝O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2NR2、-C(＝O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2C(＝O)NR2、-C(＝O)N(取代或未取代的環(huán)烷基)(CH2)0-2OR、-C(＝O)NR(CH2)0-3(取代或未取代的雜環(huán)基)、-C(＝O)(CH2)0-3(取代或未取代的雜環(huán)基)、-C(＝NR)NR2、-NRC(＝O)R、-SO2NR2、-SO2R或取代或未取代的雜環(huán)基，其中每個R獨立地為-H或取代或未取代的(C1-4)烷基。
40.權利要求39所述的方法，其中，每個R獨立地為-H或-CH3。
41.權利要求37所述的方法，其中，R2為被一個或多個以下基團取代的苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2NH2、-CF3、-Cl、-F、-CN、-OCH3、-OCF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NC(CH3)3、-C(＝O)NHCH2CH2F、-C(＝O)NHCH2CHF2、-C(＝O)NHCH2CF3、-C(＝O)NHCH2CF2CH3、-C(＝O)NHCH2CN、-C(＝O)N(CH3)CH2CN、-C(＝O)NHCH2CH2CN、-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CN、-C(＝O)NH-環(huán)丁基、-C(＝O)NH-(羥基-環(huán)丁基)、-C(＝O)NH-環(huán)戊基、-C(＝O)NH-(羥基-環(huán)戊基)、-C(＝O)NHCH2CH2OH、-C(＝O)NHCH2CH2OCH3、-C(＝O)N(CH3)CH2CH2OH、-C(＝O)N(CH3)CH2CH2OCH3、-C(＝O)NHCH2CH2CH2OH、-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CH2OH、-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、-C(＝O)NHCH2CH(CH3)OH、-C(＝O)NHCH2C(CH3)2OH、-C(＝O)NHCH(CH3)CH2OH、-C(＝O)NHC(CH3)2CH2OH、-C(＝O)NHCH2CH2NH2、-C(＝O)NHCH2CH2NH(CH3)、-C(＝O)NHCH2CH2N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2C(＝O)NH2、-C(＝O)N(CH3)CH2C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH2CH2C(＝O)NH2、-C(＝O)N(CH3)CH2CH2C(＝O)NH2、-C(＝O)N(環(huán)丙基)CH2CH2OH、-C(＝O)NH-氧雜環(huán)丁基、-C(＝O)N(CH3)-氧雜環(huán)丁基、-C(＝O)NH-(甲基-氧雜環(huán)丁基)、-C(＝O)NH-氮雜環(huán)丁烷基、-C(＝O)NH-(甲基氮雜環(huán)丁烷基)、-C(＝O)NH-(1-乙?；s環(huán)丁烷基)、-C(＝O)NH-吡咯烷基、-C(＝O)NH-哌啶基、-C(＝O)NH-四氫呋喃基、-C(＝O)N(CH3)-四氫呋喃基、-C(＝O)NH-四氫吡喃基、-C(＝O)N(CH3)-四氫吡喃基、-C(＝O)NHCH2-氧雜環(huán)丁基、-C(＝O)N(CH3)CH2-氧雜環(huán)丁基、-C(＝O)NHCH2-(甲基-氧雜環(huán)丁基)、-C(＝O)N(CH3)CH2-(甲基-氧雜環(huán)丁基)、-C(＝O)NHCH2-四氫呋喃基、-C(＝O)NHCH2-四氫吡喃基、-C(＝O)NHCH2-二噁烷基、-C(＝O)氮雜環(huán)丙烷基、-C(＝O)(甲基-氮雜環(huán)丙烷基)、-C(＝O)(二甲基-氮雜環(huán)丙烷基)、-C(＝O)(羥基甲基-氮雜環(huán)丙烷基)、-C(＝O)氮雜環(huán)丁烷基、-C(＝O)吡咯烷基、-C(＝O)(羥基-吡咯烷基)、-C(＝O)(羥基甲氧基吡咯烷基)、-C(＝O)(二甲氧基吡咯烷基)、-C(＝O)嗎啉基、-C(＝O)哌嗪基、-C(＝O)(甲基哌嗪基)、-C(＝O)(羥基-哌啶基)、-C(＝O)(氟哌啶基)、-(C＝O)(甲氧基-哌啶基)、-C(＝NH)NH2、-NHC(＝O)CH3、-SO2NHCH3、-SO2CH3或取代或未取代的吡唑基。
42.權利要求37所述的方法，其中，R2為被以下一個或多個基團取代的苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2NH2、-CF3、-Cl,-F、-CN、-OCH3、-OCF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NC(CH3)3、-C(＝O)NHCH2CH2F、-C(＝O)NHCH2CF2CH3、-C(＝O)N(CH3)CH2CN、-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CN、-C(＝O)NH-(3-羥基-環(huán)丁基)、-C(＝O)NH-環(huán)戊基、-C(＝O)NH-(2-羥基環(huán)戊基)、-C(＝O)NHCH2CH2OH、-C(＝O)NHCH2CH2OCH3、-C(＝O)N(CH3)CH2CH2OH、-C(＝O)N(CH3)CH2CH2OCH3、-C(＝O)NHCH2CH2CH2OH、-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CH2OH、-C(＝O)NHCH2CH(CH3)OH、-C(＝O)NHCH2C(CH3)2OH、-C(＝O)NHCH(CH3)CH2OH、-C(＝O)NHC(CH3)2CH2OH、-C(＝O)NHCH2CH2NH2、-C(＝O)NHCH2CH2NH(CH3)、-C(＝O)NHCH2CH2N(CH3)2、-C(＝O)N(CH3)CH2C(＝O)NH2、-C(＝O)N(CH3)CH2CH2C(＝O)NH2、-C(＝O)N(環(huán)丙基)CH2CH2OH、-C(＝O)NH-氧雜環(huán)丁基、-C(＝O)N(CH3)-氧雜環(huán)丁基、-C(＝O)NH-(3-甲基-氧雜環(huán)丁基)、-C(＝O)NH-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷基)、-C(＝O)NH-(1-乙?；s環(huán)丁烷基)、-C(＝O)NH-哌啶基、-C(＝O)NH-四氫呋喃基、-C(＝O)NH-四氫吡喃基、-C(＝O)N(CH3)-四氫吡喃基、-C(＝O)NHCH2-氧雜環(huán)丁基、-C(＝O)N(CH3)CH2-(3-甲基-氧雜環(huán)丁基)、-C(＝O)NHCH2-四氫呋喃基、-C(＝O)NHCH2-四氫吡喃基、-C(＝O)NHCH2-二噁烷基、-C(＝O)氮雜環(huán)丙烷基、-C(＝O)(2-甲基-氮雜環(huán)丙烷基)、-C(＝O)(2,2-二甲基-氮雜環(huán)丙烷基)、-C(＝O)(2-(羥基甲基)氮雜環(huán)丙烷基)、-C(＝O)氮雜環(huán)丁烷基、-C(＝O)吡咯烷基、-C(＝O)(3-羥基-4-甲氧基吡咯烷基)、-C(＝O)(3,4-二甲氧基吡咯烷基)、-C(＝O)嗎啉基、-C(＝O)哌嗪基、-C(＝O)(4-甲基哌嗪基)、-C(＝O)(4-羥基-哌啶基)、-C(＝O)(4,4-二氟哌啶基)、-(C＝O)(4-甲氧基-哌啶基)、-C(＝NH)NH2,-NHC(＝O)CH3、-SO2NHCH3、-SO2CH3或取代或未取代的吡唑基。
43.權利要求1、8、9、10、11或25中任一項所述的方法，其中，R2為取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吲唑基或取代或未取代的異吲哚啉酮。
44.權利要求43所述的方法，其中，R2被一個或多個以下基團取代：鹵素、取代或未取代的(C1-4)烷基、-OR、-C(＝O)NR2或取代或未取代的雜環(huán)基，其中每個R獨立地為-H或取代或未取代的(C1-4)烷基。
45.權利要求1、8、9、10、11或25中任一項所述的方法，其中，R3為取代或未取代的雜環(huán)基。
46.權利要求45所述的方法，其中，所述雜環(huán)基為取代或未取代的吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑酮基、苯并噁二唑基、苯并咪唑基或喹啉基。
47.權利要求45所述的方法，其中，所述雜環(huán)基被一個或多個選自以下的取代基取代：取代或未取代的(C1-4)烷基、鹵素、-OR、-CN、-NR2、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R或取代或未取代的三唑基，其中每個R獨立地為–H或取代或未取代的(C1-4)烷基。
48.權利要求45所述的方法，其中，所述雜環(huán)基被一個或多個選自以下的取代基取代：-CH3、-CH(CH3)2、-F、-Cl、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)NH(CH3)、-NHC(＝O)CH3或取代或未取代的三唑基。
49.權利要求1、8、9、10、11或25中任一項所述的方法，其中，R3為取代或未取代的芳基。
50.權利要求1、8、9、10、11或25中任一項所述的方法，其中，R3為取代或未取代的苯基。
51.權利要求50所述的方法，其中，所述苯基被一個或多個選自以下的取代基取代：取代或未取代的C1-4烷基、鹵素、-CN、-OR、-NR2、-NRSO2R’、-NR(C＝O)NR2、-NR(C＝O)R’、-COOR、-(C＝O)NR2、-C(＝N)NR2、-SO2R’或取代或未取代的雜芳基，其中每個R獨立地為-H或取代或未取代的(C1-4)烷基，并且R’為C1-3烷基。
52.權利要求50所述的方法，其中，所述苯基被一個或多個選自以下的取代基取代：-CH3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CN、-F、-Cl、-OH、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-NHSO2CH3、-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)CH3、-COOCH3、-(C＝O)NHCH3、-C(＝NH)NH2、-SO2CH3、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡唑基或取代或未取代的咪唑基。
53.權利要求1、8、9、10、11或25中任一項所述的方法，其中，所述化合物選自表A或其可藥用鹽、互變異構體、立體異構體、對映異構體或同位素體。
54.一種在用于治療或預防癌癥的方法中使用的吡咯并嘧啶化合物，其中所述癌癥為實體瘤或血液癌癥，并且其中所述吡咯并嘧啶化合物為式(I)的化合物：
及其可藥用鹽、互變異構體、立體異構體、對映異構體和同位素體，
其中：
R1為取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-8環(huán)烷基、或取代或未取代的非芳族雜環(huán)基；
R2為取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；
R3為取代或未取代的雜環(huán)基或取代或未取代的芳基，和
L為NH或O；
條件是
當L為NH或當R2為吡唑基時，R3不為吡啶基；和
所述化合物不是
N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環(huán)丁基]-2-丙烯酰胺；或
N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環(huán)丁基]-2-丙烯酰胺。
55.權利要求54所述的使用的吡咯并嘧啶化合物，其中，所述實體瘤為膀胱癌、乳腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、結腸直腸癌、胃腸癌、內分泌癌、眼癌、女性泌尿生殖器癌癥、頭頸癌、肝癌、肺癌、皮膚癌、軟組織癌、骨癌、鱗狀細胞癌、胰腺癌、腎癌和前列腺癌；或
其中，所述實體瘤為結腸癌、肺癌或膀胱癌；或
其中，所述血液癌癥為白血病、淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤，優(yōu)選地：
其中，所述白血病選自急性淋巴細胞性白血病(ALL)、慢性髓性白血病(CML)、急性T細胞白血病、B細胞前體白血病、急性早幼粒細胞白血病(APML)、漿細胞白血病、髓單核母細胞/T-ALL、B髓單核細胞白血病、紅白血病和急性髓性白血病(AML)；或
其中，所述淋巴瘤選自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、伯基特氏淋巴瘤(BL)、B細胞淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和大細胞免疫母細胞性淋巴瘤)；或
其中，所述血液癌癥為多發(fā)性骨髓瘤。
56.一種在以下方法中使用的吡咯并嘧啶化合物：
用于預防癌癥轉移的方法，
消除受試者中的癌癥干細胞的方法，
在受試者中誘導癌癥干細胞分化的方法，或
在受試者中誘導癌癥干細胞死亡的方法，
其中所述吡咯并嘧啶化合物為式(I)的化合物：
及其可藥用鹽、互變異構體、立體異構體、對映異構體和同位素體，
其中：
R1為取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-8環(huán)烷基、或取代或未取代的非芳族雜環(huán)基；
R2為取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；
R3為取代或未取代的雜環(huán)基或取代或未取代的芳基，和
L為NH或O；
條件是
當L為NH或當R2為吡唑基時，R3不為吡啶基；和
所述化合物不是
N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環(huán)丁基]-2-丙烯酰胺；或
N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環(huán)丁基]-2-丙烯酰胺。
57.權利要求56所述的使用的吡咯并嘧啶化合物，其中，所述癌癥為實體瘤或血液癌癥，任選地
其中，所述實體瘤為膀胱癌、乳腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、結腸直腸癌、胃腸癌、內分泌癌、眼癌、女性泌尿生殖器癌癥、頭頸癌、肝癌、肺癌、皮膚癌、軟組織癌、骨癌、鱗狀細胞癌、胰腺癌、腎癌和前列腺癌；優(yōu)選地，其中所述實體瘤為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥或乳腺癌；或
其中，所述血液癌癥為白血病。
58.一種在用于治療或預防癌癥的方法中使用的化合物，其中，所述化合物是抑制TTK、CLK1和CLK2激酶活性，以及任選地抑制CAMKK2激酶活性的化合物。
59.一種在用于治療或預防與涉及TTK、CLK1和CLK2及其突變體或同種型的途徑相關的癌癥的方法中使用的化合物，其中，所述化合物為抑制TTK、CLK1和CLK2激酶活性，以及任選地抑制CAMKK2激酶活性的化合物。
60.權利要求57或權利要求59所述的使用的化合物，其中，所述實體瘤為膀胱癌、乳腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、結腸直腸癌、胃腸癌、內分泌癌、眼癌、女性泌尿生殖器癌癥、頭頸癌、肝癌、肺癌、皮膚癌、軟組織癌、骨癌、鱗狀細胞癌、胰腺癌、腎癌和前列腺癌；或
其中，所述實體瘤為結腸癌,肺癌或膀胱癌；或
其中，所述血液癌癥為白血病、淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤；優(yōu)選地
其中，所述白血病選自急性淋巴細胞性白血病(ALL)、慢性髓性白血病(CML)、急性T細胞白血病、B細胞前體白血病、急性早幼粒細胞白血病(APML)、漿細胞白血病、髓單核母細胞/T-ALL、B髓單核細胞白血病、紅白血病和急性髓性白血病(AML)；或
其中，所述淋巴瘤選自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、伯基特氏淋巴瘤(BL)、B細胞淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和大細胞免疫母細胞性淋巴瘤；或
其中，所述血液癌癥為多發(fā)性骨髓瘤。
61.權利要求57或權利要求59所述的使用的化合物，其中，所述抑制TTK、CLK1和CLK2激酶活性的化合物為式(I)的化合物
及其可藥用鹽、互變異構體、立體異構體、對映異構體和同位素體，
其中：
R1為取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-8環(huán)烷基、或取代或未取代的非芳族雜環(huán)基；
R2為取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；
R3為取代或未取代的雜環(huán)基或取代或未取代的芳基，和
L為NH或O；
條件是
當L為NH或當R2為吡唑基時，R3不為吡啶基；和
所述化合物不是
N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環(huán)丁基]-2-丙烯酰胺；或
N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環(huán)丁基]-2-丙烯酰胺。
62.權利要求54、56或61中任一項所述的使用的化合物，其中，L為O。
63.權利要求54、56或61中任一項所述的使用的化合物，其中，R1為取代或未取代的烷基，優(yōu)選地，其中所述烷基被一個或多個-OR或-NR2取代，其中每個R獨立地為-H或取代或未取代的(C1-4)烷基；
其中，R1為取代或未取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基或2,2-二甲基丙基；或
其中，R1為取代或未取代的甲基、乙基、異丙基、仲丁基、叔丁基或2,2-二甲基丙基；或
其中，R1為取代或未取代的C3-8環(huán)烷基，優(yōu)選地其中所述環(huán)烷基被一個或多個以下基團取代：-CN、鹵素、-OR或取代或未取代的C1-3烷基，其中每個R獨立地為-H或取代或未取代的(C1-4)烷基；或
其中，R1為取代或未取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基；或
其中，R1為取代或未取代的非芳族雜環(huán)基；或
其中，R1為取代或未取代的氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或哌啶基；或
其中，R1為取代或未取代的C1-8烷基、
其中
每個R’獨立地為-CN、鹵素、-OR或C1-3烷基；
R”為-H或C1-3烷基；
每個R獨立地為–H或取代或未取代的(C1-4)烷基；和
n為0-2。
64.權利要求54、56或61中任一項所述的使用的化合物，其中，R2為取代的苯基。
65.權利要求64所述的使用的化合物，其中，R2為被一個或多個以下基團取代的苯基：取代或未取代的C1-6烷基、鹵素、-CN、-OR5、-C(＝O)NR52、-C(＝O)(取代或未取代的雜環(huán)基)、-C(＝O)(取代或未取代的烷基雜環(huán)基)、-NHC(＝O)R5、-SO2NR52或取代或未取代的雜芳基，其中每個R5獨立地為-H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)基或取代或未取代的烷基雜環(huán)基；或
其中，R2為被一個或多個以下基團取代的苯基：-(C1-3烷基)、-(C1-3烷基)NR2、-CF3、-Cl、-F、-CN、-OCH3、-OCF3、-C(＝O)NR2、-C(＝O)NR(取代或未取代的環(huán)烷基)、-C(＝O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2OR、-C(＝O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2NR2、-C(＝O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2C(＝O)NR2、-C(＝O)N(取代或未取代的環(huán)烷基)(CH2)0-2OR、-C(＝O)NR(CH2)0-3(取代或未取代的雜環(huán)基)、-C(＝O)(CH2)0-3(取代或未取代的雜環(huán)基)、-C(＝NR)NR2、-NRC(＝O)R、-SO2NR2、-SO2R或取代或未取代的雜環(huán)基，其中每個R獨立地為-H或取代或未取代的(C1-4)烷基，優(yōu)選地，其中每個R獨立地為-H或-CH3；或
其中，R2為被一個或多個以下基團取代的苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2NH2、-CF3、-Cl,-F、-CN、-OCH3、-OCF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NC(CH3)3、-C(＝O)NHCH2CH2F、-C(＝O)NHCH2CHF2、-C(＝O)NHCH2CF3、-C(＝O)NHCH2CF2CH3、-C(＝O)NHCH2CN、-C(＝O)N(CH3)CH2CN、-C(＝O)NHCH2CH2CN、-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CN、-C(＝O)NH-環(huán)丁基、-C(＝O)NH-(羥基-環(huán)丁基)、-C(＝O)NH-環(huán)戊基、-C(＝O)NH-(羥基-環(huán)戊基)、-C(＝O)NHCH2CH2OH、-C(＝O)NHCH2CH2OCH3、-C(＝O)N(CH3)CH2CH2OH、-C(＝O)N(CH3)CH2CH2OCH3、-C(＝O)NHCH2CH2CH2OH、-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CH2OH、-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、-C(＝O)NHCH2CH(CH3)OH、-C(＝O)NHCH2C(CH3)2OH、-C(＝O)NHCH(CH3)CH2OH、-C(＝O)NHC(CH3)2CH2OH、-C(＝O)NHCH2CH2NH2、-C(＝O)NHCH2CH2NH(CH3)、-C(＝O)NHCH2CH2N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2C(＝O)NH2、-C(＝O)N(CH3)CH2C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH2CH2C(＝O)NH2、-C(＝O)N(CH3)CH2CH2C(＝O)NH2、-C(＝O)N(環(huán)丙基)CH2CH2OH、-C(＝O)NH-氧雜環(huán)丁基、-C(＝O)N(CH3)-氧雜環(huán)丁基、-C(＝O)NH-(甲基-氧雜環(huán)丁基)、-C(＝O)NH-氮雜環(huán)丁烷基、-C(＝O)NH-(甲基氮雜環(huán)丁烷基)、-C(＝O)NH-(1-乙酰基氮雜環(huán)丁烷基)、-C(＝O)NH-吡咯烷基、-C(＝O)NH-哌啶基、-C(＝O)NH-四氫呋喃基、-C(＝O)N(CH3)-四氫呋喃基、-C(＝O)NH-四氫吡喃基、-C(＝O)N(CH3)-四氫吡喃基、-C(＝O)NHCH2-氧雜環(huán)丁基、-C(＝O)N(CH3)CH2-氧雜環(huán)丁基、-C(＝O)NHCH2-(甲基-氧雜環(huán)丁基)、-C(＝O)N(CH3)CH2-(甲基-氧雜環(huán)丁基)、-C(＝O)NHCH2-四氫呋喃基、-C(＝O)NHCH2-四氫吡喃基、-C(＝O)NHCH2-二噁烷基、-C(＝O)氮雜環(huán)丙烷基、-C(＝O)(甲基-氮雜環(huán)丙烷基)、-C(＝O)(二甲基-氮雜環(huán)丙烷基)、-C(＝O)(羥基甲基-氮雜環(huán)丙烷基)、-C(＝O)氮雜環(huán)丁烷基、-C(＝O)吡咯烷基、-C(＝O)(羥基-吡咯烷基)、-C(＝O)(羥基甲氧基吡咯烷基)、-C(＝O)(二甲氧基吡咯烷基)、-C(＝O)嗎啉基、-C(＝O)哌嗪基、-C(＝O)(甲基哌嗪基)、-C(＝O)(羥基-哌啶基)、-C(＝O)(氟哌啶基)、-(C＝O)(甲氧基-哌啶基)、-C(＝NH)NH2、-NHC(＝O)CH3、-SO2NHCH3、-SO2CH3或取代或未取代的吡唑基，或
其中，R2為被以下一個或多個基團取代的苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2NH2、-CF3、-Cl、-F、-CN、-OCH3、-OCF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NC(CH3)3、-C(＝O)NHCH2CH2F、-C(＝O)NHCH2CF2CH3、-C(＝O)N(CH3)CH2CN、-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CN、-C(＝O)NH-(3-羥基-環(huán)丁基)、-C(＝O)NH-環(huán)戊基、-C(＝O)NH-(2-羥基環(huán)戊基)、-C(＝O)NHCH2CH2OH、-C(＝O)NHCH2CH2OCH3、-C(＝O)N(CH3)CH2CH2OH、-C(＝O)N(CH3)CH2CH2OCH3、-C(＝O)NHCH2CH2CH2OH、-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CH2OH、-C(＝O)NHCH2CH(CH3)OH、-C(＝O)NHCH2C(CH3)2OH、-C(＝O)NHCH(CH3)CH2OH、-C(＝O)NHC(CH3)2CH2OH、-C(＝O)NHCH2CH2NH2、-C(＝O)NHCH2CH2NH(CH3)、-C(＝O)NHCH2CH2N(CH3)2、-C(＝O)N(CH3)CH2C(＝O)NH2、-C(＝O)N(CH3)CH2CH2C(＝O)NH2、-C(＝O)N(環(huán)丙基)CH2CH2OH、-C(＝O)NH-氧雜環(huán)丁基、-C(＝O)N(CH3)-氧雜環(huán)丁基、-C(＝O)NH-(3-甲基-氧雜環(huán)丁基)、-C(＝O)NH-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷基)、-C(＝O)NH-(1-乙酰基氮雜環(huán)丁烷基)、-C(＝O)NH-哌啶基、-C(＝O)NH-四氫呋喃基、-C(＝O)NH-四氫吡喃基、-C(＝O)N(CH3)-四氫吡喃基、-C(＝O)NHCH2-氧雜環(huán)丁基、-C(＝O)N(CH3)CH2-(3-甲基-氧雜環(huán)丁基)、-C(＝O)NHCH2-四氫呋喃基、-C(＝O)NHCH2-四氫吡喃基、-C(＝O)NHCH2-二噁烷基、-C(＝O)氮雜環(huán)丙烷基、-C(＝O)(2-甲基-氮雜環(huán)丙烷基)、-C(＝O)(2,2-二甲基-氮雜環(huán)丙烷基)、-C(＝O)(2-(羥基甲基)氮雜環(huán)丙烷基)、-C(＝O)氮雜環(huán)丁烷基、-C(＝O)吡咯烷基、-C(＝O)(3-羥基-4-甲氧基吡咯烷基)、-C(＝O)(3,4-二甲氧基吡咯烷基)、-C(＝O)嗎啉基、-C(＝O)哌嗪基、-C(＝O)(4-甲基哌嗪基)、-C(＝O)(4-羥基-哌啶基)、-C(＝O)(4,4-二氟哌啶基)、-(C＝O)(4-甲氧基-哌啶基)、-C(＝NH)NH2,-NHC(＝O)CH3、-SO2NHCH3、-SO2CH3或取代或未取代的吡唑基。
66.權利要求54、56或61中任一項所述的使用的化合物，其中，R2為取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吲唑基或取代或未取代的異吲哚啉酮，優(yōu)選地
其中，R2被一個或多個鹵素、取代或未取代的(C1-4)烷基、-OR、-C(＝O)NR2或取代或未取代的雜環(huán)基取代，其中每個R獨立地為–H或取代或未取代的(C1-4)烷基。
67.權利要求54、56或61中任一項所述的使用的化合物，其中，R3為取代或未取代的雜環(huán)基，優(yōu)選地
其中，所述雜環(huán)基為取代或未取代的吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑酮基、苯并噁二唑基、苯并咪唑基或喹啉基；或
其中，所述雜環(huán)基被一個或多個選自以下的取代基取代：取代或未取代的(C1-4)烷基、鹵素、-OR、-CN、-NR2、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R或取代或未取代的三唑基，其中每個R獨立地為–H或取代或未取代的(C1-4)烷基；或
其中，所述雜環(huán)基被一個或多個選自以下的取代基取代：-CH3、-CH(CH3)2、-F、-Cl、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)NH(CH3)、-NHC(＝O)CH3或取代或未取代的三唑基；或
其中，R3為取代或未取代的芳基；或
其中，R3為取代或未取代的苯基，優(yōu)選地
其中，所述苯基被一個或多個選自以下的取代基取代：取代或未取代的C1-4烷基、鹵素、-CN、-OR、-NR2、-NRSO2R’、-NR(C＝O)NR2、-NR(C＝O)R’、-COOR、-(C＝O)NR2、-C(＝N)NR2、-SO2R’或取代或未取代的雜芳基，其中每個R獨立地為-H或取代或未取代的(C1-4)烷基，并且R’為C1-3烷基；或
其中，所述苯基被一個或多個選自以下的取代基取代：-CH3,-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CN、-F、-Cl、-OH、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-NHSO2CH3、-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)CH3、-COOCH3、-(C＝O)NHCH3、-C(＝NH)NH2、-SO2CH3、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡唑基或取代或未取代的咪唑基。
68.權利要求54、56或61中任一項所述的使用的化合物，其中，所述化合物選自表A或其可藥用鹽、互變異構體、立體異構體、對映異構體或同位素體。
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