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一種拉科酰胺的合成方法與流程

文檔序號:11558312閱讀:479來源:國知局
本發(fā)明涉及一種拉科酰胺的合成方法,屬于醫(yī)藥技術領域。

背景技術:
拉科酰胺(Lacosamide),中文化學名:(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺,分子式C13H18N2O3,分子量250.29,結構式如下:拉科酰胺(Lacosamide)是比利時UCB醫(yī)藥有限公司開發(fā)的第三代治療癲癇和神經(jīng)性疼痛的藥物。拉科酰胺是近三年來首個治療癲癇部分發(fā)作的抗癲癇新藥,對未控制的癲癇部分發(fā)作患者提供了治療新手段。拉科酰胺是一種新型的N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體甘氨酸位點結合拮抗劑,屬于新型功能性氨基酸抗驚厥藥物,具有抗驚厥和鎮(zhèn)痛的雙重作用。該藥已于2008年9月和2008年10月分別獲得歐盟醫(yī)藥管理局(EMEA)和美國食品藥物管理局(FDA)的批準上市,商品名Vimpat,適用于17歲及以上伴或不伴有繼發(fā)性全身性發(fā)作的部分性發(fā)作癲癇患者的輔助治療。本品尚未在中國上市。臨床上,拉科酰胺主要用于糖尿病性神經(jīng)痛和成年癲癇患者部分癲癇發(fā)作的輔助治療。拉科酰胺的作用機制不同于已上市的其他抗癲癇藥,它是選擇性增強電壓門控鈉通道的慢失活,致使超興奮神經(jīng)元膜穩(wěn)定,由此最終控制癲癇病發(fā)作。臨床研究顯示,拉科酰胺與第一代和第二代抗癲癇藥物聯(lián)用可提高對癲癇的控制。拉科酰胺對現(xiàn)有藥物無法控制癥狀的患者有較好的療效,是一種具有良好耐受性且藥物相互作用低的新型廣譜抗癲癇藥物。關于拉科酰胺的合成方法有許多的文獻介紹。美國專利US6048899中報道了兩條制備路線:路線一:D-絲氨酸的氨基經(jīng)過保護然后與芐胺縮合,經(jīng)過碘甲烷甲基化,Pd-c還原,最后乙?;玫嚼契0?。注:Cbz-為芐氧羰基。該路線甲基化使用了碘甲烷、氧化銀,價格昂貴;脫氨基保護是使用了Pd-c還原,生產(chǎn)成本高,不利于工業(yè)化生產(chǎn)。路線二:D-絲氨酸的氨基保護,碘甲烷甲基化后與芐胺縮合,Pd-c還原,最后乙酰化得到拉科酰胺。注:Cbz-為芐氧羰基。該路線同路線一比較改變了甲基化以及縮合反應的順序,步驟延長,同樣使用了甲基化碘甲烷、氧化銀,價格昂貴;脫氨基保護是使用了Pd-c還原,生產(chǎn)成本高,不利于工業(yè)化生產(chǎn)。專利US20080027137對以上路線中的氨基保護以及甲基化試劑進行了改進,路線如下:注Boc-為二叔丁氧羰基該方法氨基保護使用了二叔丁氧羰基代替芐氧羰基,避免了Pd-c的使用,操作簡單,成本降低;甲基化試劑使用了硫酸二甲酯代替碘甲烷、氧化銀,成本降低;但是該方法中使用的硫酸二甲酯屬于劇毒物質,且反應產(chǎn)生大量酸性廢水。專利CN103113256A公開的拉科酰胺的合成方法為:以D-絲氨酸為原料先經(jīng)乙?;⑵S胺縮合、最后甲基化得到產(chǎn)品。該反應步驟減少,但是反應中使用了劇毒的甲基化試劑硫酸二甲酯,環(huán)境污染嚴重。專利CN102209707A公開的拉科酰胺的合成方法為:以2-溴-3-甲氧基丙酸為原料,經(jīng)氯甲酸乙酯活化后與芐胺縮合,再與氨水發(fā)生取代反應,再對氨基乙?;缓蠼?jīng)模擬移動床色譜(SMB)進行異構體的分離,得到的R構型的對映體即為拉科酰胺,S構型的對映體經(jīng)消旋處理后得到外消旋的,再經(jīng)分離后得到R構型的拉科酰胺(手性純度達到99%),如此循環(huán),理論上可以完全轉化為R構型的拉科酰胺。該路線沒有使用到甲基化試劑,同時也省去了氨基的保護這一操作,循環(huán)拆分的方法也較為新穎,提高了生產(chǎn)收率。但工藝較繁瑣,原料價格較貴,成本高。

技術實現(xiàn)要素:
本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術的不足,提供了一種拉科酰胺的合成方法。該方法制備的拉科酰胺純度達到99.95%以上,手性純度達到99.90%。本發(fā)明的技術方案是:一種拉科酰胺的合成方法,其特征是,將D-絲氨酸、叔胺、氯甲酸烷基酯和芐胺反應生成R-2-異丁氧羰基-N-芐基-3-羥基丙酰胺;然后與重氮甲烷反應生成R-2-異丁氧羰基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺,然后經(jīng)過還原和乙?;玫嚼契0?。具體包括以下步驟:(1)以二氯甲烷為反應溶劑,控制反應溫度-10℃~-15℃,反應容器中先加入D-絲氨酸,然后依次加入叔胺、氯甲酸烷基酯和芐胺后反應1.5~3.5小時,反應完畢后依次經(jīng)水洗、酸洗、堿洗、水洗(水洗后干燥)、抽濾,得到含有R-2-異丁氧羰基-N-芐基-3-羥基丙酰胺的二氯甲烷溶液;所述D-絲氨酸、氯甲酸烷基酯、叔胺和芐胺的摩爾比為1:1.9~2.1:1.9~2.1:0.95~1.05;(2)控制反應溫度0℃以下,向步驟(1)的二氯甲烷溶液中,滴加重氮甲烷的乙醚溶液,滴畢室溫下反應4-6小時,反應完畢后,經(jīng)水洗(水洗后干燥)得到含有R-2-異丁氧羰基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺的二氯甲烷溶液;所述重氮甲烷與D-絲氨酸的摩爾比為1.00~1.05:1;(3)向步驟(2)的二氯甲烷溶液中滴加酸,控溫在20℃~30℃反應1.5~3.5小時,反應完畢后加水萃取,水相加無機堿調節(jié)pH值至11~13,加入二氯甲烷萃取(萃取后干燥去水),有機相抽濾后得到含R-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺的二氯甲烷溶液;所述乙?;噭┡cD-絲氨酸的摩爾比為0.85~0.90:1。(4)向步驟(3)的二氯甲烷溶液中滴加乙?;噭?,滴畢,控制溫度在20-30℃反應1.5~3.5小時,然后經(jīng)水洗、堿洗、水洗后,抽濾(抽濾前干燥除水),濾液減壓蒸餾得到拉科酰胺粗品;(5)將拉科酰胺粗品溶于有機溶劑中,降溫至0-10℃結晶,抽濾、干燥得到拉科酰胺純品。合成路線如下:注:IBCF為氯甲酸異丁酯英文縮寫;TEA為三乙胺英文縮寫。上述步驟(1)中使用的氯甲酸烷基酯可以是氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸異丁酯等,優(yōu)先選擇氯甲酸異丁酯。上述步驟(1)中使用的叔胺可以是二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、三正丁胺、三乙胺、2,6-二甲基吡啶等,優(yōu)先選擇三乙胺。上述步驟(1)中酸洗使用的酸可以是鹽酸、硫酸、冰乙酸、檸檬酸等,優(yōu)先選擇鹽酸。上述步驟(1)和步驟(4)中堿洗使用的堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等,優(yōu)先選擇碳酸氫鈉。上述步驟(3)中使用的無機堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等,優(yōu)先選擇氫氧化鈉。上述步驟(4)中乙?;噭┛梢允且阴B?、乙酸酐,優(yōu)先選擇乙酸酐。上述步驟(5)中的有機溶劑可以是二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、甲基叔丁基醚、甲基環(huán)己烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、正己烷-乙酸乙酯、正庚烷-乙酸乙酯、石油醚-乙酸乙酯等,優(yōu)先選擇乙酸乙酯。本發(fā)明提供的合成方法的主要特征在于:1、氨基酸的氨基保護直接在縮合反應中實現(xiàn),避免了氨基保護劑的重復使用,簡化了反應步驟,減少了新的氨基保護劑的使用并減少新雜質的產(chǎn)生,降低了生產(chǎn)成本;2、甲基化試劑使用了重氮甲烷,代替了硫酸二甲酯、碘甲烷等劇毒、昂貴的甲基化試劑,反應生成氮氣,減少了酸性廢水的排放,工藝路線更加綠色環(huán)保;3、反應經(jīng)過四步反應一步精制,四步反應均使用同一種溶劑,步驟簡單易操作,單一溶劑精制,且制備的拉科酰胺純度達到99.95%以上,手性純度達到99.9%。具體實施方式實施例1(R-2-異丁氧羰基-N-芐基-3-羥基丙酰胺的合成)將D-絲氨酸50g加入到200ml二氯甲烷中,降溫至-15℃,滴加96.2g三乙胺,滴畢攪拌10min,滴加130g氯甲酸異丁酯,滴畢攪拌10min,緩慢加入51g芐胺,加完反應2h,依次用200ml水、200ml1mol/L的HCl溶液、200ml8%碳酸氫鈉溶液、200ml水洗滌二氯甲烷相,無水硫酸鈉干燥,抽濾,濾液直接用于下一步反應。實施例2(R-2-異丁氧羰基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺的合成)冰浴下向上述二氯甲烷溶液中滴加含有20.5g重氮甲烷的乙醚溶液200ml,滴畢,升至室溫反應5h,反應完畢后加入300ml水洗,無水硫酸鈉干燥,二氯甲烷相直接用于下一步反應。實施例3(R-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺的合成)向上述二氯甲烷相中滴加120ml濃鹽酸,控制溫度在20-30℃,滴畢反應2h。300ml水萃取,水相用30%氫氧化鈉水溶液調節(jié)pH12,用300ml二氯甲烷萃取水相,二氯甲烷相用無水硫酸鈉干燥后抽濾,濾液直接用于下一步反應。實施例4(R-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺的合成)向上述二氯甲烷溶液中滴加42g乙酸酐,控制溫度在20-30℃,反應2h,依次用150ml水洗、150ml8%碳酸氫鈉溶液堿洗、150ml水洗,二氯甲烷相用無水硫酸鈉干燥、抽濾,將二氯甲烷蒸干得到拉科酰胺異構體粗品。將上述固體于50℃溶于170ml乙酸乙酯中,攪拌1h降溫至0-10℃析晶1h,抽濾,30ml乙酸乙酯淋洗濾餅。50-60℃鼓風烘干得產(chǎn)品80.9g。純度99.95%,手性純度99.90%,收率68%。實施例5(R-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺的合成)向實施例3的二氯甲烷溶液中滴加43g乙酸酐,控制溫度在20-30℃,反應2h,依次用150ml水、150nl8%碳酸氫鈉溶液、150ml水萃取,二氯甲烷相用無水硫酸鈉干燥、抽濾,將二氯甲烷蒸干得到拉科酰胺異構體粗品。將上述固體于50℃溶于100ml乙酸乙酯中,滴加100ml正庚烷,滴畢攪拌降溫至0-10℃析晶,抽濾,30ml乙酸乙酯淋洗濾餅。50-60℃鼓風烘干得產(chǎn)品82.3g。純度99.90%,手性純度99.80%,收率69.2%。
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